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[摘 要]近年来，药物研发生态环境的创新药问题得到了业内的广泛关注，研究其相关课题有着重要意义。本文首先对相关内容做了概述，分析了在研发药物过程中对药物经济学评价，并结合相关实践经验，分别从多个角度与方面就创新药物的研发模式及其发展趋势展开了研究，阐述了个人对此的几点看法与认识，望有助于相关工作的实践。
[关键词]药物；研发；生态环境；创新
中图分类号：R951 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2018）31-0318-02
1 前言
作为一项实际要求较高的实践性工作，创新药物研发的特殊性不言而喻。该项课题的研究，将会更好地提升对药物研发生态环境创新问题的分析与掌控力度，从而通过合理化的措施与途径，进一步优化该项工作的最终整体效果。
2 概述
我国自1985年开始实施《药品管理法》以来，至今已有30年的历史。我国的药品研发和注册几经波折，逐步走上正规的渠道，尤其是中药新药的研发与注册。由于没有国际上可借鉴的经验，从新药的发现、研发和注册基本上都是在探索中提高，在混乱中规范。由于众所周知的历史原因，2007年以后，国家食品药品监督管理部门对药品的注册进行了大幅度的调整。近年来，中药新药的研发水平有了明显的提高，而国家药品审评对新药的要求则更高。随着药品审评要求的逐步严格，特别是中药新药审评从临床非劣效性向优效性的转变，使得原来中药新药只要进入临床试验，就能获得批准的局面一去不复返，如很多中药新药在申报生产中被退审。同时，随着生命科学的发展，人类对疾病的认识也由原来的是否有病向是否健康转变，从而对药物的认识也发生了明显转变，已由原来的治疗疾病向保护健康转变，随着转化医学的发展，如何将临床有效的方剂转化成为新药，也是当前急需解决的问题。因此，在当前新的形势下，如何进行中药创新药物的发现和研发，是当前中药新药研发急需解决的问题。
3 在研发药物过程中对药物经济学的评价
如今，我们主要通过piggyback实验作为药物经济学的评价工具，主要是收集在Ⅲ期临床的效果变量以及成本资料，并对所收集的这两种资料进行随机性的临床试验以及对照性的临床试验。以下主要介绍研发药物阶段能够为加强临床试验设计和最佳定价策略提供有效信息的几项技术，文中主要针对临床试验模型、投资评估、阈值分析这几项技术来进行分析。
3.1 临床试验模型
临床试验模型主要是对临床实验数据信息获得之前进行有效性与耐受性的评估。在研发新药物阶段为了将有价值的信息告外部知决策者，应对这些信息在不同假设条件下检验它们之间的相互关系。而临床试验模型是对药物作用、病程以及被实验者间的差异来采用一组数学关系的技术进行合成分析，并对应用概率的分布进行参数描述。
探索Ⅲ期临床试验是临床试验模型的一个明确目标，同时对Ⅲ期临床试验进行优化，并为Ⅲ期临床提供切实可行的指南，从而最大可能的增强研发新药物成功的机率。此外，临床试验模型在药物经济学评价中的应用是非常重要的，由于研发新药物过程中的卫生资源分配、药物进入市场的计划以及在市场中的销售潜力决策等是制药企业必须做出的决策。但此阶段的相关药物信息还存在着不确定性和不稳定性。主要是因为此阶段药物信息的有效性以及耐受性在Ⅲ期或Ⅳ期的临床实验中才能撑握，而临床实验结果是药物经济学模型中需要的一项基本数据。因此，临床实验结果可以为药物经济学提供更多准确可靠的数据信息来源，从而在研发阶段为决策者提供最有效的估计。
3.2 投资评估
投资评估能主要是对研究设计或不同产品的预期净现值来进行比较，应用投资评估方法来对临床试验设计进行分析、描述，并对预期预期净现值不同的研究设计进行比较。目标是实现一项实验设计的预期净现值最大化。此外，Chilcott中提供了一个关于估计预期净现值的方法学理论，主要包括成本、需求以及收益这三个方面。投资评估除了对药物经济学设计方案的评估以外，还能对临床试验中的增量成本与增量收益进行具体的评价。同时还提出了药物经济学模型对药物的有效性、药物的可用性、药物的安全性、药物的耐受性以及成本和效果进行分析，以此来对净现值进行估计。
3.3 阈值分析
阈值分析主要是通过数据信息来了解所研发新药物的一些基本信息，在GlickHA的研究中提出了关于阈值分析的简单分析方法，主要包括两种：其一，描绘标准成本曲线；其二，标准质量调整生命年曲线。这两种分析方法主要用来描述研制的新药与已上市的药物之间的参数组合。但对于这些参数组合可能会使得研制新药比已上市的药物更具有经济效果。其重要意义在于，虽然参数对于估计新药成本与效果目前都是未知的，但阈值分析可选择参数组合对药物成本与效果的影响，其主要是通过对每一个方案的成本与效果的相关参数进行分析，以此来为决策者提供更加准确合理的经济学模型。
4 创新药物的研发模式
我国的《药品管理法》中指出未曾在中国境内上市销售的药品即为新药，也就是说对于已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症、或是在国外上市而未在国内上市的药品，都属于新药范畴。根据这一规定，新药研发模式主要可以分为以下四种。
4.1 新分子结构或药物作用新靶点的研发
从一个新型分子结构的化合物到最终上市的新药，需要经历长时间的研究和大量的資源投入，且成功率不高，其中任何一个研究环节出现不理想结果都有可能使整个研发过程停止，造成巨大损失。一般来说，筛选出来的50个化合物中只有一个能进入临床研究，而4个进入Ⅱ期；临床试验的新药中最终可能只有1个能得到批准进入市场。即使一个新药上市，也需要经过临床使用与市场的考验。所以对于医药企业来说，进行新分子结构或药物作用新靶点的研发具有巨大风险。然而一旦成功，为企业带来的利益也是非常巨大的。全球第一个“重磅炸弹”药物——立普妥（阿托伐他汀钙片）是辉瑞制药研发的一种针对心脑血管疾病和心脏病的降胆固醇药物，其前期研发投资达8亿美元，上市15年来，为辉瑞带来的销售额已远超千亿美元。 4.2 延伸性新药的研发
延伸性新药研发是对已知药物的进一步研究。通过研究药物的生物转化及代谢产物发现新一代的先导化合物，然后对新药进行结构修饰，从而获得安全稳定疗效更好的下一代新药。延伸性新药研发也可以是对手性药物的研究。近年来，手性药物的研究已成为国际新药研究的方向之一。延伸性新药与新分子结构药物区别在于寻找先导化合物的方法不同故其也存在研发风险。
4.3 制剂新产品的研发
由于新化合物的发现和筛选成功率越来越低，研究药物的新剂型已成为新药研发的主要模式。国内外医药企业越来越重视对新剂型的研究，关注制剂在体内的动态过程，研究的新剂型越来越向微型化和定向、定量、定时或恒速释药发展，以期达到药物作用效果最优化。
4.4 模仿性创新药物的研发
模仿性创新药物是在别人专利药物的基础上，对化学结构加以修饰和改造，研究出新的药物。模仿，但不是一味的仿制，是在不侵犯他人专利权的情况下对药物进行改造研究。对新出现的突破性新药进行分子结构的改造或者修饰，找到作用机制相似或者在治疗上更具有特点的药物，创制出专属性更强、安全性更高、疗效更好的新药。这种研发模式投资较少，且研究周期短，成功率较高，新药上市后的市场收益也具有一定的保证，甚至更好。
5 创新药物发展的趋势
5.1 创新药物发展现状
当前世界上的发达国家在不断加大新药的投资，与此同时新药开发难度越来越高，但是成功率反而极低。在研发费用方面，从上世纪60年代至今，新药研发的投入已增加许多倍。研发一个新药需要8亿-10亿美元，即使上市后真正能带来经济效益的仅仅占30%。研发费用大已成为很多医药企业新药研发的障碍。
当前加速创新药物发展，已经成为全球的共识。作为全球第三大药品市场的中国，很快就接近或超过日本，成为仅次于美国的第二大药品市场。随着医改的不断推进，中国的药品市场会越来越大，有利于我国创新药物的研发以及药品市场发展的因素也会越来越多，诸如国家对健康与新药创新研发投入的增加、经济持续快速发展、国民收入不断增加、人口老龄化、城市化的进程加速等等。而且在我国进行新药研发过程中的相关费用与国外相比较低，特别是进行动物实验。因此新药研发成本比较低，仅仅相当于西方发达国家的1/25左右。
5.2 结合我国实际情况，把握创新药物新趋势
5.2.1 重视创新药物的成药性评估
由于动物实验结果不能完全预测临床结果，所以真正开始临床试验后，Ⅱ期临床大约有40%的失败率，Ⅲ期临床有50%的失败率。而早期的成药性研究可以大大减少后期的失败率，从而降低由失败带来的经济损失。
5.2.2 早期评价早期淘汰原则
通过各种评估和筛选方法，对创新药物进行早期淘汰，将关口尽量前移，提高进入后期研究的新药质量。
5.2.3 固定配比复方创新药物的研发将成为新趋势
国际新药研发的一个最新趋势是固定剂量配比的复方型“创新”药物产品。发现新化学实体越来越困难，而一些增加疗效，降低毒副作用的复方制剂的研发过程花费时间较短，成本相对较低，且成功率较高，因此其研发前景较好。例如，2010年，FDA批准了一种同时含有延释肠溶型萘普生和速释型埃索美拉唑镁的混合剂量片剂，研究结果证明与单用萘普生之类的非甾体抗炎药相比可大大降低胃溃疡风险。
5.2.4 利用计算机进行虚拟筛选进而减少研发成本
高通量筛选技术虽然在新药的研发中加快了发现新药的速度，为化合物实验测试提供了可能性，但仍存在假阳性和化合物样品来源有限的问题，而虚拟筛选可以作为一个有效的互补工具，弥补这些问题。用一些虚拟筛选可能会大大缩短临床试验的时间和减少开始阶段的受试人数。估计到2020年，可以进入比较大规模的有限制的临床应用的新药只需一年半左右的评价。
6 结束语
综上所述，加强对创新药物研发生态环境的研究分析，对于其良好实践效果的取得有着十分重要的意义，因此在今后的药物研发创新工作过程中，应该加强对其关键环节与重点要素的重視程度，并注重其具体实施措施与方法的科学性。
参考文献
[1] 曹燕，吴世玉.药物经济学在我国医药企业的应用现状[J].医药报导.2017（11）：60-62.
[2] 马志伟，宗东升.浅析药物经济学及其在我国医药领域的应用[J].实用药物与临床.2017（01）：115-116.
[3] 孟光兴，邱家学.药物经济学及其在药品营销中的应用[J].上海医药.2016（21）：88-89.
[关键词]药物；研发；生态环境；创新
中图分类号：R951 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2018）31-0318-02
1 前言
作为一项实际要求较高的实践性工作，创新药物研发的特殊性不言而喻。该项课题的研究，将会更好地提升对药物研发生态环境创新问题的分析与掌控力度，从而通过合理化的措施与途径，进一步优化该项工作的最终整体效果。
2 概述
我国自1985年开始实施《药品管理法》以来，至今已有30年的历史。我国的药品研发和注册几经波折，逐步走上正规的渠道，尤其是中药新药的研发与注册。由于没有国际上可借鉴的经验，从新药的发现、研发和注册基本上都是在探索中提高，在混乱中规范。由于众所周知的历史原因，2007年以后，国家食品药品监督管理部门对药品的注册进行了大幅度的调整。近年来，中药新药的研发水平有了明显的提高，而国家药品审评对新药的要求则更高。随着药品审评要求的逐步严格，特别是中药新药审评从临床非劣效性向优效性的转变，使得原来中药新药只要进入临床试验，就能获得批准的局面一去不复返，如很多中药新药在申报生产中被退审。同时，随着生命科学的发展，人类对疾病的认识也由原来的是否有病向是否健康转变，从而对药物的认识也发生了明显转变，已由原来的治疗疾病向保护健康转变，随着转化医学的发展，如何将临床有效的方剂转化成为新药，也是当前急需解决的问题。因此，在当前新的形势下，如何进行中药创新药物的发现和研发，是当前中药新药研发急需解决的问题。
3 在研发药物过程中对药物经济学的评价
如今，我们主要通过piggyback实验作为药物经济学的评价工具，主要是收集在Ⅲ期临床的效果变量以及成本资料，并对所收集的这两种资料进行随机性的临床试验以及对照性的临床试验。以下主要介绍研发药物阶段能够为加强临床试验设计和最佳定价策略提供有效信息的几项技术，文中主要针对临床试验模型、投资评估、阈值分析这几项技术来进行分析。
3.1 临床试验模型
临床试验模型主要是对临床实验数据信息获得之前进行有效性与耐受性的评估。在研发新药物阶段为了将有价值的信息告外部知决策者，应对这些信息在不同假设条件下检验它们之间的相互关系。而临床试验模型是对药物作用、病程以及被实验者间的差异来采用一组数学关系的技术进行合成分析，并对应用概率的分布进行参数描述。
探索Ⅲ期临床试验是临床试验模型的一个明确目标，同时对Ⅲ期临床试验进行优化，并为Ⅲ期临床提供切实可行的指南，从而最大可能的增强研发新药物成功的机率。此外，临床试验模型在药物经济学评价中的应用是非常重要的，由于研发新药物过程中的卫生资源分配、药物进入市场的计划以及在市场中的销售潜力决策等是制药企业必须做出的决策。但此阶段的相关药物信息还存在着不确定性和不稳定性。主要是因为此阶段药物信息的有效性以及耐受性在Ⅲ期或Ⅳ期的临床实验中才能撑握，而临床实验结果是药物经济学模型中需要的一项基本数据。因此，临床实验结果可以为药物经济学提供更多准确可靠的数据信息来源，从而在研发阶段为决策者提供最有效的估计。
3.2 投资评估
投资评估能主要是对研究设计或不同产品的预期净现值来进行比较，应用投资评估方法来对临床试验设计进行分析、描述，并对预期预期净现值不同的研究设计进行比较。目标是实现一项实验设计的预期净现值最大化。此外，Chilcott中提供了一个关于估计预期净现值的方法学理论，主要包括成本、需求以及收益这三个方面。投资评估除了对药物经济学设计方案的评估以外，还能对临床试验中的增量成本与增量收益进行具体的评价。同时还提出了药物经济学模型对药物的有效性、药物的可用性、药物的安全性、药物的耐受性以及成本和效果进行分析，以此来对净现值进行估计。
3.3 阈值分析
阈值分析主要是通过数据信息来了解所研发新药物的一些基本信息，在GlickHA的研究中提出了关于阈值分析的简单分析方法，主要包括两种：其一，描绘标准成本曲线；其二，标准质量调整生命年曲线。这两种分析方法主要用来描述研制的新药与已上市的药物之间的参数组合。但对于这些参数组合可能会使得研制新药比已上市的药物更具有经济效果。其重要意义在于，虽然参数对于估计新药成本与效果目前都是未知的，但阈值分析可选择参数组合对药物成本与效果的影响，其主要是通过对每一个方案的成本与效果的相关参数进行分析，以此来为决策者提供更加准确合理的经济学模型。
4 创新药物的研发模式
我国的《药品管理法》中指出未曾在中国境内上市销售的药品即为新药，也就是说对于已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症、或是在国外上市而未在国内上市的药品，都属于新药范畴。根据这一规定，新药研发模式主要可以分为以下四种。
4.1 新分子结构或药物作用新靶点的研发
从一个新型分子结构的化合物到最终上市的新药，需要经历长时间的研究和大量的資源投入，且成功率不高，其中任何一个研究环节出现不理想结果都有可能使整个研发过程停止，造成巨大损失。一般来说，筛选出来的50个化合物中只有一个能进入临床研究，而4个进入Ⅱ期；临床试验的新药中最终可能只有1个能得到批准进入市场。即使一个新药上市，也需要经过临床使用与市场的考验。所以对于医药企业来说，进行新分子结构或药物作用新靶点的研发具有巨大风险。然而一旦成功，为企业带来的利益也是非常巨大的。全球第一个“重磅炸弹”药物——立普妥（阿托伐他汀钙片）是辉瑞制药研发的一种针对心脑血管疾病和心脏病的降胆固醇药物，其前期研发投资达8亿美元，上市15年来，为辉瑞带来的销售额已远超千亿美元。 4.2 延伸性新药的研发
延伸性新药研发是对已知药物的进一步研究。通过研究药物的生物转化及代谢产物发现新一代的先导化合物，然后对新药进行结构修饰，从而获得安全稳定疗效更好的下一代新药。延伸性新药研发也可以是对手性药物的研究。近年来，手性药物的研究已成为国际新药研究的方向之一。延伸性新药与新分子结构药物区别在于寻找先导化合物的方法不同故其也存在研发风险。
4.3 制剂新产品的研发
由于新化合物的发现和筛选成功率越来越低，研究药物的新剂型已成为新药研发的主要模式。国内外医药企业越来越重视对新剂型的研究，关注制剂在体内的动态过程，研究的新剂型越来越向微型化和定向、定量、定时或恒速释药发展，以期达到药物作用效果最优化。
4.4 模仿性创新药物的研发
模仿性创新药物是在别人专利药物的基础上，对化学结构加以修饰和改造，研究出新的药物。模仿，但不是一味的仿制，是在不侵犯他人专利权的情况下对药物进行改造研究。对新出现的突破性新药进行分子结构的改造或者修饰，找到作用机制相似或者在治疗上更具有特点的药物，创制出专属性更强、安全性更高、疗效更好的新药。这种研发模式投资较少，且研究周期短，成功率较高，新药上市后的市场收益也具有一定的保证，甚至更好。
5 创新药物发展的趋势
5.1 创新药物发展现状
当前世界上的发达国家在不断加大新药的投资，与此同时新药开发难度越来越高，但是成功率反而极低。在研发费用方面，从上世纪60年代至今，新药研发的投入已增加许多倍。研发一个新药需要8亿-10亿美元，即使上市后真正能带来经济效益的仅仅占30%。研发费用大已成为很多医药企业新药研发的障碍。
当前加速创新药物发展，已经成为全球的共识。作为全球第三大药品市场的中国，很快就接近或超过日本，成为仅次于美国的第二大药品市场。随着医改的不断推进，中国的药品市场会越来越大，有利于我国创新药物的研发以及药品市场发展的因素也会越来越多，诸如国家对健康与新药创新研发投入的增加、经济持续快速发展、国民收入不断增加、人口老龄化、城市化的进程加速等等。而且在我国进行新药研发过程中的相关费用与国外相比较低，特别是进行动物实验。因此新药研发成本比较低，仅仅相当于西方发达国家的1/25左右。
5.2 结合我国实际情况，把握创新药物新趋势
5.2.1 重视创新药物的成药性评估
由于动物实验结果不能完全预测临床结果，所以真正开始临床试验后，Ⅱ期临床大约有40%的失败率，Ⅲ期临床有50%的失败率。而早期的成药性研究可以大大减少后期的失败率，从而降低由失败带来的经济损失。
5.2.2 早期评价早期淘汰原则
通过各种评估和筛选方法，对创新药物进行早期淘汰，将关口尽量前移，提高进入后期研究的新药质量。
5.2.3 固定配比复方创新药物的研发将成为新趋势
国际新药研发的一个最新趋势是固定剂量配比的复方型“创新”药物产品。发现新化学实体越来越困难，而一些增加疗效，降低毒副作用的复方制剂的研发过程花费时间较短，成本相对较低，且成功率较高，因此其研发前景较好。例如，2010年，FDA批准了一种同时含有延释肠溶型萘普生和速释型埃索美拉唑镁的混合剂量片剂，研究结果证明与单用萘普生之类的非甾体抗炎药相比可大大降低胃溃疡风险。
5.2.4 利用计算机进行虚拟筛选进而减少研发成本
高通量筛选技术虽然在新药的研发中加快了发现新药的速度，为化合物实验测试提供了可能性，但仍存在假阳性和化合物样品来源有限的问题，而虚拟筛选可以作为一个有效的互补工具，弥补这些问题。用一些虚拟筛选可能会大大缩短临床试验的时间和减少开始阶段的受试人数。估计到2020年，可以进入比较大规模的有限制的临床应用的新药只需一年半左右的评价。
6 结束语
综上所述，加强对创新药物研发生态环境的研究分析，对于其良好实践效果的取得有着十分重要的意义，因此在今后的药物研发创新工作过程中，应该加强对其关键环节与重点要素的重視程度，并注重其具体实施措施与方法的科学性。
参考文献
[1] 曹燕，吴世玉.药物经济学在我国医药企业的应用现状[J].医药报导.2017（11）：60-62.
[2] 马志伟，宗东升.浅析药物经济学及其在我国医药领域的应用[J].实用药物与临床.2017（01）：115-116.
[3] 孟光兴，邱家学.药物经济学及其在药品营销中的应用[J].上海医药.2016（21）：88-89.