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在我国,有一半以上的人感染过乙型肝炎病毒(感染率57.6%),有约1.2亿人乙肝表面抗原(HBsAg)阳性(阳性率9.75%,),约有3000万慢性肝炎病人在社会上流动。因此,肝炎防治药物在我国有极大的市场需求。
判断某种治疗慢性肝炎的药物是否有效的标准有四项:
1. 肝功能改善,如丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移(AST)下降。
2.乙肝病毒复制指标转阴,如乙肝病毒e抗原(HBeAg)或乙肝病毒-DNA(HBV-DNA)由阳性转阴性。
3. 症状改善。
4. 停药后疗效巩固,复发率低。
目前,国内外用于慢性肝炎药种类甚多,归纳起来不外乎抗病毒药、免疫调节剂、改善肝功能药和中药四大类。但还没有一种能同时起到以上四项疗效的理想药物,因此,某种药物或方法对上述一项或两项指标确实有疗效,且副作用少,便可认为是“好药”。但要注意:症状改善不包括在内,因为这一项疗效受主观因素影响较大。
疗效欠佳 ——现有药物评价
一、抗病毒药
目前公认有效的抗病毒药是干扰素和拉米夫定(商品名“贺普丁”)。干扰素治疗慢性乙型肝炎的有效率为30%左右,但停药后复发率高,副作用发生率较多、较重,且价格昂贵,长期注射给药使用不方便。为提高干扰素的疗效,国外正在研制长效干扰素(只需每周注射一次),试图使干扰素在血中维持的时间较长,以达到长效目的。目前,正在丙型肝炎患者身上试用,在我国已开始试用于乙型肝炎。
拉米夫定治疗慢性乙型肝炎,用药一年,HBV-DNA转阴率可达80%,但HBeAg转阴率仅20%~30%。上述效果于停药后也很快消失,长期用药,乙肝病毒会出现点突变,产生耐药性,每年发生率约以20%递增。一般治疗两年后病毒变异率达40%左右,副作用也较多。
单磷酸阿糖腺苷和泛昔洛伟有一定效果。前者副作用主要为神经-肌肉症状,价格也较贵,长期注射给药使用不方便。后者效果不如拉米夫定。尚未批准生产的阿的法伟,其抗病毒活性强,对乙型肝炎病毒的疗效优于拉米夫定和泛昔洛伟,但也有神经-肌肉方面的副作用,目前尚在临床试用阶段。
值得强调的是,病毒复制指标阳性者才适用以上抗病毒药。病毒复制指标阳性(以乙型肝炎来说)主要是指HBeAg和HBV-DNA阳性。单纯丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高而病毒复制阴性的病人,应查明究竟是什么原因引起肝功能异常,治疗应当以选用改善肝功能药或中草药为主,不宜滥用抗肝炎病毒药。
二、调节免疫药
主要有胸腺素α1(日达仙)、抗乙型肝炎免疫核糖核酸和转移因子,其中应用较多的是日达仙。单独应用调节免疫药治疗慢性乙型肝炎的疗效并不理想,若与抗肝炎病毒药如干扰素等合用,则有增强疗效的趋势。也可用于由于长期干扰素注射不方便,或出现较大副作用、不能承受经济负担、疗效差等情况。这类药物治疗慢性乙型肝炎HBeAg转阴率不如干扰素,价格也相当昂贵。
三、改善肝功能药
代表性药如联苯双酯、甘草甜素和水飞蓟素。联苯双酯是20世纪80年代初我国自行研制成功的新药,降低慢性乙型肝炎病人的ALT和AST作用显著,但停药后反跳率较高。近几年来发现该药对乙肝病毒阳性指标如HBeAg转阴有一定疗效,所以,目前有人采取长期服用的办法,以控制病情,因为联苯双酯副作用少、价廉。
四、中草药
不少单味中药和复方及中草药制剂,如丹参、甘草甜素、苦参素、抗肝纤维化中药复方“861”等,对慢性乙型肝炎有一定疗效。但是由于大多未经过临床多中心严格的双盲、随机、对照验证,其中有的临床疗效尚需验证,制剂质量不稳定也影响了疗效。中药复方中起抗肝纤维化作用的有效成分或组分是什么,也尚不明确,有待研究解决。
前景乐观 ——抗肝炎新药预览
肝炎病毒的复制是在肝细胞内进行的,是一个环环相扣的过程。目前临床上应用的各种抗肝炎病毒药,包括最有效的干扰素和拉米夫定,都只对其中一个环节〔共价闭合环状脱氧核糖核酸(cccDNA)〕以下的复制环节起作用。所以用药后,肝炎病毒数量虽然有所减少,但复制中的肝炎病毒cccDNA仍存留于肝细胞内,因此肝炎病毒可以重新复制。这是现有抗病毒药物治疗停药后容易复发的主要原因。cccDNA是乙肝病毒复制中一个极为重要的环节,所以科学家正在致力于研制能作用于cccDNA的新药,从根本上提高抗肝炎病毒的疗效。
其次,人体清除肝炎病毒的机制主要与特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)免疫功能有关,故提高特异性免疫(包括细胞免疫和体液免疫)功能十分重要。因此,研制CTL疫苗以及新的有效的免疫调节剂,也是重要的一环。
此外,人体对肝炎病毒产生免疫耐受,是肝炎病毒难以被机体清除的重要原因。所以,研制打破免疫耐受的治疗药物也是清除肝炎病毒的另一项重要研究内容。国外还有人正在试用IL-12(白细胞介素-12)治疗乙肝,从调控炎性细胞因子的角度使HBsAg转阴。
中医中药在治疗慢性肝炎和肝硬化方面有大量资源、良好的研究和开发前景,有不少新的发现,但尚未得出公认的、一致的和实用的结论。目前正在寻找疗效更好、价廉的抗肝炎新药,双环醇是其中的一种。
双环醇是我国科研人员经过12年努力研制成功的新一代治疗慢性肝炎药物。它是在总结以往研究中药和联苯双酯的基础上人工合成的一种新药,对损伤的肝细胞线粒体和细胞核DNA有明显的保护效果,且能清除自由基,维护细胞膜的稳定性,防止肝细胞凋亡。双环醇已在14个国家申请了专利保护,拥有我国自己的知识产权。临床上经数百名慢性乙型肝炎病人试用观察,连续口服双环醇6个月能明显降低ALT和AST,对HBeAg和HBV-DNA转阴亦有一定效果。停药观察3个月,反跳率较低,未见明显副作用,服用方便。现在,双环醇的临床Ⅱ期试验已经结束,即将批准生产,投入市场,是一种有希望的治肝炎新药。
联合用药 ——现行肝炎防治的法则
慢性病毒性肝炎发病机制十分复杂,治疗方面又存在上述不尽如人意的情况,加之目前我国肝炎防治工作的技术水平参差不齐,病人普遍存在治病心切、不能正确用药甚至滥用药物的情况。这不仅增加肝脏负担,增加病人承受副作用的痛苦,还要浪费钱财、耗费资源,使治疗费用日趋增长。
正是由于目前慢性肝炎的治疗尚无理想药物,一些不法药商乘机刊登大量缺少科学依据及错误观点的药物广告和宣传资料,不少伪劣药品混入市场,迷惑病人,吹嘘“专治肝炎”“包治、转阴”等等,不一而足,加剧了病毒性肝炎治疗的混乱局面。
我们认为,欲想提高慢性病毒性肝炎的临床疗效,可以借鉴中医的“辨证论治”“同病异治”“异病同治”的基本观点,从多环节入手,在专科医生的指导下制定科学合理的治疗方案,采用合适的药物联合应用,特别是抗病毒药和免疫调节药联用,抗病毒药与抗病毒药或与其他药联用,进行有目的的治疗,有望提高疗效。