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摘要：阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种严重的神经退行性疾病，随着发病率不断上升，严重威胁着人类健康和社会发展。AD的发病机制异常复杂，目前，没有任何一种学说能够完全解释AD的发病机制，在医学上也只能延缓无法根治AD。近年来研究发现，许多中药单体、复方提取物在防治阿尔茨海默病方面有显著疗效，其相关的研究也日益受到重视，本文对近几年来国内外关于中药单体、中药复方抗阿尔茨海默病的研究进展进行综述。
关键词：AD；发病机制；中药
阿尔茨海默病（AD）是一种隐匿起病、进行性发展的神经系统退行性疾病，临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。AD发病机制复杂，涉及多条分子信号通路，主要学说包括：Tau蛋白假说、β-淀粉样蛋白（Aβ）瀑布假说、早老素等遗传基因的突变假说、以及脑内乙酰胆碱含量减少等中枢神经系统递质代谢障碍、细胞内微量元素代谢紊乱、免疫炎症反应、氧化应激和自由基损伤等学说。
中医理论认为衰老的成因归结于肾，因“肾藏精，主骨生髓，上通于脑，脑为髓海”（出自《黄帝内经》），历代医家已经充分认识到衰老与肾精的密切关系，以及痰浊瘀血在老年呆病（AD）中的作用。结合传统中医理论，应用现代科技手段，众多医药工作者的不懈努力下，许多中药单体以及复方抗AD靶点以及机制已逐渐明確，以下做简要概述：
1.抗AD中药单体概述
1.1.菖蒲
菖蒲为天南星科多年生草本植物石菖蒲的干燥根茎，有镇静安神、醒脑开窍镇静安神、醒脑开窍。对以往中药治疗AD的方剂进行分析发现，石菖蒲的使用频率排第一位，以其为主要成分的复方中药治疗AD动物的实验也不少。启智灵口服液实验[1]（石菖蒲等7种中药单体组成）表明，它可能通过提高小鼠脑内去甲肾上腺素和多巴胺的水平、增加蛋白质和核酸的含量、同时减少5-羟色胺和5-羟吲哚乙酸含量来改善小鼠学习记忆能力。
1.2.茯苓
茯苓为多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核，近年来实验表明，茯苓具有抑制肿瘤、抗炎、调节免疫等作用。具体到抗AD方面，卢建中等[2]实验研究显示高剂量的茯苓提取物可降低小鼠大脑皮层和海马区Fas抗原的表达，改善小鼠学习记忆能力。也有实验证明茯苓能维持细胞线粒体的功能及微管结构，在防止神经退行性病变过程中起一定的作用。
1.3.人参
人参为多年生草本植物，功效多样，于中枢神经系统可概括为开心益智。研究表明，人参的主要提取物——人参皂苷Rg1可改善Aβ诱导的AD大鼠的神经功能，机制是其可能参与了多巴胺能神经元的保护作用[3]，也有人推测推测是其通过阻断GSK-3的活性而降低磷酸化tau蛋白的表达而实现。另外，AD发病还有胆碱能神经元的衰竭的参与，而人参皂苷Rg1能增加脑内Ach合成和M-胆碱受体密度。人参皂苷Rg1的另一作用就是可以上调神经因子的表达[4]。研究表明AD与缺乏NGF的营养支持有关。另外，Ca超载是神经细胞凋亡的重要动因。人参皂苷Rg1能降低神经细胞内的钙超载，机制在于提高了Na-K-ATP酶活性导致Na-Ca交换增加[5]；也有人认为是人参皂苷Rg1的抗炎抗氧化作用，选择性抑制脑皮层cNOS活性减少神经元释放过量NO从而减少细胞凋亡。
1.4.远志
远志的命名就集中地体现了益智强记的主要功能，始载《神农本草经》，至今，中医临床实践已近2000年。我们小组系列实验表明，远志提取物远志总皂苷可通过显著提高AD模型大鼠海马CA1区nAChRα7[6]、nAChRα4亚基及突触后致密蛋白PSD-95、N-甲基-D-天冬氨酸受体2A亚基（NR2A）[7]、脑源性神经营养因子（BDNF）及受体TrkB的表达，促进AD大鼠载在体海马LTP，改善其学习记忆功能。同时，远志皂苷可抑制Aβ片段1-40（Aβ1-40）诱导的 PC12 细胞凋亡，其机制可能是增强Bcl-2蛋白表达，抑制Bax蛋白表达，升高Bcl-2/Bax比值，从而抑制Bax二聚体的形成，进而防止Cytc外漏，保护线粒体结构，最终抑制PC12神经细胞凋亡。也有实验表明，远志总皂苷可能通过下调PKA蛋白表达量，上调PP2A蛋白表达量，减轻AD大鼠脑神经元中tau蛋白Ser396位点的过度磷酸化，使神经细胞免遭Aβ1-40的毒害。
1.5.熟地黄
熟地黄的有效成分为梓醇，在抗AD方面效果显著。首先，梓醇可以减弱胆碱酯酶活性，减少乙酰胆碱分解，作用机制与胆碱酯酶抑制剂类似；其次，梓醇可以通过抗炎、抗凋亡机制保护脑白质；另外，有实验表明，复方地黄治疗AD大鼠，可能通过刺激胶质细胞源性神经营养因子的表达，而发挥其恢复神经的功能，改善老年痴呆的症状[8]。地黄饮子实验表明，地黄可在核酸水平降低APP酶的表达，作用于Aβ的前体蛋白环节，从而减少Aβ的沉积。
1.6.黄连
黄连提取物主要为黄连素，又称小檗碱，近年研究表明，小璧碱可拮抗Aβ沉积引起的细胞损伤，其机制可能是降低caspase-3 凋亡相关蛋白的表达。王静等的实验也证明了以上机制，即小檗碱能抑制Aβ25-35引起的Caspase-3蛋白表达的异常升高，达到抑制神经细胞凋亡的目的，同时该实验还证明小檗碱可能通过抑制异常活化的mTOR，进而阻止受损的神经元重新进入细胞周期而发挥保护作用。另外，黄连素可以减少微管相关蛋白（tau蛋白）的过度磷酸化，其机制可能是降低蛋白磷酸激酶的活性，从而升高蛋白磷酸酯酶2A的活性来。
2.抗AD复方中药概述
复方中药制剂在抗AD方面也取得一定进展，以开心散（始见于《备急千金要方》，“主好忘”，由“远志、人参各四分，茯苓二两，菖蒲一两”组成）为例。
总结：AD发病机制复杂，目前单一学说不能完全解释，因此针对单一靶点的治疗策略很难取得满意效果，此时祖国传统医学辨证施治以及中药复方多途径、多靶点的优势就凸显出来。笔者认为，今后应利用现代化手段，从动物行为学、细胞生物学、分子生物学乃至及基因水平，进一步开拓复方中药治疗AD的途径势在必行。相信在无数科技工作者的共同努力下，AD这个世纪难题定会攻破，中药在其中也将发挥不可替代的作用。
参考文献：
[1]朱旭峰.石菖蒲的研究进展[J].中国民族民间医药，2013，22（206）：9-10.
[2]卢建中，喻萍，吕毅斌等.茯苓提取物对铅致记忆损伤及相关抗原表达的影响[J].毒理学杂志，2006，820（4）：224-226.
[3]徐丽，张敏，陈文芳.人参皂苷Rg1对多巴胺能神经元的保护作用及ICI182，780的阻断作用[J].山西医科大学学报，2007，38（8）：677-681.
[4]邬伟，马飞煜，杨景全等.人参皂苷Rg1对痴呆模型大鼠行为学及酪氨酸蛋白激酶A表达的影响[J].中国老年学杂志，2007，27（1）：41-42.
[5]史艳秋，陈畅，顾黎等.人参茎叶皂甙对衰老模型小鼠脑组织相关酶活性的影响[J].上海中医药杂志，2005，39（11）：50-52.
[6]赵大鹏，李新毅，等.远志总皂苷对AD模型大鼠学习记忆及海马nAChRa7亚基的影响[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2012，19（5）：349-353.
[7]陈树沙，赵大鹏，李新毅.远志总皂苷增强鹅膏蕈氨酸诱导阿尔茨海默病大鼠的突触可塑性研究[J].中国神经免疫学和神经病学杂志.2012，19（6）：449-452.
关键词：AD；发病机制；中药
阿尔茨海默病（AD）是一种隐匿起病、进行性发展的神经系统退行性疾病，临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。AD发病机制复杂，涉及多条分子信号通路，主要学说包括：Tau蛋白假说、β-淀粉样蛋白（Aβ）瀑布假说、早老素等遗传基因的突变假说、以及脑内乙酰胆碱含量减少等中枢神经系统递质代谢障碍、细胞内微量元素代谢紊乱、免疫炎症反应、氧化应激和自由基损伤等学说。
中医理论认为衰老的成因归结于肾，因“肾藏精，主骨生髓，上通于脑，脑为髓海”（出自《黄帝内经》），历代医家已经充分认识到衰老与肾精的密切关系，以及痰浊瘀血在老年呆病（AD）中的作用。结合传统中医理论，应用现代科技手段，众多医药工作者的不懈努力下，许多中药单体以及复方抗AD靶点以及机制已逐渐明確，以下做简要概述：
1.抗AD中药单体概述
1.1.菖蒲
菖蒲为天南星科多年生草本植物石菖蒲的干燥根茎，有镇静安神、醒脑开窍镇静安神、醒脑开窍。对以往中药治疗AD的方剂进行分析发现，石菖蒲的使用频率排第一位，以其为主要成分的复方中药治疗AD动物的实验也不少。启智灵口服液实验[1]（石菖蒲等7种中药单体组成）表明，它可能通过提高小鼠脑内去甲肾上腺素和多巴胺的水平、增加蛋白质和核酸的含量、同时减少5-羟色胺和5-羟吲哚乙酸含量来改善小鼠学习记忆能力。
1.2.茯苓
茯苓为多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核，近年来实验表明，茯苓具有抑制肿瘤、抗炎、调节免疫等作用。具体到抗AD方面，卢建中等[2]实验研究显示高剂量的茯苓提取物可降低小鼠大脑皮层和海马区Fas抗原的表达，改善小鼠学习记忆能力。也有实验证明茯苓能维持细胞线粒体的功能及微管结构，在防止神经退行性病变过程中起一定的作用。
1.3.人参
人参为多年生草本植物，功效多样，于中枢神经系统可概括为开心益智。研究表明，人参的主要提取物——人参皂苷Rg1可改善Aβ诱导的AD大鼠的神经功能，机制是其可能参与了多巴胺能神经元的保护作用[3]，也有人推测推测是其通过阻断GSK-3的活性而降低磷酸化tau蛋白的表达而实现。另外，AD发病还有胆碱能神经元的衰竭的参与，而人参皂苷Rg1能增加脑内Ach合成和M-胆碱受体密度。人参皂苷Rg1的另一作用就是可以上调神经因子的表达[4]。研究表明AD与缺乏NGF的营养支持有关。另外，Ca超载是神经细胞凋亡的重要动因。人参皂苷Rg1能降低神经细胞内的钙超载，机制在于提高了Na-K-ATP酶活性导致Na-Ca交换增加[5]；也有人认为是人参皂苷Rg1的抗炎抗氧化作用，选择性抑制脑皮层cNOS活性减少神经元释放过量NO从而减少细胞凋亡。
1.4.远志
远志的命名就集中地体现了益智强记的主要功能，始载《神农本草经》，至今，中医临床实践已近2000年。我们小组系列实验表明，远志提取物远志总皂苷可通过显著提高AD模型大鼠海马CA1区nAChRα7[6]、nAChRα4亚基及突触后致密蛋白PSD-95、N-甲基-D-天冬氨酸受体2A亚基（NR2A）[7]、脑源性神经营养因子（BDNF）及受体TrkB的表达，促进AD大鼠载在体海马LTP，改善其学习记忆功能。同时，远志皂苷可抑制Aβ片段1-40（Aβ1-40）诱导的 PC12 细胞凋亡，其机制可能是增强Bcl-2蛋白表达，抑制Bax蛋白表达，升高Bcl-2/Bax比值，从而抑制Bax二聚体的形成，进而防止Cytc外漏，保护线粒体结构，最终抑制PC12神经细胞凋亡。也有实验表明，远志总皂苷可能通过下调PKA蛋白表达量，上调PP2A蛋白表达量，减轻AD大鼠脑神经元中tau蛋白Ser396位点的过度磷酸化，使神经细胞免遭Aβ1-40的毒害。
1.5.熟地黄
熟地黄的有效成分为梓醇，在抗AD方面效果显著。首先，梓醇可以减弱胆碱酯酶活性，减少乙酰胆碱分解，作用机制与胆碱酯酶抑制剂类似；其次，梓醇可以通过抗炎、抗凋亡机制保护脑白质；另外，有实验表明，复方地黄治疗AD大鼠，可能通过刺激胶质细胞源性神经营养因子的表达，而发挥其恢复神经的功能，改善老年痴呆的症状[8]。地黄饮子实验表明，地黄可在核酸水平降低APP酶的表达，作用于Aβ的前体蛋白环节，从而减少Aβ的沉积。
1.6.黄连
黄连提取物主要为黄连素，又称小檗碱，近年研究表明，小璧碱可拮抗Aβ沉积引起的细胞损伤，其机制可能是降低caspase-3 凋亡相关蛋白的表达。王静等的实验也证明了以上机制，即小檗碱能抑制Aβ25-35引起的Caspase-3蛋白表达的异常升高，达到抑制神经细胞凋亡的目的，同时该实验还证明小檗碱可能通过抑制异常活化的mTOR，进而阻止受损的神经元重新进入细胞周期而发挥保护作用。另外，黄连素可以减少微管相关蛋白（tau蛋白）的过度磷酸化，其机制可能是降低蛋白磷酸激酶的活性，从而升高蛋白磷酸酯酶2A的活性来。
2.抗AD复方中药概述
复方中药制剂在抗AD方面也取得一定进展，以开心散（始见于《备急千金要方》，“主好忘”，由“远志、人参各四分，茯苓二两，菖蒲一两”组成）为例。
总结：AD发病机制复杂，目前单一学说不能完全解释，因此针对单一靶点的治疗策略很难取得满意效果，此时祖国传统医学辨证施治以及中药复方多途径、多靶点的优势就凸显出来。笔者认为，今后应利用现代化手段，从动物行为学、细胞生物学、分子生物学乃至及基因水平，进一步开拓复方中药治疗AD的途径势在必行。相信在无数科技工作者的共同努力下，AD这个世纪难题定会攻破，中药在其中也将发挥不可替代的作用。
参考文献：
[1]朱旭峰.石菖蒲的研究进展[J].中国民族民间医药，2013，22（206）：9-10.
[2]卢建中，喻萍，吕毅斌等.茯苓提取物对铅致记忆损伤及相关抗原表达的影响[J].毒理学杂志，2006，820（4）：224-226.
[3]徐丽，张敏，陈文芳.人参皂苷Rg1对多巴胺能神经元的保护作用及ICI182，780的阻断作用[J].山西医科大学学报，2007，38（8）：677-681.
[4]邬伟，马飞煜，杨景全等.人参皂苷Rg1对痴呆模型大鼠行为学及酪氨酸蛋白激酶A表达的影响[J].中国老年学杂志，2007，27（1）：41-42.
[5]史艳秋，陈畅，顾黎等.人参茎叶皂甙对衰老模型小鼠脑组织相关酶活性的影响[J].上海中医药杂志，2005，39（11）：50-52.
[6]赵大鹏，李新毅，等.远志总皂苷对AD模型大鼠学习记忆及海马nAChRa7亚基的影响[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2012，19（5）：349-353.
[7]陈树沙，赵大鹏，李新毅.远志总皂苷增强鹅膏蕈氨酸诱导阿尔茨海默病大鼠的突触可塑性研究[J].中国神经免疫学和神经病学杂志.2012，19（6）：449-452.