论文部分内容阅读
摘要：終末期肾脏疾病（ESRD）患者的第一死亡原因是心血管疾病（CVD）。大多数ESRD患者患有CVD，而血液透析中CVD患者的死亡率是普通人群中的20倍。导致这个结果的原因除了常规危险因素心室肥大之外，还与终末期肾病患者特有的危险因素有关。这些危险因素包括肾性贫血、尿毒症毒素、慢性肾脏疾病-矿物质骨疾病（CKD-MBD）、氧化应激、慢性炎症、酸中毒等方面。进一步了解这些因素对CVD的影响，能更好的预防和治疗ESRD患者CVD。
关键词：终末期病肾，心血管疾病，危险因素，综述
【中图分类号】R714 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2020）01-155-01
心血管疾病（CVD）是导致终末期肾病（ESRD）死亡率的主要原因[1，2]。传统的CVD危险因素包括糖尿病、高血压、吸烟、肥胖等。ESRD很多是由糖尿病及高血压引起的，这两个因素本身就是CVD的独立风险因子，因此原发病是导致这些患者的CVD风险增加的主要因素[1，2]。ESRD还有特有的CVD危险因素。
在这篇综述中，我们关注ESRD患者的特有的CVD危险因素。
一、尿毒症毒素与CVD
因肾功能的下降，肾脏清除代谢产物的功能下降，潴留在体内的这些物质我们称为尿毒症毒素。例如不对称二甲基精氨酸（ADMA），胍，硫酸吲哚酚和对甲酚，具有促动脉粥样硬化特性，对CV系统具有有害作用，可能是由其对参与心肌和血管功能的细胞（白细胞、血管内皮细胞ECs、平滑肌细胞，血小板）功能的影响[3]。尿毒症毒素诱导白细胞氧化活性增强，血管内皮细胞相互作用的上调以及巨噬细胞和单核细胞浸润到血管动脉粥样硬化病变中[3]。
二、氧化性应激和CVD
氧化应激可能与动脉粥样硬化的发病机理、蛋白质能量消耗和贫血的风险增加有关。有很多证据表明尿毒症是一种促氧化剂。由于肾脏是抗氧化酶的最重要来源之一，肾脏功能的逐渐丧失会增加前氧化物质的水平[3]。氧化应激在ESRD中非常普遍，并且通过促进肾脏缺血，诱发肾小球损伤，诱导细胞死亡和刺激炎症而促进肾脏损害的进展[4]。此外，氧化应激会随着肾功能损害而逐渐增加。如已知的氧化分子NO。NO的生物利用度在许多疾病（例如高血压，动脉粥样硬化和糖尿病）中极大地导致了内皮功能障碍。不对称二甲基精氨酸（ADMA）是类似于L-精氨酸的内源氨基酸，能够抑制内皮型一氧化氮合酶。ADMA与NO合成受损有关，据报道，由于失活和消除过程的减少，ESRD中ADMA的水平升高是内皮功能障碍的新危险因素。较高的ADMA水平与内皮功能障碍以及ESRD中较高的内膜中层厚度和CV事件有关。
三、慢性炎症与CVD
大多数透析患者处于慢性炎症状态。炎症生物标志物，例如CRP，白介素6（IL-6），戊糖毒素3（PTX3），纤维蛋白原和白细胞计数，是CKD患者死亡率的独立预测因子。因尿毒症环境所致衰老凋亡细胞数量增加可能是尿毒症炎症的重要因素。目前尚不清楚急性期反应是否仅反映已确立的动脉粥样硬化疾病或是否参与了动脉粥样硬化的发生和发展。一些炎症生物标志物，例如IL-6，PTX3和肿瘤坏死因子，可能具有促动脉粥样硬化特性，例如促进血管钙化，氧化应激和内皮功能障碍。ESRD患者的慢性炎症可以通过高水平的促炎细胞因子（例如白介素6（IL-6））来检测。在几项研究中，已经表明血浆IL-6水平是透析患者CV死亡率的强力预测指标[5]。
四、慢性肾脏病-矿物质及骨代谢异常（CKD-MBD）和CVD
CKD-MBD包括继发性甲状旁腺功能亢进、钙、磷及维生素D代谢紊乱，骨代谢异常，以及软组织及血管钙化。心血管钙化是众所周知的CV危险因素。CV钙化可能会影响动脉介质，动脉粥样硬化斑块，心肌和心脏瓣膜。内侧钙化会引起动脉僵硬，从而增加脉压。动脉粥样硬化钙化是CV事件的有效危险标志物，但其作为CKD患者临床管理的危险标志物的用途仍存在争议。瓣膜钙化主要影响患者的主动脉瓣和二尖瓣，并导致进行性狭窄以及相关的发病率和死亡率。[6]
五、酸和CVD
代谢产生的酸的排泄主要通过两种途径完成：负责消除挥发性酸的肺和用于非挥发性酸的肾脏。代谢性酸中毒是ESRD患者的常见病状，这是由于排泄非挥发性酸的能力降低以及肾中碳酸氢盐的合成减少所致。有研究发现代谢性酸中毒状态与周围血管疾病和舒张功能障碍的存在显着相关[7]。
结论与观点
本篇综述不包括透析患者CVD发病机制中涉及的许多其他危险因素。因透析患者容量超负荷会影响LVH的发展和心力衰竭。且血液透析治疗期间血清电解质水平的波动可能触发危及生命的心律不齐。透析过程中的低血压也会在不同的器官和组织中引起缺血事件，例如心肌，胃肠道和中枢神经系统。
CVD在ESRD患者中很常见，并导致很高的死亡风险，而ESRD患者，尤其是已经进入透析的患者，经济负担沉重，为了改善ESRD患者的生活并降低其CV发病率和死亡率的升高风险，除了进行肾脏替代缓解这些危险因素，还需要通过临床和实验研究来更好地理解这些内容，为ESRD患者的CV找到更好的生存之路。
参考文献
1. Fox CS， Matsushita K， Woodward M. et al. Associations of kidney disease measures with mortality and end-stage renal disease in individuals with and without diabetes： a meta-analysis of 1 024 977 individuals. [J]. Lancet 2012; 380： 1662–1673 2. Mahmoodi BK， Matsushita K， Woodward M. et al. Associations of kidney disease measures with mortality and end-stage renal disease in individuals with and without hypertension： a meta-analysis. [J].Lancet 2012; 380： 1649–1661
3.Moradi H， Sica DA， Kalantar-Zadeh K. Cardiovascular burden associated with uremic toxins in patients with chronic kidney disease. [J]. Am J Nephrol 2013; 38： 136–148
4. Haugen E， Nath KA. The involvement of oxidative stress in the progression of renal injury. [J]. Blood Purif 1999; 17： 58–65
5. Sun J， Axelsson J， Machowska A. et al. Biomarkers of cardiovascular disease and mortality risk in patients with advanced CKD. [J].Clin J Am Soc Nephrol 2016; 11： 1163–1172
6. 劉英杰，郭维康，刘文虎.慢性肾脏病继发性甲状旁腺功能亢进与心血管钙化的联系[J].临床和实验医学杂志，2018，17（09）：1008-1009.
7. Vashistha T， Kalantar-Zadeh K， Molnar MZ. et al. Dialysis modality and correction of uremic metabolic acidosis： relationship with all-cause and cause-specific mortality. [J].Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8： 254–264
通信作者：廖湘平
关键词：终末期病肾，心血管疾病，危险因素，综述
【中图分类号】R714 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2020）01-155-01
心血管疾病（CVD）是导致终末期肾病（ESRD）死亡率的主要原因[1，2]。传统的CVD危险因素包括糖尿病、高血压、吸烟、肥胖等。ESRD很多是由糖尿病及高血压引起的，这两个因素本身就是CVD的独立风险因子，因此原发病是导致这些患者的CVD风险增加的主要因素[1，2]。ESRD还有特有的CVD危险因素。
在这篇综述中，我们关注ESRD患者的特有的CVD危险因素。
一、尿毒症毒素与CVD
因肾功能的下降，肾脏清除代谢产物的功能下降，潴留在体内的这些物质我们称为尿毒症毒素。例如不对称二甲基精氨酸（ADMA），胍，硫酸吲哚酚和对甲酚，具有促动脉粥样硬化特性，对CV系统具有有害作用，可能是由其对参与心肌和血管功能的细胞（白细胞、血管内皮细胞ECs、平滑肌细胞，血小板）功能的影响[3]。尿毒症毒素诱导白细胞氧化活性增强，血管内皮细胞相互作用的上调以及巨噬细胞和单核细胞浸润到血管动脉粥样硬化病变中[3]。
二、氧化性应激和CVD
氧化应激可能与动脉粥样硬化的发病机理、蛋白质能量消耗和贫血的风险增加有关。有很多证据表明尿毒症是一种促氧化剂。由于肾脏是抗氧化酶的最重要来源之一，肾脏功能的逐渐丧失会增加前氧化物质的水平[3]。氧化应激在ESRD中非常普遍，并且通过促进肾脏缺血，诱发肾小球损伤，诱导细胞死亡和刺激炎症而促进肾脏损害的进展[4]。此外，氧化应激会随着肾功能损害而逐渐增加。如已知的氧化分子NO。NO的生物利用度在许多疾病（例如高血压，动脉粥样硬化和糖尿病）中极大地导致了内皮功能障碍。不对称二甲基精氨酸（ADMA）是类似于L-精氨酸的内源氨基酸，能够抑制内皮型一氧化氮合酶。ADMA与NO合成受损有关，据报道，由于失活和消除过程的减少，ESRD中ADMA的水平升高是内皮功能障碍的新危险因素。较高的ADMA水平与内皮功能障碍以及ESRD中较高的内膜中层厚度和CV事件有关。
三、慢性炎症与CVD
大多数透析患者处于慢性炎症状态。炎症生物标志物，例如CRP，白介素6（IL-6），戊糖毒素3（PTX3），纤维蛋白原和白细胞计数，是CKD患者死亡率的独立预测因子。因尿毒症环境所致衰老凋亡细胞数量增加可能是尿毒症炎症的重要因素。目前尚不清楚急性期反应是否仅反映已确立的动脉粥样硬化疾病或是否参与了动脉粥样硬化的发生和发展。一些炎症生物标志物，例如IL-6，PTX3和肿瘤坏死因子，可能具有促动脉粥样硬化特性，例如促进血管钙化，氧化应激和内皮功能障碍。ESRD患者的慢性炎症可以通过高水平的促炎细胞因子（例如白介素6（IL-6））来检测。在几项研究中，已经表明血浆IL-6水平是透析患者CV死亡率的强力预测指标[5]。
四、慢性肾脏病-矿物质及骨代谢异常（CKD-MBD）和CVD
CKD-MBD包括继发性甲状旁腺功能亢进、钙、磷及维生素D代谢紊乱，骨代谢异常，以及软组织及血管钙化。心血管钙化是众所周知的CV危险因素。CV钙化可能会影响动脉介质，动脉粥样硬化斑块，心肌和心脏瓣膜。内侧钙化会引起动脉僵硬，从而增加脉压。动脉粥样硬化钙化是CV事件的有效危险标志物，但其作为CKD患者临床管理的危险标志物的用途仍存在争议。瓣膜钙化主要影响患者的主动脉瓣和二尖瓣，并导致进行性狭窄以及相关的发病率和死亡率。[6]
五、酸和CVD
代谢产生的酸的排泄主要通过两种途径完成：负责消除挥发性酸的肺和用于非挥发性酸的肾脏。代谢性酸中毒是ESRD患者的常见病状，这是由于排泄非挥发性酸的能力降低以及肾中碳酸氢盐的合成减少所致。有研究发现代谢性酸中毒状态与周围血管疾病和舒张功能障碍的存在显着相关[7]。
结论与观点
本篇综述不包括透析患者CVD发病机制中涉及的许多其他危险因素。因透析患者容量超负荷会影响LVH的发展和心力衰竭。且血液透析治疗期间血清电解质水平的波动可能触发危及生命的心律不齐。透析过程中的低血压也会在不同的器官和组织中引起缺血事件，例如心肌，胃肠道和中枢神经系统。
CVD在ESRD患者中很常见，并导致很高的死亡风险，而ESRD患者，尤其是已经进入透析的患者，经济负担沉重，为了改善ESRD患者的生活并降低其CV发病率和死亡率的升高风险，除了进行肾脏替代缓解这些危险因素，还需要通过临床和实验研究来更好地理解这些内容，为ESRD患者的CV找到更好的生存之路。
参考文献
1. Fox CS， Matsushita K， Woodward M. et al. Associations of kidney disease measures with mortality and end-stage renal disease in individuals with and without diabetes： a meta-analysis of 1 024 977 individuals. [J]. Lancet 2012; 380： 1662–1673 2. Mahmoodi BK， Matsushita K， Woodward M. et al. Associations of kidney disease measures with mortality and end-stage renal disease in individuals with and without hypertension： a meta-analysis. [J].Lancet 2012; 380： 1649–1661
3.Moradi H， Sica DA， Kalantar-Zadeh K. Cardiovascular burden associated with uremic toxins in patients with chronic kidney disease. [J]. Am J Nephrol 2013; 38： 136–148
4. Haugen E， Nath KA. The involvement of oxidative stress in the progression of renal injury. [J]. Blood Purif 1999; 17： 58–65
5. Sun J， Axelsson J， Machowska A. et al. Biomarkers of cardiovascular disease and mortality risk in patients with advanced CKD. [J].Clin J Am Soc Nephrol 2016; 11： 1163–1172
6. 劉英杰，郭维康，刘文虎.慢性肾脏病继发性甲状旁腺功能亢进与心血管钙化的联系[J].临床和实验医学杂志，2018，17（09）：1008-1009.
7. Vashistha T， Kalantar-Zadeh K， Molnar MZ. et al. Dialysis modality and correction of uremic metabolic acidosis： relationship with all-cause and cause-specific mortality. [J].Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8： 254–264
通信作者：廖湘平