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【摘要】 目的 分析乳腺癌CerbB2的表达与年龄、肿瘤大小、病理学类型、腋窝淋巴结转移及远处转移的相关性。方法 应用免疫组化SP法对69例原发性乳腺癌行根治及改良根治术的标本进行了CerbB2的检测,并进行统计学分析。结果 CerbB2阳性表达率为73.9%(51/69);CerbB2的阳性表达率与淋巴结转移及有远处转移有关(P<0.05),而与患者年龄、肿瘤大小、病理学类型无关(P>0.05)。结论 CerbB2的阳性表达与淋巴结转移程度呈正相关,与年龄、肿瘤大小、病理学类型及远处转移不相关。CerbB2的过表达与淋巴结转移及远处转移相关。CerbB2可作为判断乳腺癌预后的指标。
【关键词】
CerbB2;乳腺癌;转移
Relationship between the expression of CerbB2 in breast cancer and metastasis
PAN Haiyan,GUAN Xiaodong,JIA Yingbin.
The department of general Surgery,The Fifth Affiliated Hospital of Zhongshan University 519000,China Guangzhou
【Abstract】 Objective To investigate the relationship between the expression of CerbB2 in breast cancer and the age,tumor size,pathological type of cancer and lymphnode metastasis and other organ metastasis in breast cancer patients.Methods Immunohistochemical SP method was used for the detection of CerbB2 in specimens taken from 69 breast cancer patients undergoing radical treatment or modified radical treatment.χ2Statistical analysis was used.Results The positive expression rates of CerbB2 were 73.9%(51/69)(+34.8%,++10.1%,+++29.0%),and the positive expression rates of them were associated with lymph node metastasis(P<0.05),but not related to patient’s age,tumor size,histologicaltype and other organ metastasis(P>0.05).The overexpression of CerbB2 were associated with lymph node metastasis and other organ metastasis.Conclusion The positive expression rates of CerbB2 were related to lymph node metastasis,but not related to patient’s age,tumor size and histological type.They can be used to predict the prognosis of breast cancer patients.
【Key words】
CerbB2;Breastneoplasms;Metastasis
DOI:10.3760/cma.j.issn 16738799.2010.01.07
作者单位:519000中山大学附属第五医院普外三科
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一,全世界每年约有120万妇女发生乳腺癌,约50万妇女死于乳腺癌[1]。在我国占全身各种恶性肿瘤的7%~10%,并呈逐年上升趋势,且有发病年龄提早的趋向,部分大城市报告乳腺癌占女性恶性肿瘤之首位(外科学)。研究表明CerbB2在部分乳腺癌存在基因扩增和过表达,不仅与其发生发展有一定关系,而且是判断乳腺癌预后和化疗效果的重要生物标记之一[2,3]。因此,CerbB2的检测已成为一个研究热点,且具有指导临床治疗的重要意义。本研究用免疫组化SP法检测了69例乳腺癌病理蜡块中CerbB2的表达情况并分析了与其他病理因素及转移之间的关系。
1 材料与方法
1.1 材料 随机抽取中山大学附属第五医院2001年5月至2004年5月手术切除乳腺癌石蜡包埋标本69例。年龄27~74岁,平均46.39岁,年龄小于36岁的12例。所有病例均行术后CMF方案7疗程化疗并随访5年。有淋巴结转移者41例,随访期间发生远处转移者或局部复发的27例。
1.2 方法 采用免疫组织化学SP法检测:一抗:鼠抗人cerbB2单克隆抗体和二、三抗:过氧化物酶标记的链霉卵白素染色试剂盒(SP试剂盒)均由福州迈新生物技术开发有限公司提供。显色试剂盒由北京中山生物技术有限公司提供。按说明书步骤进行免疫组化染色。
1.3 阳性结果判断标准 染色阳性信号呈棕黄色细颗粒状,仅定位在肿瘤细胞的细胞膜上。评分方法:()无细胞染色或少于10%的肿瘤细胞细胞膜较弱染色;(+)大于10%的肿瘤细胞细胞膜部分点状阳性染色;(++)大于10%的肿瘤细胞细胞膜虚线状阳性染色;(+++)大于10%的肿瘤细胞细胞膜连线状阳性染色。
1.4 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件,根据实验数據选用χ2检验,Fisher精确概率检验法分析结果(P<0.05,具有显著性差异)。
2 结果
2.1 乳腺癌组织中CerbB2基因的表达 在69例乳腺癌组织中CerbB2基因阳性者51例,总阳性率为73.9%(51/69),其中(+)者24例,占34.8%(24/69),(++)者7例,占10.1%(7/69),(+++)者20例,占29.0%(20/69)。CerbB2阳性表达主要定位于肿瘤细胞膜,少量在细胞浆内,呈弥漫性棕黄色颗粒。且阳性物质主要分布于肿瘤细胞,极少数分布于肿瘤间质。CerbB2阳性表达在年龄、肿瘤大小、病理学类型中无显著性差异(P>0.05),见表1。
2.2 乳腺癌组织中CerbB2基因表达与转移之间的关系 见表1。
CerbB2在淋巴结转移组中的表达显著高于无淋巴结转移组(P<0.05),其强阳性表达在淋巴结转移组中也显著高于无淋巴结转移组(P<0.05)。在5年随访期间有远处转移或复发组中的表达与无转移或复发组无显著差异(P>0.05),但是CerbB2的强阳性表达(+++)率则在有远处转移组显著高于无远处转移组(P<0.05)。(见表2)。
表1
乳腺癌临床因素及转移与CerbB2阳性表达的关系
项目参数n
cerbB2++++++
%χ2P值
年龄<36岁12221783.3
>36岁57162261371.90.669>0.05
肿瘤大小<2.5 cm18662466.7
2.5~5 cm3571241280.0
>5 cm16561468.81.384>0.05
病理学类型浸润性导管癌56141761975.0
非浸润性导管癌13471169.20.182>0.05
腋淋巴结转移无2812103364.3
有4161441780.56.873<0.05
远处转移或复发无4211195773.8
有277521374.10.001>0.05
表2
CerbB2的强阳性表达与转移的关系
项目参数例数强阳性阳性率χ2值P值
腋淋巴结转移无28310.7%
有411741.4%7.642<0.05
远处转移或复发无42716.7%
有271348.1%7.913<0.05
3 讨论
CerbB2又称为neu/HER2,是一种编码 185KD 跨膜糖蛋白(P185)的原癌基因,位于染色体17q21,编码具有酪氨酸激酶活性的细胞膜蛋白,参与细胞生长、分化的调节。当受到体内外某些因素作用而被激活时,具有肿瘤转化活性。
目前cerbB2 已被公认为是与乳腺癌发生发展密切相关的癌基因,人类乳腺癌中,其激活方式主要是基因扩增和过度表达[4],其产物过度表达常提示恶性程度高,存活率低,预后差。CerbB2在乳腺癌中的表达目前仍有许多争论,Slamon等认为,CerbB2比激素受体、肿瘤体积等更有价值,是仅次于淋巴结状况的乳腺癌预后指标[4,5]。杨金巧等认为CerbB2的表达与乳腺癌的临床分期、组织学分级及腋窝淋巴结转移有明显关系[6],而许炳基等则认为CerbB2的表达与乳腺癌的组织学分级无关,但与淋巴结转移有关[7]。Aziz等[8]也报道CerbB2表达与淋巴结转移程度呈正相关。驺义[9]等报道 CerbB2 高表达患者 10 年生存率明显低于低表达组患者,提示其在乳腺癌中的过度表达可作为判断预后的一个独立性指标。
本研究显示,CerbB2表达在淋巴结转移组显著高于无淋巴结转移组(P<0.05),在有远处转移或复发组与无转移或复发组中无显著差异(P>0.05);而强阳性表达率则在有淋巴结转移组及有远处转移或复发组均显著高于无淋巴结转移组和无远处转移组((P<0.05)。提示CerbB2的过表达的病例发生淋巴结转移和远处转移的几率较高。Kaptain等研究发现CerbB2过表达的乳腺癌侵袭力较阴性表达者强,肿瘤更易、更早出现转移[10],提示CerbB2的过表达与乳腺癌转移及预后密切相关,与笔者的研究一致。Strauss等研究[11]也发现CerbB2基因过度表达的乳腺癌恶性程度高,复发和转移发生早,预后差,对某些化疗药物有抵抗,并与患者的无病生存和总生存期有关。CerbB2基因作为一个独立预后指标,对于乳腺癌的预后评价及指导治疗有极其重要的价值,与笔者的研究一致。另有一些研究表明,cerbB2阳性乳癌他莫昔芬治疗效果差,延长他莫昔芬治疗不能使患者受益[12]。CerbB2上調,导致细胞的恶性程度增加和对内分泌治疗耐药,而体外实验证实Herceptin能逆转这种耐药现象,这为Herceptin与内分泌药物联合治疗乳腺癌患者提供了理论基础[13]。因此,检测CerbB2不仅对估计患者预后有重要的参考意义,而且对治疗也有指导意义。
参考文献
[1] 周雪瑞,黄选东.乳腺与乳腺癌.生物学通报,2004,39:2627.
[2] Bihua P,ZHOU,Mickey C.T.HU,Stephaniea,et al.The HER2(cerbB2)oncogene is frequentlyamplified in situ carcinomas of the breast.Oncogene,1992,7:10271032.
[3] Ross JS,Fletcher JA.The HER2/neu oncogenein breast cancer:Prognostic factor,Predictive factor,and target for therapy.Oncogist,1998,3:237252.
[4] Slamon DJ,Godophin W,Ones LA.Studiesof theHer2/neu protocogene in human breast and ovaries cancer.Science,1989,244(4905):707712.
[5] 胡勇,饶慧芳,关强.癌基因CerbB2抗癌基因P53在乳腺癌中表达的临床病理研究.临床与实验病理学杂志,1995,11(1):610.
[6] 杨金巧,幸天勇,胡锐,等.CerbB2蛋白在乳腺癌中的表达及其临床意义.华西医科大学学报,1999,30(1):7576.
[7] 许炳基,倪灿荣,范淼.乳腺癌中nm23与CerbB2、ER、PR的表达及预后相关性研究.诊断病理学杂志,1999,6(3):171.
[8] Aziz SA,Pervez S,Khan S,et al.Significance of immunohistochemical cErbB2 product localisation pattern for prognosis in humanbreast cancer.PatholOncolRes,2001,7(3):190196.
[9] 驺文,胡春宏,等.多个癌基因的蛋白表达对乳腺癌的预后意义评价.中国现代医学志,2003,13(15):6668.
[10] Kaptain S,Tan LK,Chen B.HER2/neu and breast cancer.Diagn Mol Pathol,2001,10:139143.
[11] Strauss B.Besthope or lasthope access to phaseⅢclinical trials ofHER2/neu for advanced stage breast cancerpatients.JAdvanced Nursing,2000,31:259266.
[12] Saragoni L,Gaudio M,Morgagni P,et al.Identification of occult micrometastases in patients with early gastric cancer using anticytokeratin monoclonal antibodies.Oncol Rep,2000,7(3)∶535539.
[13] KunisueH,Kurebayashi J,Otsuki T,et al. AntiHER2antibody enhances the growth inhibitory effectof antioestrogen on breast cancer cells expressing both oestrogen receptors andHER2.Br J Cancer,2000,82:4651.
【关键词】
CerbB2;乳腺癌;转移
Relationship between the expression of CerbB2 in breast cancer and metastasis
PAN Haiyan,GUAN Xiaodong,JIA Yingbin.
The department of general Surgery,The Fifth Affiliated Hospital of Zhongshan University 519000,China Guangzhou
【Abstract】 Objective To investigate the relationship between the expression of CerbB2 in breast cancer and the age,tumor size,pathological type of cancer and lymphnode metastasis and other organ metastasis in breast cancer patients.Methods Immunohistochemical SP method was used for the detection of CerbB2 in specimens taken from 69 breast cancer patients undergoing radical treatment or modified radical treatment.χ2Statistical analysis was used.Results The positive expression rates of CerbB2 were 73.9%(51/69)(+34.8%,++10.1%,+++29.0%),and the positive expression rates of them were associated with lymph node metastasis(P<0.05),but not related to patient’s age,tumor size,histologicaltype and other organ metastasis(P>0.05).The overexpression of CerbB2 were associated with lymph node metastasis and other organ metastasis.Conclusion The positive expression rates of CerbB2 were related to lymph node metastasis,but not related to patient’s age,tumor size and histological type.They can be used to predict the prognosis of breast cancer patients.
【Key words】
CerbB2;Breastneoplasms;Metastasis
DOI:10.3760/cma.j.issn 16738799.2010.01.07
作者单位:519000中山大学附属第五医院普外三科
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一,全世界每年约有120万妇女发生乳腺癌,约50万妇女死于乳腺癌[1]。在我国占全身各种恶性肿瘤的7%~10%,并呈逐年上升趋势,且有发病年龄提早的趋向,部分大城市报告乳腺癌占女性恶性肿瘤之首位(外科学)。研究表明CerbB2在部分乳腺癌存在基因扩增和过表达,不仅与其发生发展有一定关系,而且是判断乳腺癌预后和化疗效果的重要生物标记之一[2,3]。因此,CerbB2的检测已成为一个研究热点,且具有指导临床治疗的重要意义。本研究用免疫组化SP法检测了69例乳腺癌病理蜡块中CerbB2的表达情况并分析了与其他病理因素及转移之间的关系。
1 材料与方法
1.1 材料 随机抽取中山大学附属第五医院2001年5月至2004年5月手术切除乳腺癌石蜡包埋标本69例。年龄27~74岁,平均46.39岁,年龄小于36岁的12例。所有病例均行术后CMF方案7疗程化疗并随访5年。有淋巴结转移者41例,随访期间发生远处转移者或局部复发的27例。
1.2 方法 采用免疫组织化学SP法检测:一抗:鼠抗人cerbB2单克隆抗体和二、三抗:过氧化物酶标记的链霉卵白素染色试剂盒(SP试剂盒)均由福州迈新生物技术开发有限公司提供。显色试剂盒由北京中山生物技术有限公司提供。按说明书步骤进行免疫组化染色。
1.3 阳性结果判断标准 染色阳性信号呈棕黄色细颗粒状,仅定位在肿瘤细胞的细胞膜上。评分方法:()无细胞染色或少于10%的肿瘤细胞细胞膜较弱染色;(+)大于10%的肿瘤细胞细胞膜部分点状阳性染色;(++)大于10%的肿瘤细胞细胞膜虚线状阳性染色;(+++)大于10%的肿瘤细胞细胞膜连线状阳性染色。
1.4 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件,根据实验数據选用χ2检验,Fisher精确概率检验法分析结果(P<0.05,具有显著性差异)。
2 结果
2.1 乳腺癌组织中CerbB2基因的表达 在69例乳腺癌组织中CerbB2基因阳性者51例,总阳性率为73.9%(51/69),其中(+)者24例,占34.8%(24/69),(++)者7例,占10.1%(7/69),(+++)者20例,占29.0%(20/69)。CerbB2阳性表达主要定位于肿瘤细胞膜,少量在细胞浆内,呈弥漫性棕黄色颗粒。且阳性物质主要分布于肿瘤细胞,极少数分布于肿瘤间质。CerbB2阳性表达在年龄、肿瘤大小、病理学类型中无显著性差异(P>0.05),见表1。
2.2 乳腺癌组织中CerbB2基因表达与转移之间的关系 见表1。
CerbB2在淋巴结转移组中的表达显著高于无淋巴结转移组(P<0.05),其强阳性表达在淋巴结转移组中也显著高于无淋巴结转移组(P<0.05)。在5年随访期间有远处转移或复发组中的表达与无转移或复发组无显著差异(P>0.05),但是CerbB2的强阳性表达(+++)率则在有远处转移组显著高于无远处转移组(P<0.05)。(见表2)。
表1
乳腺癌临床因素及转移与CerbB2阳性表达的关系
项目参数n
cerbB2++++++
%χ2P值
年龄<36岁12221783.3
>36岁57162261371.90.669>0.05
肿瘤大小<2.5 cm18662466.7
2.5~5 cm3571241280.0
>5 cm16561468.81.384>0.05
病理学类型浸润性导管癌56141761975.0
非浸润性导管癌13471169.20.182>0.05
腋淋巴结转移无2812103364.3
有4161441780.56.873<0.05
远处转移或复发无4211195773.8
有277521374.10.001>0.05
表2
CerbB2的强阳性表达与转移的关系
项目参数例数强阳性阳性率χ2值P值
腋淋巴结转移无28310.7%
有411741.4%7.642<0.05
远处转移或复发无42716.7%
有271348.1%7.913<0.05
3 讨论
CerbB2又称为neu/HER2,是一种编码 185KD 跨膜糖蛋白(P185)的原癌基因,位于染色体17q21,编码具有酪氨酸激酶活性的细胞膜蛋白,参与细胞生长、分化的调节。当受到体内外某些因素作用而被激活时,具有肿瘤转化活性。
目前cerbB2 已被公认为是与乳腺癌发生发展密切相关的癌基因,人类乳腺癌中,其激活方式主要是基因扩增和过度表达[4],其产物过度表达常提示恶性程度高,存活率低,预后差。CerbB2在乳腺癌中的表达目前仍有许多争论,Slamon等认为,CerbB2比激素受体、肿瘤体积等更有价值,是仅次于淋巴结状况的乳腺癌预后指标[4,5]。杨金巧等认为CerbB2的表达与乳腺癌的临床分期、组织学分级及腋窝淋巴结转移有明显关系[6],而许炳基等则认为CerbB2的表达与乳腺癌的组织学分级无关,但与淋巴结转移有关[7]。Aziz等[8]也报道CerbB2表达与淋巴结转移程度呈正相关。驺义[9]等报道 CerbB2 高表达患者 10 年生存率明显低于低表达组患者,提示其在乳腺癌中的过度表达可作为判断预后的一个独立性指标。
本研究显示,CerbB2表达在淋巴结转移组显著高于无淋巴结转移组(P<0.05),在有远处转移或复发组与无转移或复发组中无显著差异(P>0.05);而强阳性表达率则在有淋巴结转移组及有远处转移或复发组均显著高于无淋巴结转移组和无远处转移组((P<0.05)。提示CerbB2的过表达的病例发生淋巴结转移和远处转移的几率较高。Kaptain等研究发现CerbB2过表达的乳腺癌侵袭力较阴性表达者强,肿瘤更易、更早出现转移[10],提示CerbB2的过表达与乳腺癌转移及预后密切相关,与笔者的研究一致。Strauss等研究[11]也发现CerbB2基因过度表达的乳腺癌恶性程度高,复发和转移发生早,预后差,对某些化疗药物有抵抗,并与患者的无病生存和总生存期有关。CerbB2基因作为一个独立预后指标,对于乳腺癌的预后评价及指导治疗有极其重要的价值,与笔者的研究一致。另有一些研究表明,cerbB2阳性乳癌他莫昔芬治疗效果差,延长他莫昔芬治疗不能使患者受益[12]。CerbB2上調,导致细胞的恶性程度增加和对内分泌治疗耐药,而体外实验证实Herceptin能逆转这种耐药现象,这为Herceptin与内分泌药物联合治疗乳腺癌患者提供了理论基础[13]。因此,检测CerbB2不仅对估计患者预后有重要的参考意义,而且对治疗也有指导意义。
参考文献
[1] 周雪瑞,黄选东.乳腺与乳腺癌.生物学通报,2004,39:2627.
[2] Bihua P,ZHOU,Mickey C.T.HU,Stephaniea,et al.The HER2(cerbB2)oncogene is frequentlyamplified in situ carcinomas of the breast.Oncogene,1992,7:10271032.
[3] Ross JS,Fletcher JA.The HER2/neu oncogenein breast cancer:Prognostic factor,Predictive factor,and target for therapy.Oncogist,1998,3:237252.
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[5] 胡勇,饶慧芳,关强.癌基因CerbB2抗癌基因P53在乳腺癌中表达的临床病理研究.临床与实验病理学杂志,1995,11(1):610.
[6] 杨金巧,幸天勇,胡锐,等.CerbB2蛋白在乳腺癌中的表达及其临床意义.华西医科大学学报,1999,30(1):7576.
[7] 许炳基,倪灿荣,范淼.乳腺癌中nm23与CerbB2、ER、PR的表达及预后相关性研究.诊断病理学杂志,1999,6(3):171.
[8] Aziz SA,Pervez S,Khan S,et al.Significance of immunohistochemical cErbB2 product localisation pattern for prognosis in humanbreast cancer.PatholOncolRes,2001,7(3):190196.
[9] 驺文,胡春宏,等.多个癌基因的蛋白表达对乳腺癌的预后意义评价.中国现代医学志,2003,13(15):6668.
[10] Kaptain S,Tan LK,Chen B.HER2/neu and breast cancer.Diagn Mol Pathol,2001,10:139143.
[11] Strauss B.Besthope or lasthope access to phaseⅢclinical trials ofHER2/neu for advanced stage breast cancerpatients.JAdvanced Nursing,2000,31:259266.
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[13] KunisueH,Kurebayashi J,Otsuki T,et al. AntiHER2antibody enhances the growth inhibitory effectof antioestrogen on breast cancer cells expressing both oestrogen receptors andHER2.Br J Cancer,2000,82:4651.