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【中图分类号】R711.71【文献标识码】A【文章编号】1672-6383-（2010）12-0038-02
子宫内膜异位〔Endometriosis EM〕是生育期妇女最常见的难治性妇科疾病之一，发病率在10%～15%左右，并呈现逐年上升的趋势。主要表现为痛经、慢性盆腔痛、性交痛及不孕，严重影响着中青年妇女的身体健康和生活质量。自1860年发现首例EM患者以来，国内外学者均做了大量的研究和报道。传统的保守治疗方案采用内美通、达那唑等睾酮类衍生物及达菲林、戈舍瑞林促性腺激素释放激素激动剂〔GnRH-α〕等方法，其疗效得到了肯定。但临床长期应用后发现有较明显的低雌激素症状，且对肝功能、脂代谢有较大影响。有学者主张促性腺激素释放激素激动剂反向添加疗法，此方法能明显减轻低雌激素症状，减少骨丢失，但存在价格昂贵的缺点。于是寻求新的EM治疗药物成了近几年妇产科工作者研究的热点。米非司酮是一种作用在受体水平的抗孕酮和抗糖皮质的类固醇，通过与受体结合达到阻断孕酮作用的目的。自1989年被证实其具有可靠的抗早孕的作用后，Baulieu提出米非司酮可使孕激素依赖的肿瘤萎缩[1]。根据此原理，近年来将其适用于子宫内膜异位症的治疗取得较为肯定的临床疗效。但因目前国内外对米非司酮的适应症、禁忌症、治疗剂量及治疗时间尚没有统一的标准及规范，故该药在临床上仍处于试用阶段。现将部分报道综述如下：
1米非司酮及其治疗子宫内膜异位症的机理简介
米非司酮（mifepristone RU-486）是法国Roussel-Uclaf公司在1981年研制成功的一种人工合成19-去甲基睾酮的衍生物，具有抗孕激素、抗糖皮质激素、抑制子宫内膜增殖等作用，最初用于终止早孕、中期妊娠引产、宫外孕治疗及紧急避孕等[2]，其具有吸收快，服药后1小时达高峰，半衰期长达25～30个小时，无蓄积作用，稳态血药浓度高，具有低代谢清除率、低分布容量、口服剂量超过100mg药物血清浓度却相似的药物动力学特点。随着米非司酮在临床上的扩大应用，近年来对其作用机制的研究也越来越多，总结出来主要有以下3种机制：
1.1 米非司酮对雌、孕激素及其受体的影响：米非司酮在受体水平拮抗孕酮，能和子宫内膜上的孕酮受体紧密结合﹙其亲和力是孕酮的5倍﹚并能下调雌、孕激素受体而本身却无孕酮的作用，使子宫内膜失去向分泌期转化的能力而使其调亡。廖秀将米非司酮10mg每日一次用于内异症术后3个月，结果发现血清水平均保持在卵泡早期水平[3]。米非司酮对雌激素的影响并不直接竞争雌激素受体而是通过阻断黄体生成素LH峰值而抑制雌二醇正反馈效应，使血清雌二醇水平下降，从而降低其对子宫内膜的增生效应，称之为“非竞争性抗雌激素作用”。米非司酮还可以下调下丘脑、垂体组织上的孕激素受体以影响下丘脑-垂体-卵巢轴[2]，直接或间接的影响FSH﹑LH值抑制卵泡发育。总之，米非司酮通过对E2﹑P﹑FSH﹑LH抑制作用达到抑制排卵诱发闭经的目的，从而改善内膜异位症状。王丽英[4]通过小剂量米非司酮治疗6个月后，测血清E2﹑P﹑FSH﹑LH水平较用药前下降，其中E2和P水平有较大幅度的下降，部分证实了米非司酮通过影响激素水平治疗内异症的理论。但亦有研究表明[5]每天一次口服米非司酮6.25mg从月经周期第14天开始连服4天共6个月可以几乎不影响月经周期，但痛经改善方面与闭经组无明显差异。此研究结果提示米非司酮可以在不影响月经、排卵及受孕机会的情况下起治疗作用，弥补了其他治疗方法抑制卵泡发育及排卵，必致闭经的弊端。
1.2 对子宫内膜的直接影响：异位的子宫内膜必须有独立的血供才能有周期的生长及脱落，理所当然VEGF（血管内皮生长因子）在内异症的形成过程中起非常重要的作用。有研究表明内异症患者在位内膜中VEGF较非内异症者高，差异显著有统计学意义。王丽英研究发现，内异症患者服用米非司酮3个月后，在位及异位内膜组织中VRGF表达均明显减弱，MVD计数降低，血管面积明显减少[4]。亦有多项研究表明米非司酮能降低在位及异位内膜的基质金属蛋白-9（MMP-9）﹑升高组织金属蛋白酶-1（TMP-1）的表达，通过下调MMP-9/TMP-1的比值加速异位内膜的凋亡、控制内膜组织的侵袭及种植[6]。异位内膜与在位内膜所不同的是，它能够通过芳香化酶P450的作用独立产生雌激素以支持异位内膜的周期性生长及脱落，潘丽等研究表明米非司酮可以通过下调芳香化酶P450的异常表达，减少异位内膜局部雌激素的产生，使异位内膜萎缩[7]。通过以上途径直接切断异位内膜的营养来源并加速其凋亡，成为米非司酮治疗子宫内膜异位症的机制之一。
1.3 米非司酮对腹腔环境的影响：炎症反应对子宫内膜在腹腔的粘附、侵袭和种植起非常重要的作用，大量研究表明子宫内膜异位症患者腹腔液中IL-4、6、8（白介素）等明显高于正常人，其中IL-8是一种化学趋化性物质，能通过内分泌起作用，与VEGF协同促使新生血管的形成。不仅在内异症的形成中发挥作用还促使病灶部位的纤维化、粘连 ，是造成内异症患者各种症状的主要原因。米非司酮能降低其含量，改善宫腔环境减轻腹痛、性交痛、月经增多等症状并阻止内异症的再形成。而Sidell等认为，米非司酮具有部分抗氧化作用，可以抑制细胞核转录因子Nfkappa-B对某些炎症基因如MCP-1，GM-CSF，CSF-1及其他的黏附因子表达的影响，调控异位内膜病灶的异常免疫环境[8]。
2不同剂量、方法的的应用及疗效
随着米非司酮在临床应用的逐渐增多，越来越多的研究发现大剂量米非司酮可致不同程度的副反应，而小剂量可以较轻不良反应却达到相同的治疗效果。于是近年来学者们将方向转向小剂量在临床应用的研究。将近两年的治疗方案总结出来主要有以下几种：①于月经第5天开始，米非司酮片25mg×1/2，连用10后改为25mg×1/4，连用3个月后改为25mg×1/6长期服用不间断，取得满意治疗效果且对肝肾功能无损害，不影响第二性征及性功能，无雌激素样影响及骨丢失[9]。②术后2天在基础治疗的条件下口服米非司酮片5mg1次/d，疗程6个月用于內异症患者术后预防复发。治疗组比对照组复发率明显降低，差异具有显著性[10]。③于月经来潮后5天内口服10mg/d，以后每日不间断连用3个月，內异症患者月经间期和非间期盆腔疼痛评分明显减少，子宫活动度改善，后凹陷结节和卵巢巧克力囊肿减小[11]。④腹腔镜术后第三天口服12.5mg，1次/d连服3～6个月。复发率明显减小[12]。⑤于月经第3天口服米非司酮25ｍｇ，１次／ｄ连续３个月，继以１０ｍｇ／ｄ连续１个月，再以同剂量隔日１次，连续１个月，后以维持量每３天１０ｍｇ连续１个月，共计６个月[13]，米非司酮治疗子宫内膜异位症控制症状率100%，副作用轻微。⑥自月经第５天口服８.３ｍｇ，１次／ｄ连续６个月[14]。月经周期第１４天开始每日１次６.２５ｍｇ连续４天，共６个月经周期，总有效率83.33%，且一般不干扰月经周期并可减少月经量[15]。
３米非司酮治疗子宫内膜异位症的优越性
米非司酮是近年来研究较多、颇有前景的治疗性药物，具有副作用小、安全性高、对激素影响可逆、恢复排卵功能快甚至不影响月经的特点。不少学者做了大量的与以往所用药物的比较研究，米非司酮的优越性得到了肯定。
米非司酮抗雌激素作用直接作用于子宫内膜而体内保存有一定的雌激素，从而减轻了低雌激素症状所致的潮热、盗汗等不良反应的发生。孙志红分别用孕三烯酮2.5mg，2次／周共６个月和米非司酮12.5mg，1次/d用于术后预防复发对比，随访1～2年结果发现，两组控复发率相同而米非司酮组较孕三烯酮组不良反应明显减少[16]。邢挺阔用达那唑200mg２次/d，米非司酮12.5mg1次/d观察取得与孙志红相同的结果[17]。Murphy等报道长期服用米非司酮50mg/d６个月后子宫内膜无病理性改变。王丽英用小剂量治疗６个月总有效率为81.33%，用药后不同程度的激素水平的下降及闭经均在停药后30～50天完全恢复[4]。齐卫用米非司酮10mg/d联合中药治疗子宫内膜异位症取得满意疗效，仅有个别患者出现轻微的潮热、恶心、乏力等症状，继续用药自行消失，复查肝肾功能无异常[18]。徐桂芝用8.3mg/d连续６个月可在停药后4～5周恢复正常月经周期[14]。汪静等用米非司酮10mg/d治疗３个月，所有患者中出现潮热26%、轻微体重增加13%、无痤疮、多毛与乳房缩小。其低雌高雄症状均低于达那唑组，尿Udpd/cr值、血BGP、AKP水平与用药前差异无显著性，不导致骨丢失[19]。付长华[5]赵卫梅[15]等于月经第１４天用米非司酮6.25mg连服４天共６个月经周期均收到较好的治疗作用，且几乎对月经无干扰。而且笔者认为，评价一种药物的优劣不仅要看它的近期效果也要看它对患者的远期影响，而卵巢储备功能最能体现这种影响。周夏伶[11]，用米非司酮10mg/d连续３个月结果提示对內异症患者的卵巢储备功能无明显影响，其中前者到停药6～7个月时60例患者中有６例妊娠，其中４例为不孕的子宫内膜异位症患者。高度提示了本药还可能提高妊娠率。然而Eisinger等报道，服用米非司酮5mg或10mg６个月13.9%发生子宫内膜单纯性增生过长[20]。亦有口服米非司酮25mg/d１个月后改为隔日一次至十个月和口服25mg/d５个月致子宫内膜增殖症的报道[21]。故米非司酮确切的优越性、副作用及合适的剂量尚需要进一步的探讨研究。
４副作用、适应症、禁忌症
米非司酮适用于缓解及治疗轻度內异症症状及重症手术后预防复发。因其抗孕酮，竞争孕激素受体及抗糖皮质激素作用，会有不同程度的不良反应，主要表现为阴道出血、子宫内膜增殖，也有口服25mg出现瘙痒、皮肤潮红等过敏反应者[22]。偶可见头痛、恶心、乳房胀痛、低热等症状，多无需处理。其禁忌症目前报道较少，王丽英认为严重的心血管、呼吸、消化、内分泌疾病、肾上腺皮质功能不全、青光眼、哮喘、过敏体质、妊娠剧吐、烟酒嗜好者及随访困难者应谨慎应用[4]。
综上所述米非司酮是现阶段研究较多的治疗子宫内膜异位症的药物，在众多学者的不断探索中对其治疗机制了解逐渐增多，治疗方案逐渐优化并在不影响疗效的情况下小剂量化，减少了不良反应的发生率，有望于在临床上普遍推广。
参考文献
[1]Baulieu EE.Contragestion and other clinical applications of Ru 486，an antiprogesterone at the receptor[j].science，1989，245(4924)：1351-1357
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[3]廖秀.子宫内膜异位症术后口服小剂量米非司酮的临床观察.医学伦理与实践，2009，22：77-78
[4]王丽英.米非司酮对子宫内膜异位症患者性激素水平的影响.河南职工医学院学报，2006，21（1）：10-13
[5]付长华.米非司酮在治疗子宫内膜异位症中的应用.中国实用医药，2008，3（19）：113-114
[6]蔡蕾，袁卿，等.米非司酮治疗后MMP-9和TMP-1在异位和在位子宫内膜中的表达.上海交通大学学报，2007，27（8）：981-983
[7]潘丽，涂腊根，等.米非司酮对大鼠子宫内膜异位症芳香化酶表达的影响.井冈山学院学报，2007，28（8）：77-78
[8]sidell N，Han SW，parthasarathy S.Regulation and modulation of abnormal immune respondes in endometriosis Ann N Yacad sci，2002，955：159
[9]吉家銮.米非司酮片治疗子宫内膜异位症40例分析.海南医学，2009，20（10）：104-105
[10]黎莎，刘晋英.米非司酮应用于子宫内膜异位症的临床研究.亚太传统医学，2009，5（9）：87-88
[11]周夏伶，许剑利.米非司酮治疗子宫内膜异位症临床效果观察.中国计划生育学杂志，2009，1： 36-38
[12]叶青丽，李志玲.腹腔镜手术联合米非司酮治疗子宫内膜异位症论著52例临床研究.临床和实验医学杂志，2009，8（4）：50-51
[13]侯玉娥.米非司酮治疗子宫内膜异位症50例.河南职工医学院学报，2009，21：157-158
[14]徐桂芝.米非司酮治疗子宫内膜异位症患者的临床分析.中国医疗前沿，2009，4（6）：31
[15]赵卫梅.李辉.黄体初期短程应用米非司酮治疗子宫内膜异位症疗效分析.临床和实验医学杂志， 2008，19：124
[16]孙志红.子宫内膜异位症术后应用孕三烯酮和米非司酮的疗效观察.中国现代医生，2009，47（21）：19-120
[17]邢挺阔.米非司酮、达那唑治疗复发性子宫内膜异位症的疗效比较.四川医学，2009，30（8）：1274-1275
[18]齐卫.米非司酮联合中药治疗子宫内膜异位症.中国中医药现代远程教育，2009，7（5）：113-114
[19]江静，卢静.手术后口服小剂量米非司酮治疗子宫内膜异位症的近期疗效和副作用的初步观察 .中华妇产科杂志，2001，36（12）：717-720
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[22]秦玉霞.口服米非司酮发生过敏1例.中国全科医学，2002，5：112
1米非司酮及其治疗子宫内膜异位症的机理简介
米非司酮（mifepristone RU-486）是法国Roussel-Uclaf公司在1981年研制成功的一种人工合成19-去甲基睾酮的衍生物，具有抗孕激素、抗糖皮质激素、抑制子宫内膜增殖等作用，最初用于终止早孕、中期妊娠引产、宫外孕治疗及紧急避孕等[2]，其具有吸收快，服药后1小时达高峰，半衰期长达25～30个小时，无蓄积作用，稳态血药浓度高，具有低代谢清除率、低分布容量、口服剂量超过100mg药物血清浓度却相似的药物动力学特点。随着米非司酮在临床上的扩大应用，近年来对其作用机制的研究也越来越多，总结出来主要有以下3种机制：
1.1 米非司酮对雌、孕激素及其受体的影响：米非司酮在受体水平拮抗孕酮，能和子宫内膜上的孕酮受体紧密结合﹙其亲和力是孕酮的5倍﹚并能下调雌、孕激素受体而本身却无孕酮的作用，使子宫内膜失去向分泌期转化的能力而使其调亡。廖秀将米非司酮10mg每日一次用于内异症术后3个月，结果发现血清水平均保持在卵泡早期水平[3]。米非司酮对雌激素的影响并不直接竞争雌激素受体而是通过阻断黄体生成素LH峰值而抑制雌二醇正反馈效应，使血清雌二醇水平下降，从而降低其对子宫内膜的增生效应，称之为“非竞争性抗雌激素作用”。米非司酮还可以下调下丘脑、垂体组织上的孕激素受体以影响下丘脑-垂体-卵巢轴[2]，直接或间接的影响FSH﹑LH值抑制卵泡发育。总之，米非司酮通过对E2﹑P﹑FSH﹑LH抑制作用达到抑制排卵诱发闭经的目的，从而改善内膜异位症状。王丽英[4]通过小剂量米非司酮治疗6个月后，测血清E2﹑P﹑FSH﹑LH水平较用药前下降，其中E2和P水平有较大幅度的下降，部分证实了米非司酮通过影响激素水平治疗内异症的理论。但亦有研究表明[5]每天一次口服米非司酮6.25mg从月经周期第14天开始连服4天共6个月可以几乎不影响月经周期，但痛经改善方面与闭经组无明显差异。此研究结果提示米非司酮可以在不影响月经、排卵及受孕机会的情况下起治疗作用，弥补了其他治疗方法抑制卵泡发育及排卵，必致闭经的弊端。
1.2 对子宫内膜的直接影响：异位的子宫内膜必须有独立的血供才能有周期的生长及脱落，理所当然VEGF（血管内皮生长因子）在内异症的形成过程中起非常重要的作用。有研究表明内异症患者在位内膜中VEGF较非内异症者高，差异显著有统计学意义。王丽英研究发现，内异症患者服用米非司酮3个月后，在位及异位内膜组织中VRGF表达均明显减弱，MVD计数降低，血管面积明显减少[4]。亦有多项研究表明米非司酮能降低在位及异位内膜的基质金属蛋白-9（MMP-9）﹑升高组织金属蛋白酶-1（TMP-1）的表达，通过下调MMP-9/TMP-1的比值加速异位内膜的凋亡、控制内膜组织的侵袭及种植[6]。异位内膜与在位内膜所不同的是，它能够通过芳香化酶P450的作用独立产生雌激素以支持异位内膜的周期性生长及脱落，潘丽等研究表明米非司酮可以通过下调芳香化酶P450的异常表达，减少异位内膜局部雌激素的产生，使异位内膜萎缩[7]。通过以上途径直接切断异位内膜的营养来源并加速其凋亡，成为米非司酮治疗子宫内膜异位症的机制之一。
1.3 米非司酮对腹腔环境的影响：炎症反应对子宫内膜在腹腔的粘附、侵袭和种植起非常重要的作用，大量研究表明子宫内膜异位症患者腹腔液中IL-4、6、8（白介素）等明显高于正常人，其中IL-8是一种化学趋化性物质，能通过内分泌起作用，与VEGF协同促使新生血管的形成。不仅在内异症的形成中发挥作用还促使病灶部位的纤维化、粘连 ，是造成内异症患者各种症状的主要原因。米非司酮能降低其含量，改善宫腔环境减轻腹痛、性交痛、月经增多等症状并阻止内异症的再形成。而Sidell等认为，米非司酮具有部分抗氧化作用，可以抑制细胞核转录因子Nfkappa-B对某些炎症基因如MCP-1，GM-CSF，CSF-1及其他的黏附因子表达的影响，调控异位内膜病灶的异常免疫环境[8]。
2不同剂量、方法的的应用及疗效
随着米非司酮在临床应用的逐渐增多，越来越多的研究发现大剂量米非司酮可致不同程度的副反应，而小剂量可以较轻不良反应却达到相同的治疗效果。于是近年来学者们将方向转向小剂量在临床应用的研究。将近两年的治疗方案总结出来主要有以下几种：①于月经第5天开始，米非司酮片25mg×1/2，连用10后改为25mg×1/4，连用3个月后改为25mg×1/6长期服用不间断，取得满意治疗效果且对肝肾功能无损害，不影响第二性征及性功能，无雌激素样影响及骨丢失[9]。②术后2天在基础治疗的条件下口服米非司酮片5mg1次/d，疗程6个月用于內异症患者术后预防复发。治疗组比对照组复发率明显降低，差异具有显著性[10]。③于月经来潮后5天内口服10mg/d，以后每日不间断连用3个月，內异症患者月经间期和非间期盆腔疼痛评分明显减少，子宫活动度改善，后凹陷结节和卵巢巧克力囊肿减小[11]。④腹腔镜术后第三天口服12.5mg，1次/d连服3～6个月。复发率明显减小[12]。⑤于月经第3天口服米非司酮25ｍｇ，１次／ｄ连续３个月，继以１０ｍｇ／ｄ连续１个月，再以同剂量隔日１次，连续１个月，后以维持量每３天１０ｍｇ连续１个月，共计６个月[13]，米非司酮治疗子宫内膜异位症控制症状率100%，副作用轻微。⑥自月经第５天口服８.３ｍｇ，１次／ｄ连续６个月[14]。月经周期第１４天开始每日１次６.２５ｍｇ连续４天，共６个月经周期，总有效率83.33%，且一般不干扰月经周期并可减少月经量[15]。
３米非司酮治疗子宫内膜异位症的优越性
米非司酮是近年来研究较多、颇有前景的治疗性药物，具有副作用小、安全性高、对激素影响可逆、恢复排卵功能快甚至不影响月经的特点。不少学者做了大量的与以往所用药物的比较研究，米非司酮的优越性得到了肯定。
米非司酮抗雌激素作用直接作用于子宫内膜而体内保存有一定的雌激素，从而减轻了低雌激素症状所致的潮热、盗汗等不良反应的发生。孙志红分别用孕三烯酮2.5mg，2次／周共６个月和米非司酮12.5mg，1次/d用于术后预防复发对比，随访1～2年结果发现，两组控复发率相同而米非司酮组较孕三烯酮组不良反应明显减少[16]。邢挺阔用达那唑200mg２次/d，米非司酮12.5mg1次/d观察取得与孙志红相同的结果[17]。Murphy等报道长期服用米非司酮50mg/d６个月后子宫内膜无病理性改变。王丽英用小剂量治疗６个月总有效率为81.33%，用药后不同程度的激素水平的下降及闭经均在停药后30～50天完全恢复[4]。齐卫用米非司酮10mg/d联合中药治疗子宫内膜异位症取得满意疗效，仅有个别患者出现轻微的潮热、恶心、乏力等症状，继续用药自行消失，复查肝肾功能无异常[18]。徐桂芝用8.3mg/d连续６个月可在停药后4～5周恢复正常月经周期[14]。汪静等用米非司酮10mg/d治疗３个月，所有患者中出现潮热26%、轻微体重增加13%、无痤疮、多毛与乳房缩小。其低雌高雄症状均低于达那唑组，尿Udpd/cr值、血BGP、AKP水平与用药前差异无显著性，不导致骨丢失[19]。付长华[5]赵卫梅[15]等于月经第１４天用米非司酮6.25mg连服４天共６个月经周期均收到较好的治疗作用，且几乎对月经无干扰。而且笔者认为，评价一种药物的优劣不仅要看它的近期效果也要看它对患者的远期影响，而卵巢储备功能最能体现这种影响。周夏伶[11]，用米非司酮10mg/d连续３个月结果提示对內异症患者的卵巢储备功能无明显影响，其中前者到停药6～7个月时60例患者中有６例妊娠，其中４例为不孕的子宫内膜异位症患者。高度提示了本药还可能提高妊娠率。然而Eisinger等报道，服用米非司酮5mg或10mg６个月13.9%发生子宫内膜单纯性增生过长[20]。亦有口服米非司酮25mg/d１个月后改为隔日一次至十个月和口服25mg/d５个月致子宫内膜增殖症的报道[21]。故米非司酮确切的优越性、副作用及合适的剂量尚需要进一步的探讨研究。
４副作用、适应症、禁忌症
米非司酮适用于缓解及治疗轻度內异症症状及重症手术后预防复发。因其抗孕酮，竞争孕激素受体及抗糖皮质激素作用，会有不同程度的不良反应，主要表现为阴道出血、子宫内膜增殖，也有口服25mg出现瘙痒、皮肤潮红等过敏反应者[22]。偶可见头痛、恶心、乳房胀痛、低热等症状，多无需处理。其禁忌症目前报道较少，王丽英认为严重的心血管、呼吸、消化、内分泌疾病、肾上腺皮质功能不全、青光眼、哮喘、过敏体质、妊娠剧吐、烟酒嗜好者及随访困难者应谨慎应用[4]。
综上所述米非司酮是现阶段研究较多的治疗子宫内膜异位症的药物，在众多学者的不断探索中对其治疗机制了解逐渐增多，治疗方案逐渐优化并在不影响疗效的情况下小剂量化，减少了不良反应的发生率，有望于在临床上普遍推广。
参考文献
[1]Baulieu EE.Contragestion and other clinical applications of Ru 486，an antiprogesterone at the receptor[j].science，1989，245(4924)：1351-1357
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