阿片类药品可能与抗抑郁药和治疗偏头痛药发生相互作用，导致被称为“五羟色胺综合征”的严重中枢神经系统反应。该病症患者脑部堆积高浓度的化学物质五羟色胺，并产生毒性作用。
　　FDA（美国食品药品管理局）不良事件报告系统数据库中报告的五羟色胺综合征病例更多见于在推荐剂量下使用的阿片类药品芬太尼和美沙酮。正在合并使用阿片类药品和五羟色胺药品的患者如发生烦躁、幻觉、心率加快、发热、多汗、寒战或震颤、肌肉抽搐或僵硬、协调障碍和/或恶心、呕吐或腹泻等症状，应立即就诊。
　　通常情况下，症状一般发生于开始使用一种阿片类药品和另一种增强脑部五羟色胺效应药品后的数小时至数日内，但有时候症状也可能发生较迟，尤其是在服用的药物剂量增加之后。使用阿片类药品可能导致一种罕见的严重不良反应，患者肾上腺无法产生足够数量的皮质醇激素。皮质醇有助于身体的应激反应。如患者发生恶心、呕吐、食欲不振、疲乏、无力、头晕或低血压等肾上腺功能不全症状，应立即就诊。
　　长期使用阿片类药品可能导致性激素水平降低和性欲降低、性无能或不育等症状。FDA回顾了在长期使用阿片类药品患者中性激素水平的研究。但所有研究均有局限性，难以确定症状是由阿片类药品还是其他因素所致。一些阿片类药品的产品说明书中已描述了这种可能的风险，FDA目前正在修订所有阿片类药品的说明书，在不良反应部分增加内容一致的信息。如患者发生性欲低下、性无能、勃起功能障碍、闭经或不育等症状，应通知医务人员。
　　服用阿片类药物的患者出现不良反应时，应根据不同情况采取不同措施。
　　五羟色胺综合征 如怀疑发生五羥色胺综合征，医务人员应停用阿片类药品治疗和/或使用其他药品。
　　肾上腺功能不全 如怀疑发生肾上腺功能不全，医务人员应进行诊断试验。如诊断为肾上腺功能不全，应使用皮质类固醇激素治疗，并酌情对患者停用阿片类药品。如可以停用阿片类药品，应进行对肾上腺功能的随访评估，确定是否可停用皮质类固醇激素。
　　性激素水平降低 医务人员应对表现此类体征或症状的患者进行实验室评估。