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【摘要】目的通过分析新生儿化脓性中耳炎病程早期IL6及HsCRP的变化，寻找联合检测对极早发现及治疗新生儿化脓性中耳炎的意义。方法将40例化脓性中耳炎新生儿作为感染组，取其急性期及恢复期血清做为测定对象，采用免疫比浊及ELISA法测定，将同期40例正常新生儿相同时间段血清作为对照组，通过统计学方法比较所得结果。结果结合临床检查发现，感染组血清IL-6和hs-CRP急性期结果分别为IL-6（34.71±13.62）ng/L，hs-CRP（11.75±3.08）mg/L，均显著高于恢复期和同期对照组水平，差异具有统计学意义（P<0.05）。联合检测IL-6和hs-CRP其敏感度83.2%，特异度达79.9%，与单独检测IL-6和hs-CRP相比具有统计学意义（P<0.05）。结论新生儿化脓性中耳炎病情早期，IL-6的检测结果会比hs-CRP更敏感，IL-6和hs-CRP的联合检测其敏感度及特异度高于单个指标，结合耳科检查可以明显可以为判断化脓性中耳炎提供早期依据，减少新生儿化脓性中耳炎的漏诊、误诊率。
【关键词】新生儿；急性化脓性中耳炎；白细胞介素6；超敏C反应蛋白；早期
【中图分类号】R722.19 【文献标识码】A 【文章编号】2095-0616（2015）21-19-04
中耳炎在儿童期发病率高、复发率高，并发症也多，是听力损失的主要原因之一。而有资料表明，儿童越早患第一次中耳炎，以后就越有可能存在中耳炎復发的可能。新生儿易患中耳炎且不能自述症状，其临床表现很不典型。新生儿期基本上很难观察到耳痛表现，多以非特异性表现（黄疸）为主，其余可伴外耳溢液及发热表现，而且容易合并其他呼吸道感染（如上呼吸道感染、肺炎），甚至严重感染（如败血症、化脓性脑膜炎）。而且遇上临床经验不足的基层医务工作者，往往只注重上呼吸道及全身症状的检查，忽视中耳炎存在的可能，而且部分患儿有时不配合查体亦可导致误诊及漏诊情况。结合我镇部分常住外来人口有常用不洁锐利工具给新生儿掏耳不良习惯，部分家属甚至有用母乳给新生儿滴耳习俗，而新生儿耳部屏障发育欠完善，导致耳部易受感染，故常见新生儿期不明原因哭闹及持续难退黄疸，最后经耳镜检查确诊为化脓性中耳炎者不在少数。但新生儿诊断存在困难，外耳道耵聍难以取出导致观察困难，耳道狭窄，无法配合鼓气耳镜和鼓室导抗的测量，而且往往难以确定中耳积液的存在与否。寻找与病情严重程度呈正相关，且具备敏感及特异性的感染诊断指标，本研究选用IL-6及超敏CRP，对早期发现病情变化及指导临床抗感染治疗具有价值。现将结果报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料
选择2013年1月～2015年2月在东莞市常平医院住院患者共40例（男26例，女14例），日龄6～28d，胎龄为37+5～40+2周，均为顺产分娩，出生体重3.0～4.2kg，平均（3.6±0.3）kg，参照1.3诊断标准确诊新生儿化脓性中耳炎患儿40例作为观察组（感染组）。临床表现：啼哭不止31例，高热11例，拒食6例，抓耳、摇头10例，睡眠中惊醒后哭闹不安18例。取同期产后区及儿保室体检无临床及实验室证据表明患病的同龄健康新生儿40例（男29例，女11例）为对照组，除出生时伴窒息抢救史及生后发现存在神经、呼吸、循环、血液等系统疾患者。各组胎龄、出生体重、分娩方式、性别组成等差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2研究方法
征得医院伦理委员会及家属同意，观察组于病程急性期（1～3d）及恢复期（7～10d）分别取静脉血2～4mL，对照组亦于同期抽取相等静脉血量。取血后立即低温离心，取其上清液于70℃保存。超敏C反应蛋白用库尔特定蛋白仪免疫比浊法测定，仪器为日立7180全自动生化分析仪，试剂为英国朗道hs-CRP检测试剂，血清IL-6采用双抗体夹心ELISA法，采用美国Genzym公司产品试剂盒，按试剂盒说明书进行测定。其他检查包括血常规、血培养及耳科耳镜检查。
1.3诊断标准
参照《现代小儿耳鼻咽喉科学》新生儿化脓性中耳炎诊断标准拟定：（1）迅速发生的病史；（2）中耳渗液的存在；（3）中耳感染的症状和征象。其临床表现可为迅速发作的症状和征象，小婴儿可表现为易激惹、耳漏或与上呼吸道感染重叠的表现。中耳渗出以鼓气耳镜确诊，同时可由鼓室压力图和（或）声反射辅证。必要时行鼓膜穿刺抽出液或鼓膜穿孔导致的外耳渗液确诊。
1.4统计学方法
应用SPSS16.0统计软件，计量数据资料用（x±s）表示，多组问比较采用方差分析，感染组与对照组比较采用t检验，计数资料比较采用x2检验，检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义，应用ROC曲线计算曲线下面积、特异性和敏感性。特异度=非感染患儿中阴性例数/非感染患儿总数×100%，敏感度=感染患儿中阳性例数/感染患儿总数×100%，约登指数=（敏感度+特异度）-1。
2结果
2.1两组血清水平比较
感染组血清IL-6和hs-CRP急性期指标均显著高于恢复期（病程7～10d）和对照组水平，差异均有统计学意义（P<0.05），恢复期观察组与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.2ROCN线分析敏感度
以敏感度为纵坐标，特异度为横坐标绘制各指标不同临界值下的ROC曲线。两项指标及其联合检测判断新生儿化脓性中耳炎的敏感度及特异度可见表2、图1。根据ROC曲线分析，hs-CRP检测以11.05mg/L为临界值，IL-6检测以33.25ng/L为临界值，ROC曲线提示感染组血清IL-6和hs-CRP水平曲线下面积（AUC）分别为0.81、0.76；IL-6的诊断敏感度为82.4%，特异度为68.4%，准确度77.38%，阳性预测值90.09%，阴性预测值62.13%，约登指数50.8；hs-CRP的诊断敏感度为70.9%，特异度为69.2%，准确度67.29，阳性预测值93.98%，阴性预测值，45.43%，约登指数40.1；IL-6+hs-CRP的诊断敏感度为83.2%，特异度为79.9%，准确度75.22%，阳性预测值85.62%，阴性预测值68.27%，约登指数63.1。结果表明，两项指标联合检测时，其敏感度及特异度均高于单项检测，即可减少误诊率，又可降低漏诊率，从而提高诊断的准确性。 3讨论
新生儿急性化脓性中耳炎因其自身生理性特点，咽鼓管短而直，比较水平，细菌、病毒及乳汁、呕吐物易经咽鼓管进入鼓室。加之咽鼓管软骨弹性较差，咽鼓管开闭的肌肉收缩功能特别差，当鼓室处于负压时，咽鼓管软骨段塌下闭合，失去正常调节能力，婴幼儿鼓膜厚，富于弹性，不易发生穿孔，甚至中耳已经蓄脓，而鼓膜尚无明显红肿改变，加上中耳炎的隐蔽特点，患儿无法自述症状，而且新生儿自身难以配合鼓气耳镜和鼓室导抗的测量，使新生儿化脓性中耳炎的误诊、漏诊率居高不下。故寻找特异性的生物学指标hs-CRP和IL-6有助于协助诊断。
IL-6是新生儿严重感染发病机制中重要的炎症介质，为细胞因子调控网络中的核心成员，可作为一个早期敏感指标判断新生儿严重感染（包括化脓性中耳炎）。IL-6是机体受炎症刺激后由T细胞、B细胞、单核一巨噬细胞及内皮细胞等分泌的细胞因子，可由TNF-α诱导产生，其参与诱导B细胞及T细胞的分化，参与机体免疫应答，是炎症反应的触发剂。在一般情况下，机体血清IL-6表达水平极低，但在严重炎症反應时，多因素可诱导IL-6的合成与释放。新生儿感染早期（1～2d）IL-6即显著升高，感染1周后才逐渐降至正常范围。Kashlan等研究表明，在临床症状出现前2d，血中IL-6水平已明显升高，其作为早期判断新生儿感染的指标，其水平的升高和疾病的严重程度成正比。但有相关研究表明，IL-6在感染后48h后已大幅度下降。因此，IL-6对于新生儿严重感染虽有早期预见性，但其诊断敏感度受时间限制影响。故寻找出现相对较晚及具备特异性的生物学指标联合检测，有助于提高诊断的准确度及灵敏度。本组实验数据表明，IL-6于病情早期出现的敏感度要明显高于hs-CRP。且急性期水平明显高于恢复期水平（P<0.05），恢复期水平略高于对照组，但无统计学差异（P>0.05）。
CRP是机体组织受到各种损伤或炎症刺激后由肝脏产生的一种急性时相反应蛋白，因能与肺炎链球菌细胞壁C-多糖结合而得名，主要受由脂肪细胞分泌的细胞因子IL-6和TNF-α的调节，hs-CRP是一种敏感炎症和组织损伤标志物，其与炎症和组织损伤的严重程度呈密切相关。有研究表明，与病毒性感染hs-CRP升高不明显相比，细菌、支原体所引起的感染可在急性期观测到hs-CRP显著升高。且目前多项研究表明，血清CRP表达水平与患者病情、组织损伤严重程度呈紧密联系，急性期hs-CRP表达水平可急速升高，与病情呈同步性变化。但在新生儿出生早期，hs-CRP受影响因素较多，单独检测对新生儿早期细菌感染的诊断意义有限。为提高诊断的特异性，联合IL-6等生物学指标检测可改善其单独诊断的局限性。本研究表明，急性期水平明显高于恢复期水平（P<0.05），恢复期水平略高于对照组，但无统计学差异（P>0.05）。
本研究结果显示，在新生儿化脓性中耳炎病情早期，在无特异性的临床表现，且患儿往往无法配合耳镜检测时，可考虑采用特异性的生物学指标hs-CRP和IL-6协助诊断。IL-6在新生儿化脓性中耳炎感染早期出现峰值更早，比hs-CRP更敏感，但hs-CRP亦具有其阳性率更高的优势。单独检测IL-6或CRP，其敏感度、特异度稍低，参考价值一般，而联合检测IL-6及CRP，其敏感度及特异度明显升高，敏感度达83.2%，特异度达79.9%，约登指数为63.1。故本研究采用多种指标（IL-6和hs-CRP）联合检测，再加上耳科配合动态观察，更可以提高检测的阳性率，减少漏诊和误诊的发生。结合我院所处珠江三角洲市级镇属单位，外来人口居多，科普知识匮乏及喂奶姿势不正确，居住环境不理想，新生儿化脓性中耳炎呈多发，而耳科检查往往未能及时开展。在患儿临床表现不明显及不典型的时候，能通过实验室指标排查新生儿化脓性中耳炎并治疗，能减少鼓膜穿刺几率及儿童时期中耳炎复发率，对新生儿化脓性中耳炎病情早期检测、使用抗生素治疗时机提供依据，有很强的临床指导意义，体现其在新生儿化脓性中耳炎早期的预警作用。IL-6、hs-CRP升高对新生儿化脓性炎症有意义，但亦存在其局限性，不能直接提示有化脓性中耳炎，所以遇到疑似化脓性中耳炎的新生儿时，仍需积极寻找化脓灶。特别是原因不明的上呼吸道感染症状或急性传染病过程中出现高热、烦躁，挠耳、摇头或脑膜刺激症，严重鼻塞或曾有呛咳病史时仍要结合耳科检查。因为耳镜的地位不能忽视，因其能较准确地定位病灶，有助于鉴别渗出性中耳炎、外耳道异物、外耳道疖、弥漫性外耳炎、外耳湿疹、鼓膜外伤、耵聍栓塞等。作为新生儿检查的特殊性，阻抗测听法和颞骨薄断层CT亦能作为很好的补充及可选手段，对确诊中耳炎有重要的参考价值。但IL-6、hs-CRP的检测手段简单，费用较低，很适合基层医院新生儿化脓性中耳炎早期的排查。
综上所述，联合检测hs CRP和IL-6明显优于单个指标的检测，具有相当的敏感度及特异性，能够有效协助早期新生儿化脓性中耳炎的排查。
【关键词】新生儿；急性化脓性中耳炎；白细胞介素6；超敏C反应蛋白；早期
【中图分类号】R722.19 【文献标识码】A 【文章编号】2095-0616（2015）21-19-04
中耳炎在儿童期发病率高、复发率高，并发症也多，是听力损失的主要原因之一。而有资料表明，儿童越早患第一次中耳炎，以后就越有可能存在中耳炎復发的可能。新生儿易患中耳炎且不能自述症状，其临床表现很不典型。新生儿期基本上很难观察到耳痛表现，多以非特异性表现（黄疸）为主，其余可伴外耳溢液及发热表现，而且容易合并其他呼吸道感染（如上呼吸道感染、肺炎），甚至严重感染（如败血症、化脓性脑膜炎）。而且遇上临床经验不足的基层医务工作者，往往只注重上呼吸道及全身症状的检查，忽视中耳炎存在的可能，而且部分患儿有时不配合查体亦可导致误诊及漏诊情况。结合我镇部分常住外来人口有常用不洁锐利工具给新生儿掏耳不良习惯，部分家属甚至有用母乳给新生儿滴耳习俗，而新生儿耳部屏障发育欠完善，导致耳部易受感染，故常见新生儿期不明原因哭闹及持续难退黄疸，最后经耳镜检查确诊为化脓性中耳炎者不在少数。但新生儿诊断存在困难，外耳道耵聍难以取出导致观察困难，耳道狭窄，无法配合鼓气耳镜和鼓室导抗的测量，而且往往难以确定中耳积液的存在与否。寻找与病情严重程度呈正相关，且具备敏感及特异性的感染诊断指标，本研究选用IL-6及超敏CRP，对早期发现病情变化及指导临床抗感染治疗具有价值。现将结果报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料
选择2013年1月～2015年2月在东莞市常平医院住院患者共40例（男26例，女14例），日龄6～28d，胎龄为37+5～40+2周，均为顺产分娩，出生体重3.0～4.2kg，平均（3.6±0.3）kg，参照1.3诊断标准确诊新生儿化脓性中耳炎患儿40例作为观察组（感染组）。临床表现：啼哭不止31例，高热11例，拒食6例，抓耳、摇头10例，睡眠中惊醒后哭闹不安18例。取同期产后区及儿保室体检无临床及实验室证据表明患病的同龄健康新生儿40例（男29例，女11例）为对照组，除出生时伴窒息抢救史及生后发现存在神经、呼吸、循环、血液等系统疾患者。各组胎龄、出生体重、分娩方式、性别组成等差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2研究方法
征得医院伦理委员会及家属同意，观察组于病程急性期（1～3d）及恢复期（7～10d）分别取静脉血2～4mL，对照组亦于同期抽取相等静脉血量。取血后立即低温离心，取其上清液于70℃保存。超敏C反应蛋白用库尔特定蛋白仪免疫比浊法测定，仪器为日立7180全自动生化分析仪，试剂为英国朗道hs-CRP检测试剂，血清IL-6采用双抗体夹心ELISA法，采用美国Genzym公司产品试剂盒，按试剂盒说明书进行测定。其他检查包括血常规、血培养及耳科耳镜检查。
1.3诊断标准
参照《现代小儿耳鼻咽喉科学》新生儿化脓性中耳炎诊断标准拟定：（1）迅速发生的病史；（2）中耳渗液的存在；（3）中耳感染的症状和征象。其临床表现可为迅速发作的症状和征象，小婴儿可表现为易激惹、耳漏或与上呼吸道感染重叠的表现。中耳渗出以鼓气耳镜确诊，同时可由鼓室压力图和（或）声反射辅证。必要时行鼓膜穿刺抽出液或鼓膜穿孔导致的外耳渗液确诊。
1.4统计学方法
应用SPSS16.0统计软件，计量数据资料用（x±s）表示，多组问比较采用方差分析，感染组与对照组比较采用t检验，计数资料比较采用x2检验，检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义，应用ROC曲线计算曲线下面积、特异性和敏感性。特异度=非感染患儿中阴性例数/非感染患儿总数×100%，敏感度=感染患儿中阳性例数/感染患儿总数×100%，约登指数=（敏感度+特异度）-1。
2结果
2.1两组血清水平比较
感染组血清IL-6和hs-CRP急性期指标均显著高于恢复期（病程7～10d）和对照组水平，差异均有统计学意义（P<0.05），恢复期观察组与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.2ROCN线分析敏感度
以敏感度为纵坐标，特异度为横坐标绘制各指标不同临界值下的ROC曲线。两项指标及其联合检测判断新生儿化脓性中耳炎的敏感度及特异度可见表2、图1。根据ROC曲线分析，hs-CRP检测以11.05mg/L为临界值，IL-6检测以33.25ng/L为临界值，ROC曲线提示感染组血清IL-6和hs-CRP水平曲线下面积（AUC）分别为0.81、0.76；IL-6的诊断敏感度为82.4%，特异度为68.4%，准确度77.38%，阳性预测值90.09%，阴性预测值62.13%，约登指数50.8；hs-CRP的诊断敏感度为70.9%，特异度为69.2%，准确度67.29，阳性预测值93.98%，阴性预测值，45.43%，约登指数40.1；IL-6+hs-CRP的诊断敏感度为83.2%，特异度为79.9%，准确度75.22%，阳性预测值85.62%，阴性预测值68.27%，约登指数63.1。结果表明，两项指标联合检测时，其敏感度及特异度均高于单项检测，即可减少误诊率，又可降低漏诊率，从而提高诊断的准确性。 3讨论
新生儿急性化脓性中耳炎因其自身生理性特点，咽鼓管短而直，比较水平，细菌、病毒及乳汁、呕吐物易经咽鼓管进入鼓室。加之咽鼓管软骨弹性较差，咽鼓管开闭的肌肉收缩功能特别差，当鼓室处于负压时，咽鼓管软骨段塌下闭合，失去正常调节能力，婴幼儿鼓膜厚，富于弹性，不易发生穿孔，甚至中耳已经蓄脓，而鼓膜尚无明显红肿改变，加上中耳炎的隐蔽特点，患儿无法自述症状，而且新生儿自身难以配合鼓气耳镜和鼓室导抗的测量，使新生儿化脓性中耳炎的误诊、漏诊率居高不下。故寻找特异性的生物学指标hs-CRP和IL-6有助于协助诊断。
IL-6是新生儿严重感染发病机制中重要的炎症介质，为细胞因子调控网络中的核心成员，可作为一个早期敏感指标判断新生儿严重感染（包括化脓性中耳炎）。IL-6是机体受炎症刺激后由T细胞、B细胞、单核一巨噬细胞及内皮细胞等分泌的细胞因子，可由TNF-α诱导产生，其参与诱导B细胞及T细胞的分化，参与机体免疫应答，是炎症反应的触发剂。在一般情况下，机体血清IL-6表达水平极低，但在严重炎症反應时，多因素可诱导IL-6的合成与释放。新生儿感染早期（1～2d）IL-6即显著升高，感染1周后才逐渐降至正常范围。Kashlan等研究表明，在临床症状出现前2d，血中IL-6水平已明显升高，其作为早期判断新生儿感染的指标，其水平的升高和疾病的严重程度成正比。但有相关研究表明，IL-6在感染后48h后已大幅度下降。因此，IL-6对于新生儿严重感染虽有早期预见性，但其诊断敏感度受时间限制影响。故寻找出现相对较晚及具备特异性的生物学指标联合检测，有助于提高诊断的准确度及灵敏度。本组实验数据表明，IL-6于病情早期出现的敏感度要明显高于hs-CRP。且急性期水平明显高于恢复期水平（P<0.05），恢复期水平略高于对照组，但无统计学差异（P>0.05）。
CRP是机体组织受到各种损伤或炎症刺激后由肝脏产生的一种急性时相反应蛋白，因能与肺炎链球菌细胞壁C-多糖结合而得名，主要受由脂肪细胞分泌的细胞因子IL-6和TNF-α的调节，hs-CRP是一种敏感炎症和组织损伤标志物，其与炎症和组织损伤的严重程度呈密切相关。有研究表明，与病毒性感染hs-CRP升高不明显相比，细菌、支原体所引起的感染可在急性期观测到hs-CRP显著升高。且目前多项研究表明，血清CRP表达水平与患者病情、组织损伤严重程度呈紧密联系，急性期hs-CRP表达水平可急速升高，与病情呈同步性变化。但在新生儿出生早期，hs-CRP受影响因素较多，单独检测对新生儿早期细菌感染的诊断意义有限。为提高诊断的特异性，联合IL-6等生物学指标检测可改善其单独诊断的局限性。本研究表明，急性期水平明显高于恢复期水平（P<0.05），恢复期水平略高于对照组，但无统计学差异（P>0.05）。
本研究结果显示，在新生儿化脓性中耳炎病情早期，在无特异性的临床表现，且患儿往往无法配合耳镜检测时，可考虑采用特异性的生物学指标hs-CRP和IL-6协助诊断。IL-6在新生儿化脓性中耳炎感染早期出现峰值更早，比hs-CRP更敏感，但hs-CRP亦具有其阳性率更高的优势。单独检测IL-6或CRP，其敏感度、特异度稍低，参考价值一般，而联合检测IL-6及CRP，其敏感度及特异度明显升高，敏感度达83.2%，特异度达79.9%，约登指数为63.1。故本研究采用多种指标（IL-6和hs-CRP）联合检测，再加上耳科配合动态观察，更可以提高检测的阳性率，减少漏诊和误诊的发生。结合我院所处珠江三角洲市级镇属单位，外来人口居多，科普知识匮乏及喂奶姿势不正确，居住环境不理想，新生儿化脓性中耳炎呈多发，而耳科检查往往未能及时开展。在患儿临床表现不明显及不典型的时候，能通过实验室指标排查新生儿化脓性中耳炎并治疗，能减少鼓膜穿刺几率及儿童时期中耳炎复发率，对新生儿化脓性中耳炎病情早期检测、使用抗生素治疗时机提供依据，有很强的临床指导意义，体现其在新生儿化脓性中耳炎早期的预警作用。IL-6、hs-CRP升高对新生儿化脓性炎症有意义，但亦存在其局限性，不能直接提示有化脓性中耳炎，所以遇到疑似化脓性中耳炎的新生儿时，仍需积极寻找化脓灶。特别是原因不明的上呼吸道感染症状或急性传染病过程中出现高热、烦躁，挠耳、摇头或脑膜刺激症，严重鼻塞或曾有呛咳病史时仍要结合耳科检查。因为耳镜的地位不能忽视，因其能较准确地定位病灶，有助于鉴别渗出性中耳炎、外耳道异物、外耳道疖、弥漫性外耳炎、外耳湿疹、鼓膜外伤、耵聍栓塞等。作为新生儿检查的特殊性，阻抗测听法和颞骨薄断层CT亦能作为很好的补充及可选手段，对确诊中耳炎有重要的参考价值。但IL-6、hs-CRP的检测手段简单，费用较低，很适合基层医院新生儿化脓性中耳炎早期的排查。
综上所述，联合检测hs CRP和IL-6明显优于单个指标的检测，具有相当的敏感度及特异性，能够有效协助早期新生儿化脓性中耳炎的排查。