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摘 要：简要介绍了氨基-氮杂双环盐酸盐生产中的工艺改进，通过对精制体系PH值调节得到氨基-氮杂双环盐酸盐，产品收率及质量都有了明显提高。
关键词：氨基-氮杂双环盐酸盐 PH 活性炭
格列齐特是第二代磺酰脲类口服降糖药，具有将血糖和改善凝血功能的双重作用，适用于非胰岛素依赖型糖尿病[1，2]，临床上已被广泛使用，其关键中间体氨基-氮杂双环盐酸盐（简称：氨基盐）质量的好坏直接影响着格列齐特的品质。目前的生产工艺是用无水乙醇对氨基-氮杂双环盐酸盐提纯。但综合收率普遍维持在88%左右，收率较低。本工艺改进将精制一次收率提高到90%，综合收率达94%。
一、生产操作
在1500L反应釜中投入无水乙醇1250L、氨基盐粗品500Kg。用盐酸分析纯调PH值到4，加入5.5Kg活性炭。开蒸汽开始升温，回流30min当物料完全溶解后趁热压滤。滤液转入1500L反应釜中，自然降温30min后，开冰盐水降温至-5℃，停搅拌保温1h，离心甩滤干燥得到产品氨基盐。
二、结果和讨论
1.PH值对收率的影响
2.无水乙醇加入量对产品质量的影响
在生产过程中，分别按照氨基-氮杂双环盐酸盐粗品：无水乙醇=1：6、1：7、1：8、1：9、1：10（摩尔比）的投料比例进行实验，其它实验条件不变，发现随着甲苯加入量逐渐增加，产品外观色泽逐渐下降，但无水乙醇用量太大对生产造成不便，一次收率降低，成本上升，实际生产中按照氨基-氮杂双环盐酸盐粗品：无水乙醇=1：7（摩尔比）投料。
3.活性炭加入量对产品质量的影响
在生产过程中，分别按照氨基-氮杂双环盐酸盐粗品：活性炭=1：0.05、1：0.10、1：0.15、1：0.2、1：0.25（摩尔比）的投料比例进行实验，其它实验条件不变，发现随着活性炭加入量逐渐增加，产品外观色泽明显下降，但活性炭用量超过1：0.15以后对产品质量的改善效应明显减小，且活性炭用量太大影响生产成本，实施生产中按照氨基-氮杂双环盐酸盐粗品：活性炭=1：0.15（摩尔比）投料。
三、结论
氨基-氮杂双环盐酸盐粗品提纯精制生产中，适当调节体系PH值有利于氨基-氮杂双环盐酸盐的稳定，减少高温分解，提高收率。氨基-氮杂双环盐酸盐精制的后续生产中采用氨基-氮杂双环盐酸盐粗品：甲苯：活性炭=1：2：1（摩尔比）的比例进行，产品质量有明显提高。产品综合收率由88%提高到94%，产品合格率达100%。
参考文献
[1]许曼音，陆广华，陈名道.糖尿病学[M]，上海科学技术出版社，2003
[2]朱宝泉，李安良等。新编药物合成手册.化学工业出版社，2003.758
[3]Zhao，Gang，Andrew J. Validations of Diacyl Glycerolacyltransferase I as a Novel Target for the Treatment of Obesity and Dyslipidemia Using a Potent and Selective Small Molecule Inhibitor[J].Joumal of Medicinal Chemistry，2008，51（3）：380～383
[4]Suence Union et Cie-Societe Francaise de Recherehe Medicale（法），格列齐特的制法[P].日本特公昭53-33584（特公昭50-62971），1978-9-14
[5]Zhao，Gang，Andrew J. Validations of Diacyl Glycerolacyltransferase I as a Novel Target for the Treatment of Obesity and Dyslipidemia Using a Potent and Selective Small Molecule Inhibitor[J].Joumal of Medicinal Chemistry，2008，51（3）：380～383.
[6]Lawson ，Kevin Robret，Pilkington，Preparation of agrochenical fugicidal cyclopentaoxazines and-thiazines. [P].GB2291873.1996-02-07.
[7]StanleyF.Birch，RonaldA.Dean，NevillleJ.Hunter，Edmund V.Whitehead.Preparation and physical properties of sulfur compounds related to petroleum.V.cis-ANDtrans-1-thiahydrindan and 3-thiabicyclo[3.3.0]octane，and cis-2-thiabicyclo [3.3.0]octane[J].Jounrnal of Organic Chemictry.1955，20（9），1178-1190.
关键词：氨基-氮杂双环盐酸盐 PH 活性炭
格列齐特是第二代磺酰脲类口服降糖药，具有将血糖和改善凝血功能的双重作用，适用于非胰岛素依赖型糖尿病[1，2]，临床上已被广泛使用，其关键中间体氨基-氮杂双环盐酸盐（简称：氨基盐）质量的好坏直接影响着格列齐特的品质。目前的生产工艺是用无水乙醇对氨基-氮杂双环盐酸盐提纯。但综合收率普遍维持在88%左右，收率较低。本工艺改进将精制一次收率提高到90%，综合收率达94%。
一、生产操作
在1500L反应釜中投入无水乙醇1250L、氨基盐粗品500Kg。用盐酸分析纯调PH值到4，加入5.5Kg活性炭。开蒸汽开始升温，回流30min当物料完全溶解后趁热压滤。滤液转入1500L反应釜中，自然降温30min后，开冰盐水降温至-5℃，停搅拌保温1h，离心甩滤干燥得到产品氨基盐。
二、结果和讨论
1.PH值对收率的影响
2.无水乙醇加入量对产品质量的影响
在生产过程中，分别按照氨基-氮杂双环盐酸盐粗品：无水乙醇=1：6、1：7、1：8、1：9、1：10（摩尔比）的投料比例进行实验，其它实验条件不变，发现随着甲苯加入量逐渐增加，产品外观色泽逐渐下降，但无水乙醇用量太大对生产造成不便，一次收率降低，成本上升，实际生产中按照氨基-氮杂双环盐酸盐粗品：无水乙醇=1：7（摩尔比）投料。
3.活性炭加入量对产品质量的影响
在生产过程中，分别按照氨基-氮杂双环盐酸盐粗品：活性炭=1：0.05、1：0.10、1：0.15、1：0.2、1：0.25（摩尔比）的投料比例进行实验，其它实验条件不变，发现随着活性炭加入量逐渐增加，产品外观色泽明显下降，但活性炭用量超过1：0.15以后对产品质量的改善效应明显减小，且活性炭用量太大影响生产成本，实施生产中按照氨基-氮杂双环盐酸盐粗品：活性炭=1：0.15（摩尔比）投料。
三、结论
氨基-氮杂双环盐酸盐粗品提纯精制生产中，适当调节体系PH值有利于氨基-氮杂双环盐酸盐的稳定，减少高温分解，提高收率。氨基-氮杂双环盐酸盐精制的后续生产中采用氨基-氮杂双环盐酸盐粗品：甲苯：活性炭=1：2：1（摩尔比）的比例进行，产品质量有明显提高。产品综合收率由88%提高到94%，产品合格率达100%。
参考文献
[1]许曼音，陆广华，陈名道.糖尿病学[M]，上海科学技术出版社，2003
[2]朱宝泉，李安良等。新编药物合成手册.化学工业出版社，2003.758
[3]Zhao，Gang，Andrew J. Validations of Diacyl Glycerolacyltransferase I as a Novel Target for the Treatment of Obesity and Dyslipidemia Using a Potent and Selective Small Molecule Inhibitor[J].Joumal of Medicinal Chemistry，2008，51（3）：380～383
[4]Suence Union et Cie-Societe Francaise de Recherehe Medicale（法），格列齐特的制法[P].日本特公昭53-33584（特公昭50-62971），1978-9-14
[5]Zhao，Gang，Andrew J. Validations of Diacyl Glycerolacyltransferase I as a Novel Target for the Treatment of Obesity and Dyslipidemia Using a Potent and Selective Small Molecule Inhibitor[J].Joumal of Medicinal Chemistry，2008，51（3）：380～383.
[6]Lawson ，Kevin Robret，Pilkington，Preparation of agrochenical fugicidal cyclopentaoxazines and-thiazines. [P].GB2291873.1996-02-07.
[7]StanleyF.Birch，RonaldA.Dean，NevillleJ.Hunter，Edmund V.Whitehead.Preparation and physical properties of sulfur compounds related to petroleum.V.cis-ANDtrans-1-thiahydrindan and 3-thiabicyclo[3.3.0]octane，and cis-2-thiabicyclo [3.3.0]octane[J].Jounrnal of Organic Chemictry.1955，20（9），1178-1190.