论文部分内容阅读
摘要：目的：观察洛铂联合伊立替康二线治疗晚期食管鳞癌的疗效和安全性。方法：21例经组织学证实的食管鳞状细胞癌患者一线化疗疾病进展者，按洛铂30mg/m2d1联合伊立替康65mg/m2d1、d8静脉滴注，21d为l周期。每化疗2周期后按RECIST标准评价疗效，每1周期后根据NCI-CTC进行不良反应分级，并随访总生存时间（OS）和无进展生存时间（PFS）。结果：21例患者均可评价疗效，完全缓解（CR）0例，部分缓解（PR）5例，SD7例，PD9例，总有效率（CR+PR）为23.8%，疾病控制率（CR+PR+SD）57.1%。中位PFS为4.2个月，中位OS为7.3个月。主要毒副反应为血液学毒性和消化道反应，其中3～4级白细胞减少发生率为38.1%（8/21），3～4级血小板减少发生率为9.5%（2/21）；3～4级腹泻发生率为14.3%（3/21）；1～3级恶心呕吐发生率为33.3%（7/21），无4级发生。全组无治疗相关性死亡。结论：洛铂联合伊立替康作为二线方案治疗晚期食管鳞癌有较好的疗效，不良反应可以耐受，值得临床进一步研究应用。
关键词：洛铂；伊立替康；二线治疗；食管鳞癌
目前我国食管癌的流行病学趋势十分严峻，发病率和死亡率均排在世界前列，大约70%-80%患者发现时已属中晚期，失去手术切除治疗的机会[1]。化疗是晚期食管癌姑息治疗的主要手段，目前食管癌的一线化疗以顺铂/氟尿嘧啶、顺铂/紫杉醇或多西紫杉醇、顺铂/氟尿嘧啶/紫杉醇或多西紫杉醇为主。一线化疗后疾病进展一般状况良好的患者仍需要接受二线治疗，但复发后二线治疗往往出现耐药，病情进展迅速，目前尚无标准二线化疗方案。因此，使复发或进展患者二线治疗获益一直是晚期食管癌难以突破的瓶颈。我科从2013年10月到2015年3月，应用伊立替康联合洛铂治疗复发的晚期食管癌病人21例，取得一定疗效，现报告如下。
1 资料与方法
1.1纳入标准经胃镜活检或术后组织病理学诊断为食管鳞状细胞癌；美国东部肿瘤协作组（EasternCooperativeOncologyGroup，ECOG）体能状况评分≤2分，预计生存期≥3个月；在6个月内接受不含有依立替康（CPT-11）及洛铂的一线化疗，疗效评价为疾病进展（PD）；年龄在18～70岁，造血功能及心、肝和肾功能均正常；至少有1个CT或MRI下可测量的肿瘤病灶；无第二原发肿瘤，但经过适当治疗的宫颈原位癌或非恶性黑色素瘤皮肤癌除外；所有患者均于化疗前签署知情同意书，并接受随访。
1.2 一般资料按纳入标准收集2013年10月至2015年3月在我科收治的21例晚期食管癌患者，其中男性14例，女性7例；年龄38～69岁，中位年龄52岁；ECOG评分1分16例，2分5例；距末次化疗时间≧3个月的13例，<3个月的8例；可评价部位：食管或食管胃吻合口6例，肺5例，肝3例，淋巴结7例。
1.3治疗方法予以洛铂30mg/m2d1，伊立替康65mg/m2d1、d8静脉滴注，21d为l周期，化疗前常规应用5-HT3受体拮抗剂止吐。根据血常规、肝肾功能、毒副反应等情况随时调整剂量，并积极对症处理。患者出现病情进展或严重不良反应时停止化疗，最多可接受6个周期化疗。
1.4近期疗效和不良反应评价 近期疗效参照实体瘤疗效评价标准1.0版（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors，RECIST1.0），分为完全缓解（completeresponse，CR）、部分缓解（partialresponse，PR）、疾病稳定（stabledisease，SD）和疾病进展（progressivedisease，PD）。以CR+PR计算有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。化疗前及化疗2个周期后进行CT或MRI检查，测量肿瘤病灶大小的变化，评价近期疗效。毒副反应按照美国国立癌症研究院通用毒性标准（NationalCancerInstituteCommonToxicityCriteria，NCI-CTC）进行评价，分为0～4级。随访时间从化疗结束始至死亡、失访或随访结束。无进展生存期（PFS）是指患者从首次用药到疾病进展或任何原因死亡的时间（以发生在先得事件计算）。总生存时间（OS）自治疗开始计算至死亡或末次随诊的时间。
1.5 统计学方法
采用SPSS17.0统计分析软件包进行统计学分析。PFS和OS采用Kaplan-Meier法。
2结 果
2.1 疗效21例均可评价疗效，无病例脱落现象。全组患者共化疗83个周期，最少2个周期，最多6个周期，中位周期数3.4周期。其中CR0例，PR5例（23.8%），SD7例（33.3%），PD9例（42.6%），总有效率RR（CR+PR）为23.8%，疾病控制率DCR（CR+PR+SD）57.1%。中位PFS为4.2个月，中位OS为7.3个月。
2.2毒副反应主要毒副反应为血液学毒性和消化道反应，其中3～4级白细胞减少发生率为38.1%（8/21），3～4级血小板减少发生率为9.5%（2/21）；3～4级腹泻发生率为14.3%（3/21）；1～3级恶心呕吐发生率为33.3%（7/21），无4级发生。全组无治疗相关性死亡。见表1。
3讨论
食管癌是恶性程度高，且易发生远处转移的恶性肿瘤。一线化疗后疾病进展的患者仍需要接受二线治疗，但食管癌患者主要表现为进食困难，二线治疗的患者就一般具有消瘦、体能状态差等临床特点，因此化疗方案的选择要兼顾疗效和良好的耐受性然。近年来，随着多西紫杉醇、伊立替康、吉西他滨、奥沙利铂、洛铂等新药的应用及不同药物的联合带来方案选择的多元化，为个体化治疗提供了基础，更为晚期食管癌的二线治疗带来了曙光[2]。
伊立替康（CPT-11）属于喜树碱类衍生物，能够抑制DNA拓扑异构酶，使断裂的DNA单链不能够重新结合，影响DNA复制以及RNA的合成，起到阻止肿瘤细胞增加的作用。在临床前研究中发现CPT-11对原发或转移性食管鳞状细胞癌细胞系显示出抗肿瘤活性[3]。Burkart等[4]进行的一项Ⅱ期临床研究中按CPT-11100mg/m2第1、8、15天，q28d为一周期方案治疗，单药CPT-11作为晚期食管癌二线方案，其缓解率达15.4%，且未出现3级以上的不良反应。国内刘忠立等[5]报道的CPT-11单药二线治疗食管癌的临床获益率达到56.5%，中位生存时间为6.5个月。刘莺等[行了小规模的CPT-11/NDP联合化疗，按CPT-1165mg/m2在第1、8天，NDP80mg/m2第1天，21d为1周期方案二线治疗晚期食管鳞癌，其有效率25%，疾病控制率54%。中位生存时间为8.3个月，未观察到3-4级非血液学毒性，无治疗相关性死亡。洛铂（LBP）为第3代铂类抗癌药，前期研究表明LBP有很好的抗肿瘤作用，与顺铂有相似的作用机制，抗癌指数高于顺铂和卡铂，对部分顺铂和卡铂耐药的肿瘤有效。Schmoll等报道洛铂单药治疗局部进展或转移性食道鳞癌的Ⅱ期临床研究，初治患者RR达到28%（5/18），提示洛铂对食管鳞癌疗效明显。国内王琳等[8]Meta分析提示含洛铂联合化疗方案治疗对食管癌的疗效与含顺铂联合化疗方案相似，同时未明显增加血小板下降等不良反应的发生率。
我科应用CPT-11/LBP联合二线治疗食管鳞癌，RR为23.8%，DCR57.1%。中位PFS为4.2个月，中位OS为7.3个月，较单药CPT-11或LBP二线治疗食管癌，在DCR、中位OS等方面均有提高或延长的趋势。在毒副反应方面，主要为血液学毒性和消化道反应，其中3～4级白细胞减少发生率为38.1%，3～4级血小板减少发生率为9.5%；3～4级腹泻发生率为14.3%。多个研究表明LBP的主要毒副反应为骨髓毒性和胃肠道反应，特别是血小板减少，为剂量限制性毒性。国内联合用药时一般推荐剂量为30-50mg/m2，考虑到骨髓毒性在晚期食管癌化疗的临床研究中严重降低患者耐受性的事实，我们减少LBP剂量对提高患者耐受性，增加本方案的实用价值有重要意义。
总之，本研究显示洛铂联合伊立替康二线治疗晚期食管鳞癌具有一定疗效，不良反应可以耐受，可作为食管鳞癌二线治疗的选择方案之一，值得大样本量的多中心随机对照研究作进一步的验证。
参考文献：
[1]孙燕，石远凯.临床肿瘤内科手册[M].北京：人民卫生出版，2007：466-476.
[2]刘晨晖，胡冰.晚期食管癌二线化疗药物的研究进展[J].安徽医药，2011，15（8）：928-930.
[3】BurkartC，BokemeyerC，KlumpB，etal.AphaseIItrialofweelyirinotecanincisplatinrefractoryesophagealcancer[J].AnticancerRes2007；27：2845-2848.
[4]刘忠立，赵兴宇.伊立替康二线治疗晚期食管癌的临床观察[J].现代肿瘤医学，2013，21（9）：2016-2017.
[5]刘莺，梁冰，刘文静，等.伊立替康联合奈达铂二线治疗晚期食管鳞癌24例[J].世界华人消化杂志，2010，18（3）：298-302.
关键词：洛铂；伊立替康；二线治疗；食管鳞癌
目前我国食管癌的流行病学趋势十分严峻，发病率和死亡率均排在世界前列，大约70%-80%患者发现时已属中晚期，失去手术切除治疗的机会[1]。化疗是晚期食管癌姑息治疗的主要手段，目前食管癌的一线化疗以顺铂/氟尿嘧啶、顺铂/紫杉醇或多西紫杉醇、顺铂/氟尿嘧啶/紫杉醇或多西紫杉醇为主。一线化疗后疾病进展一般状况良好的患者仍需要接受二线治疗，但复发后二线治疗往往出现耐药，病情进展迅速，目前尚无标准二线化疗方案。因此，使复发或进展患者二线治疗获益一直是晚期食管癌难以突破的瓶颈。我科从2013年10月到2015年3月，应用伊立替康联合洛铂治疗复发的晚期食管癌病人21例，取得一定疗效，现报告如下。
1 资料与方法
1.1纳入标准经胃镜活检或术后组织病理学诊断为食管鳞状细胞癌；美国东部肿瘤协作组（EasternCooperativeOncologyGroup，ECOG）体能状况评分≤2分，预计生存期≥3个月；在6个月内接受不含有依立替康（CPT-11）及洛铂的一线化疗，疗效评价为疾病进展（PD）；年龄在18～70岁，造血功能及心、肝和肾功能均正常；至少有1个CT或MRI下可测量的肿瘤病灶；无第二原发肿瘤，但经过适当治疗的宫颈原位癌或非恶性黑色素瘤皮肤癌除外；所有患者均于化疗前签署知情同意书，并接受随访。
1.2 一般资料按纳入标准收集2013年10月至2015年3月在我科收治的21例晚期食管癌患者，其中男性14例，女性7例；年龄38～69岁，中位年龄52岁；ECOG评分1分16例，2分5例；距末次化疗时间≧3个月的13例，<3个月的8例；可评价部位：食管或食管胃吻合口6例，肺5例，肝3例，淋巴结7例。
1.3治疗方法予以洛铂30mg/m2d1，伊立替康65mg/m2d1、d8静脉滴注，21d为l周期，化疗前常规应用5-HT3受体拮抗剂止吐。根据血常规、肝肾功能、毒副反应等情况随时调整剂量，并积极对症处理。患者出现病情进展或严重不良反应时停止化疗，最多可接受6个周期化疗。
1.4近期疗效和不良反应评价 近期疗效参照实体瘤疗效评价标准1.0版（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors，RECIST1.0），分为完全缓解（completeresponse，CR）、部分缓解（partialresponse，PR）、疾病稳定（stabledisease，SD）和疾病进展（progressivedisease，PD）。以CR+PR计算有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。化疗前及化疗2个周期后进行CT或MRI检查，测量肿瘤病灶大小的变化，评价近期疗效。毒副反应按照美国国立癌症研究院通用毒性标准（NationalCancerInstituteCommonToxicityCriteria，NCI-CTC）进行评价，分为0～4级。随访时间从化疗结束始至死亡、失访或随访结束。无进展生存期（PFS）是指患者从首次用药到疾病进展或任何原因死亡的时间（以发生在先得事件计算）。总生存时间（OS）自治疗开始计算至死亡或末次随诊的时间。
1.5 统计学方法
采用SPSS17.0统计分析软件包进行统计学分析。PFS和OS采用Kaplan-Meier法。
2结 果
2.1 疗效21例均可评价疗效，无病例脱落现象。全组患者共化疗83个周期，最少2个周期，最多6个周期，中位周期数3.4周期。其中CR0例，PR5例（23.8%），SD7例（33.3%），PD9例（42.6%），总有效率RR（CR+PR）为23.8%，疾病控制率DCR（CR+PR+SD）57.1%。中位PFS为4.2个月，中位OS为7.3个月。
2.2毒副反应主要毒副反应为血液学毒性和消化道反应，其中3～4级白细胞减少发生率为38.1%（8/21），3～4级血小板减少发生率为9.5%（2/21）；3～4级腹泻发生率为14.3%（3/21）；1～3级恶心呕吐发生率为33.3%（7/21），无4级发生。全组无治疗相关性死亡。见表1。
3讨论
食管癌是恶性程度高，且易发生远处转移的恶性肿瘤。一线化疗后疾病进展的患者仍需要接受二线治疗，但食管癌患者主要表现为进食困难，二线治疗的患者就一般具有消瘦、体能状态差等临床特点，因此化疗方案的选择要兼顾疗效和良好的耐受性然。近年来，随着多西紫杉醇、伊立替康、吉西他滨、奥沙利铂、洛铂等新药的应用及不同药物的联合带来方案选择的多元化，为个体化治疗提供了基础，更为晚期食管癌的二线治疗带来了曙光[2]。
伊立替康（CPT-11）属于喜树碱类衍生物，能够抑制DNA拓扑异构酶，使断裂的DNA单链不能够重新结合，影响DNA复制以及RNA的合成，起到阻止肿瘤细胞增加的作用。在临床前研究中发现CPT-11对原发或转移性食管鳞状细胞癌细胞系显示出抗肿瘤活性[3]。Burkart等[4]进行的一项Ⅱ期临床研究中按CPT-11100mg/m2第1、8、15天，q28d为一周期方案治疗，单药CPT-11作为晚期食管癌二线方案，其缓解率达15.4%，且未出现3级以上的不良反应。国内刘忠立等[5]报道的CPT-11单药二线治疗食管癌的临床获益率达到56.5%，中位生存时间为6.5个月。刘莺等[行了小规模的CPT-11/NDP联合化疗，按CPT-1165mg/m2在第1、8天，NDP80mg/m2第1天，21d为1周期方案二线治疗晚期食管鳞癌，其有效率25%，疾病控制率54%。中位生存时间为8.3个月，未观察到3-4级非血液学毒性，无治疗相关性死亡。洛铂（LBP）为第3代铂类抗癌药，前期研究表明LBP有很好的抗肿瘤作用，与顺铂有相似的作用机制，抗癌指数高于顺铂和卡铂，对部分顺铂和卡铂耐药的肿瘤有效。Schmoll等报道洛铂单药治疗局部进展或转移性食道鳞癌的Ⅱ期临床研究，初治患者RR达到28%（5/18），提示洛铂对食管鳞癌疗效明显。国内王琳等[8]Meta分析提示含洛铂联合化疗方案治疗对食管癌的疗效与含顺铂联合化疗方案相似，同时未明显增加血小板下降等不良反应的发生率。
我科应用CPT-11/LBP联合二线治疗食管鳞癌，RR为23.8%，DCR57.1%。中位PFS为4.2个月，中位OS为7.3个月，较单药CPT-11或LBP二线治疗食管癌，在DCR、中位OS等方面均有提高或延长的趋势。在毒副反应方面，主要为血液学毒性和消化道反应，其中3～4级白细胞减少发生率为38.1%，3～4级血小板减少发生率为9.5%；3～4级腹泻发生率为14.3%。多个研究表明LBP的主要毒副反应为骨髓毒性和胃肠道反应，特别是血小板减少，为剂量限制性毒性。国内联合用药时一般推荐剂量为30-50mg/m2，考虑到骨髓毒性在晚期食管癌化疗的临床研究中严重降低患者耐受性的事实，我们减少LBP剂量对提高患者耐受性，增加本方案的实用价值有重要意义。
总之，本研究显示洛铂联合伊立替康二线治疗晚期食管鳞癌具有一定疗效，不良反应可以耐受，可作为食管鳞癌二线治疗的选择方案之一，值得大样本量的多中心随机对照研究作进一步的验证。
参考文献：
[1]孙燕，石远凯.临床肿瘤内科手册[M].北京：人民卫生出版，2007：466-476.
[2]刘晨晖，胡冰.晚期食管癌二线化疗药物的研究进展[J].安徽医药，2011，15（8）：928-930.
[3】BurkartC，BokemeyerC，KlumpB，etal.AphaseIItrialofweelyirinotecanincisplatinrefractoryesophagealcancer[J].AnticancerRes2007；27：2845-2848.
[4]刘忠立，赵兴宇.伊立替康二线治疗晚期食管癌的临床观察[J].现代肿瘤医学，2013，21（9）：2016-2017.
[5]刘莺，梁冰，刘文静，等.伊立替康联合奈达铂二线治疗晚期食管鳞癌24例[J].世界华人消化杂志，2010，18（3）：298-302.