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[关键词]脑白质疏松；大动脉粥样硬化；危险因素
中图分类号：R743；R543.3 文献标识码：A 文章编号：1009-816X（2016）05-0386-03
doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2016.05.18
脑白质疏松（1eukoaraiosis，LA）是脑小血管病变的一个类型，指脑室旁或皮质下脑白质斑点状或斑片状改变，CT上表现为低密度，MR-T2加权像呈高信号。在老年人的头颅影像学检查中较为常见，由加拿大神经病学专家Hachinski等在1987年首先提出。
近来研究发现，LA的发生、发展与卒中、痴呆、抑郁、残疾及死亡等密切相关，但对LA的发病机制、病理生理改变目前尚有诸多不明。有大量的证据支持缺血及慢性低灌注是LA重要的发生机制。有研究认为LA是脑小血管动脉硬化所导致的不完全缺血表现，和大动脉粥样硬化的关系可能不大，但也有研究发现了二者的关系。以颈动脉为例，有研究显示，颈动脉粥样硬化斑块是LA的危险因素，斑块的不稳定性在其中起重要作用。颈动脉血管重建后，脑血流增加，降低了LA的严重程度，Yamada等报道提示改善颈动脉血供可以逆转LA的发生，减轻认知障碍的程度，进而支持了颈动脉粥样硬化与LA存在相关性。而颈动脉粥样硬化是大动脉粥样硬化的局部表现，继而也印证了大动脉粥样硬化在LA的发生、发展中起着重要的作用。
现有研究表明，大动脉粥样硬化与LA的发生、发展均是由多因素、多环节共同作用的结果，两者之间存在着重叠的危险因素。目前已经明确的共同危险因素仅有年龄及高血压，而同型半胱氨酸（homo-cysteine，HCY）、遗传因素、炎症标志物、性别、糖尿病及血脂异常等是否为两者的共同危险因素尚有争议。本文将针对这方面的研究进行比较性分析。
1 LA与大动脉粥样硬化之间已明确的共同危险因素
1.1年龄：研究证实，年龄可能是LA最重要的独立危险因素，在60岁以上的老年人群当中，LA往往具有更高的发病风险。有研究认为60岁年龄层发生LA的风险层是40岁年龄层的2.7倍，≥70岁年龄层为40岁年龄层的13.5倍。年龄增高导致TA风险增加的机制可能如下：（1）老龄化引起大动脉粥样硬化，导致营养脑白质的局部血流量减少，继发颅内慢性缺血缺氧改变；（2）供应侧脑室周围脑白质的血管为深穿支动脉的终末动脉，很少或无侧支循环，随着年龄增加，可引起上述供血动脉血管顺应性减低，增加了颅内长期慢性缺血的风险。有病理研究资料明确显示，大动脉粥样硬化开始于婴儿时期，且呈缓慢发展，其检出率及病变的严重程度随着年龄的增长而增加，并与动脉壁的年龄变化相关。
1.2高血压：已被认为是造成LA或导致其进展的最重要因素之一，但其同样也是最重要的可改变的危险因素，两者之间有高度相关性。长期慢性高血压状态，血流对血管壁的机械性压力和冲击作用可使血管内皮细胞损伤，引起脑小动脉管壁玻璃样变性，管壁增厚管腔狭窄，当血压下降时，易导致脑白质区域低灌注，为LA的发生、发展创造了条件。此外，长期高血压可引起血管通透性改变及血脑屏障破坏，使脑组织中破坏性酶类及其他毒性物质水平提高，引起脑白质损伤进一步加剧。但高血压不仅是LA独立的危险因素，同时也是脑大血管疾病（large vessel dis-case，LVD）独立的危险因素。有研究显示，高血压是大动脉粥样硬化性卒中患者LA的危险因素，且LA的严重程度与高血压相关。另有研究显示，高血压对LA的影响要显著高于LVD。造成这种差异可能与下列因素相关：其一为脑白质多由皮质深穿支小动脉供血，而高血压多易累及小动脉，因此LA的严重程度相对易受高血压的影响；其二是脑白质区域供血存在分水岭区特点，当发生低灌注时，这些边缘区域更易发生缺血性改变。
2 LA与大动脉粥样硬化之间尚存在争议的共同危险因素
2.1雌激素与性别：性别是影响大动脉粥样硬化的因素之一。研究表明，雌激素水平与高密度脂蛋白（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、总胆固醇及低密度脂蛋白（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）均存在相关性。绝经期女性部分内分泌功能逐渐紊乱，其体内分泌的雌激素减少，脂代谢容易出现紊乱。此外，雌激素减少导致内源性一氧化氮的生物活性下降，使血管舒张功能障碍，引起邻近血管平滑肌增生，增加血小板聚集的机会，进而增加了大动脉粥样硬化发生及进展的风险。当然，男性比女性面临更大的社会压力，有更多的吸烟、饮酒等不良生活习惯也可能是男性更易患大动脉粥样硬化的原因。而性别与LA患病率的关系目前存在争议。有研究发现，由于女性在绝经后体内雌激素水平下降将增加其脑部对缺氧情况的敏感性，从而导致女性LA发生率较男性更高。另一研究结果却恰恰相反，认为这些结果的差异可能与研究人群及混杂因素等相关，忽视了年龄和死亡对性别的影响，高龄男性患严重LA且过早死亡的可能性较女性更大，从而导致表面上性别间LA患病率存在差异。
2.2糖尿病：糖尿病时期，患者血液处于长期慢性高血糖状态，可使脂质及蛋白质糖化与氧化过程加剧。体内大量终末糖化产物堆积于血管壁，引起血管结构改变和功能障碍，通过动员单核细胞积聚并分泌大量细胞因子炎症因子，促进动脉硬化、凝血功能异常及血管内血栓形成，加速大动脉粥样硬化进展，上述情况已得到证实。糖尿病与LA具有相关性这一观点已在大多数研究中得到肯定。高血糖可加速大动脉粥样硬化的发生，且严重程度明显升高，使脑血流动力学受到严重影响，导致脑缺血或颅内低灌注发生，同时可使血管反应性及自身调节能力下降，促使LA发生率增加。但并非所有临床研究都能得到肯定的结果。2012年一项基于社区人群的研究认为糖尿病与LA可能无直接关系。因此，关于糖尿病是否是LA的危险因素目前仍存在争议。 2.3血脂异常：迄今为止，国内外多数研究都认为血脂代谢异常是大动脉粥样硬化最重要的危险因素，尤其是LDL-C被认为是导致大动脉粥样硬化形成的重要危险因素，与大动脉粥样硬化的发生呈正相关。目前研究：LDL-C可通过氧化、修饰、糖化等损伤内皮细胞及平滑肌细胞，启动和维持血管壁的炎症反应，使大动脉粥样硬化得以发生、发展。而血脂异常是否为小血管疾病的一个危险因素目前尚不清楚。有研究显示，高LDL-C和甘油三脂水平可提高LA的发生风险，可能与血脂升高使血流速度减慢，导致脑白质缺血及功能下降相关，但无大样本证据加以证明。
2.4高HCY血症：Mc Cully于1969年最早提出高HCY血症可能在大动脉粥样硬化形成中起重要作用。近来研究发现，HCY可产生活性氧化物质，损伤血管内皮细胞，导致动脉管腔狭窄及血栓形成；可抑制内皮细胞释放前列腺素，使血管舒张功能受损；可诱导内皮细胞黏附分子表达，增加内皮细胞通透性，使血管有害物质进一步释放；可促使内皮细胞凋亡，使平滑肌细胞过度增殖、组织纤维化和变硬，改变血液抗凝和纤溶系统平衡；影响脂质代谢而使机体处于血栓前状态。因此，HCY参与了大动脉粥样硬化斑块形成的各个阶段，高HCY血症可促进大动脉粥样硬化的加剧。此外，高HCY血症目前被认为是LA的危险因素之一，且与LA呈正相关。但HCY作用于小血管的病因学机制尚不明确，可能是高HCY损伤血管内皮细胞，使内皮功能失调，导致血脑屏障的破坏和脑血管自我调节能力下降。已有证据显示血脑屏障破坏可能是导致LA的一个重要原因。但Turaj等则通过试验认为LA与HCY并无相关性。因此，高HCY血症在LA进程中是否起作用目前尚无统一定论，需进一步进行研究。
2.5基因：已有证据显示基因变异在LA发生发展中扮演着重要的角色。在一个双胞胎研究中，单卵双生者LA范围高度一致。从某种意义上说，高血压是由基因决定的，LA作为高血压的结果，可能和基因有关。而大动脉粥样硬化有家族聚集性的倾向，家族史是其较强的独立危险因素。大量研究表明，多种基因可能通过多途径对机体内脂质摄取、代谢和排泄各个环节产生影响。在原发性高脂血症，某一种相关基因的突变就可能起决定性作用。因此，不除外基因因素正是从脂质代谢各个环节影响了大动脉粥样硬化的发生、发展。
2.6炎症标志物：现有研究认为炎症是大动脉粥样硬化发展过程中的核心因素，大动脉粥样硬化的形成、发展和最终斑块破裂的整个过程均有炎症介质的参与。近年日本一项研究显示女性IL-6和脑室周围及深部白质高信号明显相关，独立于年龄和收缩压，未来有望成为LA严重程度的一个生物标志。Wright等研究发现磷脂酶A2和髓过氧化物酶的相对增高和LA高信号的体积有关，但超敏C反应蛋白与之无关。目前炎症标志物是否与LA存在明确而肯定的相关性尚需要更多的研究进行证实。
2.7吸烟：是导致大动脉粥样硬化的原因之一已是众所周知。烟草中含有尼古丁等多种有毒物质，可增加过氧化物生成，导致血管内皮功能紊乱及血管壁平滑肌细胞增生，还能使血清LDL-C水平升高，导致血液中LDL-C易于氧化，加速巨噬细胞和血小板聚集，促进血小板活化及血栓形成，改变血流动力学，诱发和促进大动脉粥样硬化。另外，吸烟时尼古丁会造成血管收缩，长期大量吸烟可能成为导致颅内血管持续性收缩，造成颅内慢性缺血缺氧，为LA发生创造了可能。近期有研究显示，LA的发生与吸烟有一定相关性，但不是独立危险因素，但这一结论尚需更大量样本的调查研究加以支持。
2.8感染与自身免疫性疾病：有研究者认为，感染在大动脉粥样硬化的发生发展过程中可能发挥着始动作用，是大动脉粥样硬化一个重要危险因素，甚至有学者认为大动脉粥样硬化本身就是由感染诱发产生的自身免疫性疾病。感染可以引起血管内皮细胞功能紊乱，诱发LDL-C氧化修饰，激发炎症反应，这些均是大动脉粥样硬化形成或诱发的机制。另有研究显示，急慢性感染、自身免疫性疾病等也和LA发生有关。但尚未得到大样本证实。
综上所述，LA与大动脉粥样硬化在危险因素上存在诸多相似性，其中部分已被证实，部分尚需进一步加以论证。基于LA与大动脉粥样硬化在病因学存在着重叠性的特点，对于临床医学工作者来说，需要提高对两种疾病之间关联性的警惕，如严重的LA患者在关注高血压、糖尿病、血脂异常及高HCY血症等可能改变的危险因素的同时，需进一步完善颅内外大血管情况的评估，以便根据各自病因学特点，实施个体化的治疗方案。对可干预的危险因素进行积极预防和控制，从而减少LA及大动脉粥样硬化的发生甚至延缓其进展。
中图分类号：R743；R543.3 文献标识码：A 文章编号：1009-816X（2016）05-0386-03
doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2016.05.18
脑白质疏松（1eukoaraiosis，LA）是脑小血管病变的一个类型，指脑室旁或皮质下脑白质斑点状或斑片状改变，CT上表现为低密度，MR-T2加权像呈高信号。在老年人的头颅影像学检查中较为常见，由加拿大神经病学专家Hachinski等在1987年首先提出。
近来研究发现，LA的发生、发展与卒中、痴呆、抑郁、残疾及死亡等密切相关，但对LA的发病机制、病理生理改变目前尚有诸多不明。有大量的证据支持缺血及慢性低灌注是LA重要的发生机制。有研究认为LA是脑小血管动脉硬化所导致的不完全缺血表现，和大动脉粥样硬化的关系可能不大，但也有研究发现了二者的关系。以颈动脉为例，有研究显示，颈动脉粥样硬化斑块是LA的危险因素，斑块的不稳定性在其中起重要作用。颈动脉血管重建后，脑血流增加，降低了LA的严重程度，Yamada等报道提示改善颈动脉血供可以逆转LA的发生，减轻认知障碍的程度，进而支持了颈动脉粥样硬化与LA存在相关性。而颈动脉粥样硬化是大动脉粥样硬化的局部表现，继而也印证了大动脉粥样硬化在LA的发生、发展中起着重要的作用。
现有研究表明，大动脉粥样硬化与LA的发生、发展均是由多因素、多环节共同作用的结果，两者之间存在着重叠的危险因素。目前已经明确的共同危险因素仅有年龄及高血压，而同型半胱氨酸（homo-cysteine，HCY）、遗传因素、炎症标志物、性别、糖尿病及血脂异常等是否为两者的共同危险因素尚有争议。本文将针对这方面的研究进行比较性分析。
1 LA与大动脉粥样硬化之间已明确的共同危险因素
1.1年龄：研究证实，年龄可能是LA最重要的独立危险因素，在60岁以上的老年人群当中，LA往往具有更高的发病风险。有研究认为60岁年龄层发生LA的风险层是40岁年龄层的2.7倍，≥70岁年龄层为40岁年龄层的13.5倍。年龄增高导致TA风险增加的机制可能如下：（1）老龄化引起大动脉粥样硬化，导致营养脑白质的局部血流量减少，继发颅内慢性缺血缺氧改变；（2）供应侧脑室周围脑白质的血管为深穿支动脉的终末动脉，很少或无侧支循环，随着年龄增加，可引起上述供血动脉血管顺应性减低，增加了颅内长期慢性缺血的风险。有病理研究资料明确显示，大动脉粥样硬化开始于婴儿时期，且呈缓慢发展，其检出率及病变的严重程度随着年龄的增长而增加，并与动脉壁的年龄变化相关。
1.2高血压：已被认为是造成LA或导致其进展的最重要因素之一，但其同样也是最重要的可改变的危险因素，两者之间有高度相关性。长期慢性高血压状态，血流对血管壁的机械性压力和冲击作用可使血管内皮细胞损伤，引起脑小动脉管壁玻璃样变性，管壁增厚管腔狭窄，当血压下降时，易导致脑白质区域低灌注，为LA的发生、发展创造了条件。此外，长期高血压可引起血管通透性改变及血脑屏障破坏，使脑组织中破坏性酶类及其他毒性物质水平提高，引起脑白质损伤进一步加剧。但高血压不仅是LA独立的危险因素，同时也是脑大血管疾病（large vessel dis-case，LVD）独立的危险因素。有研究显示，高血压是大动脉粥样硬化性卒中患者LA的危险因素，且LA的严重程度与高血压相关。另有研究显示，高血压对LA的影响要显著高于LVD。造成这种差异可能与下列因素相关：其一为脑白质多由皮质深穿支小动脉供血，而高血压多易累及小动脉，因此LA的严重程度相对易受高血压的影响；其二是脑白质区域供血存在分水岭区特点，当发生低灌注时，这些边缘区域更易发生缺血性改变。
2 LA与大动脉粥样硬化之间尚存在争议的共同危险因素
2.1雌激素与性别：性别是影响大动脉粥样硬化的因素之一。研究表明，雌激素水平与高密度脂蛋白（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、总胆固醇及低密度脂蛋白（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）均存在相关性。绝经期女性部分内分泌功能逐渐紊乱，其体内分泌的雌激素减少，脂代谢容易出现紊乱。此外，雌激素减少导致内源性一氧化氮的生物活性下降，使血管舒张功能障碍，引起邻近血管平滑肌增生，增加血小板聚集的机会，进而增加了大动脉粥样硬化发生及进展的风险。当然，男性比女性面临更大的社会压力，有更多的吸烟、饮酒等不良生活习惯也可能是男性更易患大动脉粥样硬化的原因。而性别与LA患病率的关系目前存在争议。有研究发现，由于女性在绝经后体内雌激素水平下降将增加其脑部对缺氧情况的敏感性，从而导致女性LA发生率较男性更高。另一研究结果却恰恰相反，认为这些结果的差异可能与研究人群及混杂因素等相关，忽视了年龄和死亡对性别的影响，高龄男性患严重LA且过早死亡的可能性较女性更大，从而导致表面上性别间LA患病率存在差异。
2.2糖尿病：糖尿病时期，患者血液处于长期慢性高血糖状态，可使脂质及蛋白质糖化与氧化过程加剧。体内大量终末糖化产物堆积于血管壁，引起血管结构改变和功能障碍，通过动员单核细胞积聚并分泌大量细胞因子炎症因子，促进动脉硬化、凝血功能异常及血管内血栓形成，加速大动脉粥样硬化进展，上述情况已得到证实。糖尿病与LA具有相关性这一观点已在大多数研究中得到肯定。高血糖可加速大动脉粥样硬化的发生，且严重程度明显升高，使脑血流动力学受到严重影响，导致脑缺血或颅内低灌注发生，同时可使血管反应性及自身调节能力下降，促使LA发生率增加。但并非所有临床研究都能得到肯定的结果。2012年一项基于社区人群的研究认为糖尿病与LA可能无直接关系。因此，关于糖尿病是否是LA的危险因素目前仍存在争议。 2.3血脂异常：迄今为止，国内外多数研究都认为血脂代谢异常是大动脉粥样硬化最重要的危险因素，尤其是LDL-C被认为是导致大动脉粥样硬化形成的重要危险因素，与大动脉粥样硬化的发生呈正相关。目前研究：LDL-C可通过氧化、修饰、糖化等损伤内皮细胞及平滑肌细胞，启动和维持血管壁的炎症反应，使大动脉粥样硬化得以发生、发展。而血脂异常是否为小血管疾病的一个危险因素目前尚不清楚。有研究显示，高LDL-C和甘油三脂水平可提高LA的发生风险，可能与血脂升高使血流速度减慢，导致脑白质缺血及功能下降相关，但无大样本证据加以证明。
2.4高HCY血症：Mc Cully于1969年最早提出高HCY血症可能在大动脉粥样硬化形成中起重要作用。近来研究发现，HCY可产生活性氧化物质，损伤血管内皮细胞，导致动脉管腔狭窄及血栓形成；可抑制内皮细胞释放前列腺素，使血管舒张功能受损；可诱导内皮细胞黏附分子表达，增加内皮细胞通透性，使血管有害物质进一步释放；可促使内皮细胞凋亡，使平滑肌细胞过度增殖、组织纤维化和变硬，改变血液抗凝和纤溶系统平衡；影响脂质代谢而使机体处于血栓前状态。因此，HCY参与了大动脉粥样硬化斑块形成的各个阶段，高HCY血症可促进大动脉粥样硬化的加剧。此外，高HCY血症目前被认为是LA的危险因素之一，且与LA呈正相关。但HCY作用于小血管的病因学机制尚不明确，可能是高HCY损伤血管内皮细胞，使内皮功能失调，导致血脑屏障的破坏和脑血管自我调节能力下降。已有证据显示血脑屏障破坏可能是导致LA的一个重要原因。但Turaj等则通过试验认为LA与HCY并无相关性。因此，高HCY血症在LA进程中是否起作用目前尚无统一定论，需进一步进行研究。
2.5基因：已有证据显示基因变异在LA发生发展中扮演着重要的角色。在一个双胞胎研究中，单卵双生者LA范围高度一致。从某种意义上说，高血压是由基因决定的，LA作为高血压的结果，可能和基因有关。而大动脉粥样硬化有家族聚集性的倾向，家族史是其较强的独立危险因素。大量研究表明，多种基因可能通过多途径对机体内脂质摄取、代谢和排泄各个环节产生影响。在原发性高脂血症，某一种相关基因的突变就可能起决定性作用。因此，不除外基因因素正是从脂质代谢各个环节影响了大动脉粥样硬化的发生、发展。
2.6炎症标志物：现有研究认为炎症是大动脉粥样硬化发展过程中的核心因素，大动脉粥样硬化的形成、发展和最终斑块破裂的整个过程均有炎症介质的参与。近年日本一项研究显示女性IL-6和脑室周围及深部白质高信号明显相关，独立于年龄和收缩压，未来有望成为LA严重程度的一个生物标志。Wright等研究发现磷脂酶A2和髓过氧化物酶的相对增高和LA高信号的体积有关，但超敏C反应蛋白与之无关。目前炎症标志物是否与LA存在明确而肯定的相关性尚需要更多的研究进行证实。
2.7吸烟：是导致大动脉粥样硬化的原因之一已是众所周知。烟草中含有尼古丁等多种有毒物质，可增加过氧化物生成，导致血管内皮功能紊乱及血管壁平滑肌细胞增生，还能使血清LDL-C水平升高，导致血液中LDL-C易于氧化，加速巨噬细胞和血小板聚集，促进血小板活化及血栓形成，改变血流动力学，诱发和促进大动脉粥样硬化。另外，吸烟时尼古丁会造成血管收缩，长期大量吸烟可能成为导致颅内血管持续性收缩，造成颅内慢性缺血缺氧，为LA发生创造了可能。近期有研究显示，LA的发生与吸烟有一定相关性，但不是独立危险因素，但这一结论尚需更大量样本的调查研究加以支持。
2.8感染与自身免疫性疾病：有研究者认为，感染在大动脉粥样硬化的发生发展过程中可能发挥着始动作用，是大动脉粥样硬化一个重要危险因素，甚至有学者认为大动脉粥样硬化本身就是由感染诱发产生的自身免疫性疾病。感染可以引起血管内皮细胞功能紊乱，诱发LDL-C氧化修饰，激发炎症反应，这些均是大动脉粥样硬化形成或诱发的机制。另有研究显示，急慢性感染、自身免疫性疾病等也和LA发生有关。但尚未得到大样本证实。
综上所述，LA与大动脉粥样硬化在危险因素上存在诸多相似性，其中部分已被证实，部分尚需进一步加以论证。基于LA与大动脉粥样硬化在病因学存在着重叠性的特点，对于临床医学工作者来说，需要提高对两种疾病之间关联性的警惕，如严重的LA患者在关注高血压、糖尿病、血脂异常及高HCY血症等可能改变的危险因素的同时，需进一步完善颅内外大血管情况的评估，以便根据各自病因学特点，实施个体化的治疗方案。对可干预的危险因素进行积极预防和控制，从而减少LA及大动脉粥样硬化的发生甚至延缓其进展。