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【摘要】 急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)之病理生理机转的研究不断在进步,其死亡率却仍然偏高。经典的急性肾损伤诊断的标准即血清肌酸酐(serum creatinine)虽然有效但局限性显著,且受到体质量,年龄,蛋白质摄取量,药物以及体液容积分布等多种因素的影响。如何早期诊断急性肾损伤,避免错失治疗的黄金时间,降低死亡率成为现代肾内科学的重要课题。本文通过回顾近年来AKI研究领域的新进展,从流行病学、病理生理学、诊断学和治疗学等多方面对其作一概述。
最近50年来透析等肾脏替代治疗的技术已有很大的进步,但ARF患者的死亡率并未出现明显下降[1]。为早期诊断、早期干预以争取改善患者的预后,2005年急性肾损伤网络专家组提出了新的急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)概念 。
1 AKI定义
急性肾损伤是指不超过3个月的肾脏功能或结构方面的异常,包括血、尿、组织检测或影像学方面的肾损伤标志物的异常。
2 AKI的病因
使用AKI概念后国内研究AKI的病因主要包括以下两方面:①医院获得性:主要发生在大医院,与老年人、慢性疾病患者的抢救、新诊断与治疗技术的应用(药物、造影剂、器官或造血干细胞移植等)及院内多重感染有关;②社区获得性:这类AKI常与感染及中毒有关,有时可呈人群或家庭发病,也包括老年人肾后性梗阻引起的AKI[2]。
3 AKI病理生理学进展
近期研究表明[3],AKI的初期,肾血流灌注不足导致肾小管致死性损伤,细胞骨架完整性被破坏;转运蛋白和粘附分子重新分布,细胞间紧密连接断裂,小管基底膜裸露。随着损伤进展,肾缺血再灌注导致小管细胞凋亡、坏死,尤其在近曲小管直段和髓襻升支的粗段最为严重。
4 AKI早期诊断的生物学新指标
目前有很多关于AKI早期诊断标记物的研究。主要包括:半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(cystatin C,Cys C)、肾损伤分子1(kidney injury molecule 1,KIM 1)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin,NGAL)、白介素18(Interleukin ,IL 18)、Na+/H+交换体同种型(Sodium/hydrogen exchanger isoform 3,NHE3)、尿富半胱氨酸蛋白61(cysteine rich protein 61,Cyr 61)及多种经近端肾小管重吸收降解的小分子蛋白等。
4.1 血清Cys C 是120个氨基酸组成的一种内源性小分子,相对分子质量为13360,机体各种有核细胞都有合成,生成率相当恒定并释放到血浆。研究证实[4,5]Cys C是低分子量蛋白质中与肾小球滤过率(GFR)最相关的内源性标志物,其血浆浓度与GFR的线性相关显著优于血尿素氮(BUN)和肌酐(Scr),在危重病患者以血清Cys C较基础值增高50%以上作为AKI的诊断指标,较Scr改变要提前1~2 d。
4.2 KIM l KIM 1属1型跨膜糖蛋白。KIM 1表达于近曲小管含有溴脱氧尿苷(细胞增殖的标记物)的上皮细胞和含有弹性蛋白(细胞去分化的标记物)的上皮细胞上,故KIM1可作为早期肾小管损伤的标记[6]。最近一项采用尿KIM 1与尿NAG联合检测201例住院AKI患者的前瞻性研究显示[7],两者随病情严重程度增加有逐渐增高趋势,且随尿KIM 1与NAG的增高需行RRT及病死率呈阶梯样增加,提示对AKI患者具有预测临床结局的作用。
4.3 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL) NGAL属脂质运载蛋白超家族,是一种与明胶酶共价结合的相对分子质量为25000的蛋白,在肾脏缺血或肾毒性损害时显著上调,高表达于受损肾小管,促进上皮细胞再生,是一种缺血或肾毒性AKI的早期敏感、且较特异的生物学标志物[8]。最新一项对140例危重病患儿的研究显示[9],尿NGAL浓度在AKI被确诊前2天即可见升高,其平均浓度及峰值水平均与AKI的严重程度有相关性。
4.4 尿IL 18 IL 18是由近端小管诱导分解形成的促炎性反应因子。缺血性AKI动物实验发现[10],作为致炎细胞因子和肾小管缺血损伤介质的IL 18可在近端肾小管诱导表达,尿中可检测到。有实验表明[11,12],AKI患者的尿IL 18水平明显高于肾前性氮质血症、尿路感染、慢性肾功能不全及肾病综合征患者的水平,其特异性达90%。
4.5 Na+/H+交换体同种型(Sodium/hydrogen exchanger isoform 3,NHE3) NHE3是大量存在于肾小管管腔面的钠转运体,尤以近端肾小管和髓袢升支上皮细胞为著。Du Cheyron等[13]检测68例危重病患者尿NHE3,认为后者系缺血或中毒性AKI肾小管损害的特异标志物,并有助于与肾前性氮质血症及肾实质性疾病鉴别。
4.6 尿富半胱氨酸蛋白61(cysteine.rich protein 61,Cyr 61) Cyr 61是一种富含半胱氨酸的肝素结合蛋白,参与构成细胞膜和细胞外基质,促进创伤愈合及组织重塑。动物实验和临床研究显示[14],肾缺血损害后3～6 h近端肾小管直部即可迅速诱导Cyr61,尿Cyr 61排出增多,而肾前性氮质血症不增高,因此Cyr 61亦有可能成为AKI的标志物。
4.7 尿脂肪酸结合蛋白(fatty acid.binding proteins,FABPs) FABPs是一种小分子,相对分子质量为15000胞质蛋白,广泛存在于脂肪代谢活跃的各种组织。新近报道40例心肺分流术儿童术采用ELISA法测定尿FABPs,在发生AKI者术后4h、12 h分别增高94倍和45倍,较Scr改变提早1～3 d,显示尿FABPs是预测心脏手术后AKI的敏感、特异、早期和独立的生物学标志物[15]。
5 AKI的治疗
治疗模式包括腹膜透析(peritonealdialysis,PD)、间歇性肾脏替代治疗(intermittentrenal replacement therapy,IRRT)和连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT), 以及新兴的"混合" 模式 持续低效每天透析(sustained low eficiency daily dialysis,SLEDD)。
我国有文献报道,在AKI 1期或2期即行血液透析可明显改善预后,而在AKI 3期时开始血液透析治疗则不能改善预后[16]。血液透析与腹膜透析比较无差异,前瞻性多中心的Hemo DIAFE研究 [17],将350倒危重AKI患者随机分入间歇性血液透析疗法(IHD)或连续性血液透析滤过(CVVHDF)组进行比较,结果发现CVVHDF组的生存率并不优于IHD组。最近的一项荟萃分析[18]也显示IHD 与IRRT 的疗效无明显差异。
6 AKI的预防
一级预防:是指原有或无慢性肾脏病(CKD)患者,没有急性肾损伤(AKI)的证据时,降低AKI发生率的临床措施。急性透析质量发起组(ADQI)2004年在意大利Vicenza举行第四次会议,经会议讨论,给予临床建议和指南如下:①尽可能避免使用肾毒性药物;②早期积极液体补充可减轻肌红蛋白尿的肾毒性,预防AKI;③需要使用造影剂时,高危患者应使用非离子等渗造影剂,静脉输入等张液体降低造影剂肾病(CIN)的发生率,等张碳酸氢钠溶液优于等张氯化钠注射液;④危重患者预防AKI时,胶体溶液并不优于晶体溶液;⑤及时有效的ICU复苏可以降AKI的发生率。
二级预防:是指原有一次肾损伤的情况下预防附加二次损伤,预防的目标是防止初次损伤的二次打击,改变初次损伤的自然结果。ADQI临床建议和指南如下:①必须避免低血压(SAP<80mm Hg),维持心输出量、平均动脉压和血管容量以保证肾灌注有利于肾功能恢复,当需要血管加压药逆转全身性血管扩张时首选去甲肾上腺素;②选择性改变肾血流量的药物目前未显示能改变AKI的自然后果,包括多巴胺、心钠肽(ANP)、脑钠素(BNP)等。
参考文献
[1] Ympa Y,Sah Y,Reinhart K,et al.Has mortality from acute renal failure decreased A systematic review of the literature.Am J Med,2005,118:827 832.
[2] 方艺,丁小强,钟一红.住院患者急性肾损伤的发病情况调查.中华肾病杂志,2007,23:417 421.
[3] Devarajan P.Update on Mechanisms of Ischemic Acute Kidney Injury.J Am Soc Nephrol,2006,17:1503 1520.
[4] Villa P.Jimenez M.Seriano MC Serum eystatin C concentration as a marker of acute renal dysfunction in critically ill patients.Crit Care,2005,9:139 143.
[5] Herget Rosenthal S.Marggraf G.Husing J Early detection of acute renal failure by serum cystatin C.Kidney Int,2004,66:1115 1122.
[6] Han WK.Bailly V.Abichandani R Kidney injury molecule 1 (KIM 1):a novel biomarker for human renal proximal tubule injury.Kidney Int,2002,62:237 244.
[7] Liangos O,Perianayagam MC,Vaidya VS Urinary Nacetyl beta (D) glucosaminidase activity and kidney injury molecule 1 level are associated with adverse outcomes in acute renal failure.J Am See Nephrol,2007,18:904 912.
[8] Supavekin S, Zhang W, Kucherlapati R Differential gene expression following early renal ischemaia reperfusion.Kidney Int,2003,63:1714 1724.
[9] Zappitelli M,Washburn KK,Arikan AA.Urine neutrophil gelatinase associated lipocalin is an early marker of acute kidney injury in critically ill children:a prospective cohort study.Crit Care,2007,11:1184 1191.
[10] Parikh CR,Jani A,Melnikov VY Urinary interleukin 18 is a marker of human acute tubular necrosis.Am J Kidney Dis,2004,43:405 414.
[11] Devarajan P.Emerging bionarkers of acute kidney injury.Contrib Nephrol,2007,156:203 212.
[12] 王玲,倪兆慧,何奔,等.尿液白介素18在冠状动脉介入术后造影剂肾损伤早期诊断中的意义.中华肾脏病杂志 ,2007,23:773 777.
[13] Du Cbeyron D,Daubin C,Poggidi J.Urinary measurement of Na+/H + exchanger isoform 3 (NHE3) protein as new marker of tubule injury in critically ill patients with ARF.Am J Kidney Dis,2003,42:497 506.
[14] Muramatsu Y,Tsujie M,Kohda Y.Early detection of cysteine rich protein 61 (CYR61,CCN1) in urine following renal ischemic reperfnsion injury.Kidney Int,2002,62:1601 1610.
[15] Portilla D,Dent C,Sugaya T.Liver fatty acid binding protein as a biomarker of acute kidney injury after cardiac surgery.Kidney Int,2008,73:465 472.
[16] 刘宏宝,陈威,王汉民,等.不同急性肾损伤分期的MODS患者连续肾脏替代治疗预后分析.中国血液净化,2007,6(11):201 204.
[17] Vinsonneau C,Camus C,Combes A .Continuous venovenous haemodiafiltration versus intermittent haemodialysis for acute renal failure in patients with multiple organ dysfunction syndrome:a multicentre randomised tria1.Lancet,2006,368:379 385.
[18] Pannu N,Klarenbaeh S,W iebe N,et al.Renal replacement therapy in patients with acute renal failure a systematic review.JAMA,2008,299:793 805.
最近50年来透析等肾脏替代治疗的技术已有很大的进步,但ARF患者的死亡率并未出现明显下降[1]。为早期诊断、早期干预以争取改善患者的预后,2005年急性肾损伤网络专家组提出了新的急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)概念 。
1 AKI定义
急性肾损伤是指不超过3个月的肾脏功能或结构方面的异常,包括血、尿、组织检测或影像学方面的肾损伤标志物的异常。
2 AKI的病因
使用AKI概念后国内研究AKI的病因主要包括以下两方面:①医院获得性:主要发生在大医院,与老年人、慢性疾病患者的抢救、新诊断与治疗技术的应用(药物、造影剂、器官或造血干细胞移植等)及院内多重感染有关;②社区获得性:这类AKI常与感染及中毒有关,有时可呈人群或家庭发病,也包括老年人肾后性梗阻引起的AKI[2]。
3 AKI病理生理学进展
近期研究表明[3],AKI的初期,肾血流灌注不足导致肾小管致死性损伤,细胞骨架完整性被破坏;转运蛋白和粘附分子重新分布,细胞间紧密连接断裂,小管基底膜裸露。随着损伤进展,肾缺血再灌注导致小管细胞凋亡、坏死,尤其在近曲小管直段和髓襻升支的粗段最为严重。
4 AKI早期诊断的生物学新指标
目前有很多关于AKI早期诊断标记物的研究。主要包括:半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(cystatin C,Cys C)、肾损伤分子1(kidney injury molecule 1,KIM 1)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin,NGAL)、白介素18(Interleukin ,IL 18)、Na+/H+交换体同种型(Sodium/hydrogen exchanger isoform 3,NHE3)、尿富半胱氨酸蛋白61(cysteine rich protein 61,Cyr 61)及多种经近端肾小管重吸收降解的小分子蛋白等。
4.1 血清Cys C 是120个氨基酸组成的一种内源性小分子,相对分子质量为13360,机体各种有核细胞都有合成,生成率相当恒定并释放到血浆。研究证实[4,5]Cys C是低分子量蛋白质中与肾小球滤过率(GFR)最相关的内源性标志物,其血浆浓度与GFR的线性相关显著优于血尿素氮(BUN)和肌酐(Scr),在危重病患者以血清Cys C较基础值增高50%以上作为AKI的诊断指标,较Scr改变要提前1~2 d。
4.2 KIM l KIM 1属1型跨膜糖蛋白。KIM 1表达于近曲小管含有溴脱氧尿苷(细胞增殖的标记物)的上皮细胞和含有弹性蛋白(细胞去分化的标记物)的上皮细胞上,故KIM1可作为早期肾小管损伤的标记[6]。最近一项采用尿KIM 1与尿NAG联合检测201例住院AKI患者的前瞻性研究显示[7],两者随病情严重程度增加有逐渐增高趋势,且随尿KIM 1与NAG的增高需行RRT及病死率呈阶梯样增加,提示对AKI患者具有预测临床结局的作用。
4.3 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL) NGAL属脂质运载蛋白超家族,是一种与明胶酶共价结合的相对分子质量为25000的蛋白,在肾脏缺血或肾毒性损害时显著上调,高表达于受损肾小管,促进上皮细胞再生,是一种缺血或肾毒性AKI的早期敏感、且较特异的生物学标志物[8]。最新一项对140例危重病患儿的研究显示[9],尿NGAL浓度在AKI被确诊前2天即可见升高,其平均浓度及峰值水平均与AKI的严重程度有相关性。
4.4 尿IL 18 IL 18是由近端小管诱导分解形成的促炎性反应因子。缺血性AKI动物实验发现[10],作为致炎细胞因子和肾小管缺血损伤介质的IL 18可在近端肾小管诱导表达,尿中可检测到。有实验表明[11,12],AKI患者的尿IL 18水平明显高于肾前性氮质血症、尿路感染、慢性肾功能不全及肾病综合征患者的水平,其特异性达90%。
4.5 Na+/H+交换体同种型(Sodium/hydrogen exchanger isoform 3,NHE3) NHE3是大量存在于肾小管管腔面的钠转运体,尤以近端肾小管和髓袢升支上皮细胞为著。Du Cheyron等[13]检测68例危重病患者尿NHE3,认为后者系缺血或中毒性AKI肾小管损害的特异标志物,并有助于与肾前性氮质血症及肾实质性疾病鉴别。
4.6 尿富半胱氨酸蛋白61(cysteine.rich protein 61,Cyr 61) Cyr 61是一种富含半胱氨酸的肝素结合蛋白,参与构成细胞膜和细胞外基质,促进创伤愈合及组织重塑。动物实验和临床研究显示[14],肾缺血损害后3～6 h近端肾小管直部即可迅速诱导Cyr61,尿Cyr 61排出增多,而肾前性氮质血症不增高,因此Cyr 61亦有可能成为AKI的标志物。
4.7 尿脂肪酸结合蛋白(fatty acid.binding proteins,FABPs) FABPs是一种小分子,相对分子质量为15000胞质蛋白,广泛存在于脂肪代谢活跃的各种组织。新近报道40例心肺分流术儿童术采用ELISA法测定尿FABPs,在发生AKI者术后4h、12 h分别增高94倍和45倍,较Scr改变提早1～3 d,显示尿FABPs是预测心脏手术后AKI的敏感、特异、早期和独立的生物学标志物[15]。
5 AKI的治疗
治疗模式包括腹膜透析(peritonealdialysis,PD)、间歇性肾脏替代治疗(intermittentrenal replacement therapy,IRRT)和连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT), 以及新兴的"混合" 模式 持续低效每天透析(sustained low eficiency daily dialysis,SLEDD)。
我国有文献报道,在AKI 1期或2期即行血液透析可明显改善预后,而在AKI 3期时开始血液透析治疗则不能改善预后[16]。血液透析与腹膜透析比较无差异,前瞻性多中心的Hemo DIAFE研究 [17],将350倒危重AKI患者随机分入间歇性血液透析疗法(IHD)或连续性血液透析滤过(CVVHDF)组进行比较,结果发现CVVHDF组的生存率并不优于IHD组。最近的一项荟萃分析[18]也显示IHD 与IRRT 的疗效无明显差异。
6 AKI的预防
一级预防:是指原有或无慢性肾脏病(CKD)患者,没有急性肾损伤(AKI)的证据时,降低AKI发生率的临床措施。急性透析质量发起组(ADQI)2004年在意大利Vicenza举行第四次会议,经会议讨论,给予临床建议和指南如下:①尽可能避免使用肾毒性药物;②早期积极液体补充可减轻肌红蛋白尿的肾毒性,预防AKI;③需要使用造影剂时,高危患者应使用非离子等渗造影剂,静脉输入等张液体降低造影剂肾病(CIN)的发生率,等张碳酸氢钠溶液优于等张氯化钠注射液;④危重患者预防AKI时,胶体溶液并不优于晶体溶液;⑤及时有效的ICU复苏可以降AKI的发生率。
二级预防:是指原有一次肾损伤的情况下预防附加二次损伤,预防的目标是防止初次损伤的二次打击,改变初次损伤的自然结果。ADQI临床建议和指南如下:①必须避免低血压(SAP<80mm Hg),维持心输出量、平均动脉压和血管容量以保证肾灌注有利于肾功能恢复,当需要血管加压药逆转全身性血管扩张时首选去甲肾上腺素;②选择性改变肾血流量的药物目前未显示能改变AKI的自然后果,包括多巴胺、心钠肽(ANP)、脑钠素(BNP)等。
参考文献
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[6] Han WK.Bailly V.Abichandani R Kidney injury molecule 1 (KIM 1):a novel biomarker for human renal proximal tubule injury.Kidney Int,2002,62:237 244.
[7] Liangos O,Perianayagam MC,Vaidya VS Urinary Nacetyl beta (D) glucosaminidase activity and kidney injury molecule 1 level are associated with adverse outcomes in acute renal failure.J Am See Nephrol,2007,18:904 912.
[8] Supavekin S, Zhang W, Kucherlapati R Differential gene expression following early renal ischemaia reperfusion.Kidney Int,2003,63:1714 1724.
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[10] Parikh CR,Jani A,Melnikov VY Urinary interleukin 18 is a marker of human acute tubular necrosis.Am J Kidney Dis,2004,43:405 414.
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[14] Muramatsu Y,Tsujie M,Kohda Y.Early detection of cysteine rich protein 61 (CYR61,CCN1) in urine following renal ischemic reperfnsion injury.Kidney Int,2002,62:1601 1610.
[15] Portilla D,Dent C,Sugaya T.Liver fatty acid binding protein as a biomarker of acute kidney injury after cardiac surgery.Kidney Int,2008,73:465 472.
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