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中图分类号：R76 文献标识码：A 文章编号：2096-5249（2018）01-001-02
急性风湿热（acute rheumatic fever， ARF）是由A组β-溶血性链球菌（GAS）引起的咽部炎症的非化脓性并发症，其基础病理机制尚未完全阐明[1]。维生素D缺乏症是一个全球性的健康问题，特别是在小儿年龄组。有研究指出维生素D对各种感染性疾病和自身免疫性疾病具有免疫调节和抗炎作用。有少数儿科研究报道了自身免疫性疾病患儿的血清25-羟基维生素D{25（OH）D}水平较低[2]。由于冬季和春季缺乏日光照射，25（OH）D水平预计最低，所以GAS感染和ARF发病率呈季节性高峰[3，4]。除了发生ARF的高风险之外，5至15岁年龄组的儿童因正在迅速成长，维生素D需求量增加。在本研究中，我们对ARF儿童与年龄匹配的健康对照组的25（OH）D水平进行了评估，调查维生素D缺乏与疾病表型之间的关系。
前瞻性招募了30名在我们的儿科心脏病中心就诊并使用改良Jones标准诊断为ARF的患者，以及2015年12月至2016年3月期间通过无杂音评估的16名年龄与性别相匹配的儿童作为健康对照组。研究组和对照组的参与者将在同一季节进行评估。我们的参与者都没有使用维生素D替代药物或具有任何已知影响维生素D代谢的合并症。研究得到当地伦理委员会的批准，并且所有参与者均获得法定监护人的知情同意。记录所有参与者的年龄、性别和人体检测结果包括：测量血清钙（Ca）、磷（P）、碱性磷酸酶（ALP）、镁（Mg）、甲状旁腺激素（PMI）和血浆25（OH）D水平并且所有参与者都接受超声心动图检查。仅在患者组中測量血清抗链球菌溶血素-O滴度（ASO），血沉（ESR），C-反应蛋白（CRP）水平。ARF诊断是根据改良Jones标准[5]考虑的并在开始抗炎治疗之前获得的ARF患者血液样品。
使用ImmuChrom GmbH（Heppenheim，德国）公司制造的商业试剂盒，通过高效液相色谱法测定血浆25（OH）D水平。血浆25（OH）D水平<20.0ng/mL考虑提示维生素D缺乏[6]。ARF病例超声心动图检查评估为无瓣膜炎，二尖瓣或主动脉瓣轻度，中度和重度反流。心肌炎分为轻度，中度和重度。通过统计学SPSS软件（版本16.0；SPSS Inc.，Chicago，IL）处理分析数据。研究表明在年龄，性别和体重指数评分方面，两组之间在统计学上并无显著差异（表1）。研究显示研究组和对照组受试者均无肥胖（BMI评分>2 SD）。ARF患者的诊断标准分布见表2a研究组血清25（OH）D水平显著低于对照组（14.56±8.31ng/mL VS.25.41±1.38ng/mL， P=0.002）。当考虑20 ng/mL作为维生素D缺乏的临界值时，30例ARF患者中有23例（77%）和16例对照组中有8例（50%）有维生素D缺乏（P=0.066）。29例心肌炎患者中有13例（44.8%）单瓣膜受累，16例（55.2%）同时伴有二尖瓣和主动脉瓣膜受累。尽管心肌炎患者的25（OH）D水平在轻度（n=20）（14.4t 7.9ng/mL），中度（n=5）（13.1±5.1ng/mL）和重度（n=4）（15.4±14.6ng/mL）患者中表达水平的差异无统计学意义（P=0.935），但心肌炎患者的25（OH）D水平低于无心肌炎患者，包括对照组（25.1±13.5ng/mL；P=0.054）。感染GAS咽炎后引起ARF的潜在生化和免疫学机制尚未完全阐明[1]，这可能是由遗传易感人群的内皮损伤引起的，导致分子模拟和随后的细胞体液免疫系统[1]。此外，维生素D也被作为减少辅助T1介导的自身免疫应答和自身免疫疾病症状的免疫调节剂[6]。据我们所知，这是首个评估具有较低25（OH）D水平ARF患儿的维生素D状况的研究。本研究的结果提示了，维生素D缺乏在ARF发病相关的炎症或免疫介导机制中的潜在作用。但维生素D缺乏与心肌炎的严重程度无关。儿童人群维生素D缺乏的危险因素包括：寒冷季节、缺乏户外活动、限制阳光照射、非白种人、年龄较大、青春期和肥胖。在我们的研究组和对照中检测到的维生素D缺乏分别是77%和50%。在维生素D缺乏风险最高的冬春季节，ARF的发病率增加，这些结果与我们发现的是一致的。对于ARF发病率最高的5～15岁年龄段，缺乏食物补充和维生素D替代治疗。此外，维生素D缺乏和ARF发病率在季节上的重叠可以支持我们的假设，即维生素D缺乏会更易于导致ARF的发生。
总之，由于免疫调节剂效应的作用，维生素D缺乏可能会引发免疫反应，并易发生ARFo大量的评估研究表明伴或者不伴有心肌炎的ARF患者都需要进一步阐明维生素D缺乏在ARF发病机制中的作用及其对疾病表型的影响。 变量显示为平均值±标准偏差或中位数（最小一最大）。ALP一碱性磷酸酶；BMI-体重指数；PTH-甲状旁腺素
变量显示为平均值±标准偏差（最小一最大）。ASO-抗链球菌溶血素O；CRP-C反应蛋白；ESR-红细胞沉降率；GAS-A组β溶血性链球菌。
参考文献：
[1]Tandon R.Rheumatic fever pathogenesis：Approach in re-search needs change.Ann Pediatr Cardiol 2012：5：169-78.
[2]omak E，Do an S，Uslu-GkeoluA，Akba H，zdem S，KoyunM，et al.Association between vitamin D deficiency and disease activity injuvenile idiopathic arthritis.Turk J Pediatr 2014；56；626-31.
[3]Shulman ST，Tanz RR.Group A streptococcal pharyngitis andimmune mediated complications：from diagnosis to management.ExpertRev Anti Infect Ther 2010；8：137-50.
[4]YIdrmA，Ayd n A，Demir T，Ko ger P，zdemir G，UarB，etal.Acute rheumatic fever：a single center experience with 193 clinicalcases.Minerva Pediatr 2016：68：134-42.
[5]Ford ES，Zhao G，Tsai J，Li C.Vitamin D and all-cause mor-tality among adults in USA：findings from the National Health and Nutrition Examination Survey Linked Mortality Study.Int J Epidemiol2011；40：998-1005.
[6]Cantorna MT.Mechanisms underlying the effect of vitamin Don the immune system.Proc Nutr Soc 2010；69：286-9.
急性风湿热（acute rheumatic fever， ARF）是由A组β-溶血性链球菌（GAS）引起的咽部炎症的非化脓性并发症，其基础病理机制尚未完全阐明[1]。维生素D缺乏症是一个全球性的健康问题，特别是在小儿年龄组。有研究指出维生素D对各种感染性疾病和自身免疫性疾病具有免疫调节和抗炎作用。有少数儿科研究报道了自身免疫性疾病患儿的血清25-羟基维生素D{25（OH）D}水平较低[2]。由于冬季和春季缺乏日光照射，25（OH）D水平预计最低，所以GAS感染和ARF发病率呈季节性高峰[3，4]。除了发生ARF的高风险之外，5至15岁年龄组的儿童因正在迅速成长，维生素D需求量增加。在本研究中，我们对ARF儿童与年龄匹配的健康对照组的25（OH）D水平进行了评估，调查维生素D缺乏与疾病表型之间的关系。
前瞻性招募了30名在我们的儿科心脏病中心就诊并使用改良Jones标准诊断为ARF的患者，以及2015年12月至2016年3月期间通过无杂音评估的16名年龄与性别相匹配的儿童作为健康对照组。研究组和对照组的参与者将在同一季节进行评估。我们的参与者都没有使用维生素D替代药物或具有任何已知影响维生素D代谢的合并症。研究得到当地伦理委员会的批准，并且所有参与者均获得法定监护人的知情同意。记录所有参与者的年龄、性别和人体检测结果包括：测量血清钙（Ca）、磷（P）、碱性磷酸酶（ALP）、镁（Mg）、甲状旁腺激素（PMI）和血浆25（OH）D水平并且所有参与者都接受超声心动图检查。仅在患者组中測量血清抗链球菌溶血素-O滴度（ASO），血沉（ESR），C-反应蛋白（CRP）水平。ARF诊断是根据改良Jones标准[5]考虑的并在开始抗炎治疗之前获得的ARF患者血液样品。
使用ImmuChrom GmbH（Heppenheim，德国）公司制造的商业试剂盒，通过高效液相色谱法测定血浆25（OH）D水平。血浆25（OH）D水平<20.0ng/mL考虑提示维生素D缺乏[6]。ARF病例超声心动图检查评估为无瓣膜炎，二尖瓣或主动脉瓣轻度，中度和重度反流。心肌炎分为轻度，中度和重度。通过统计学SPSS软件（版本16.0；SPSS Inc.，Chicago，IL）处理分析数据。研究表明在年龄，性别和体重指数评分方面，两组之间在统计学上并无显著差异（表1）。研究显示研究组和对照组受试者均无肥胖（BMI评分>2 SD）。ARF患者的诊断标准分布见表2a研究组血清25（OH）D水平显著低于对照组（14.56±8.31ng/mL VS.25.41±1.38ng/mL， P=0.002）。当考虑20 ng/mL作为维生素D缺乏的临界值时，30例ARF患者中有23例（77%）和16例对照组中有8例（50%）有维生素D缺乏（P=0.066）。29例心肌炎患者中有13例（44.8%）单瓣膜受累，16例（55.2%）同时伴有二尖瓣和主动脉瓣膜受累。尽管心肌炎患者的25（OH）D水平在轻度（n=20）（14.4t 7.9ng/mL），中度（n=5）（13.1±5.1ng/mL）和重度（n=4）（15.4±14.6ng/mL）患者中表达水平的差异无统计学意义（P=0.935），但心肌炎患者的25（OH）D水平低于无心肌炎患者，包括对照组（25.1±13.5ng/mL；P=0.054）。感染GAS咽炎后引起ARF的潜在生化和免疫学机制尚未完全阐明[1]，这可能是由遗传易感人群的内皮损伤引起的，导致分子模拟和随后的细胞体液免疫系统[1]。此外，维生素D也被作为减少辅助T1介导的自身免疫应答和自身免疫疾病症状的免疫调节剂[6]。据我们所知，这是首个评估具有较低25（OH）D水平ARF患儿的维生素D状况的研究。本研究的结果提示了，维生素D缺乏在ARF发病相关的炎症或免疫介导机制中的潜在作用。但维生素D缺乏与心肌炎的严重程度无关。儿童人群维生素D缺乏的危险因素包括：寒冷季节、缺乏户外活动、限制阳光照射、非白种人、年龄较大、青春期和肥胖。在我们的研究组和对照中检测到的维生素D缺乏分别是77%和50%。在维生素D缺乏风险最高的冬春季节，ARF的发病率增加，这些结果与我们发现的是一致的。对于ARF发病率最高的5～15岁年龄段，缺乏食物补充和维生素D替代治疗。此外，维生素D缺乏和ARF发病率在季节上的重叠可以支持我们的假设，即维生素D缺乏会更易于导致ARF的发生。
总之，由于免疫调节剂效应的作用，维生素D缺乏可能会引发免疫反应，并易发生ARFo大量的评估研究表明伴或者不伴有心肌炎的ARF患者都需要进一步阐明维生素D缺乏在ARF发病机制中的作用及其对疾病表型的影响。 变量显示为平均值±标准偏差或中位数（最小一最大）。ALP一碱性磷酸酶；BMI-体重指数；PTH-甲状旁腺素
变量显示为平均值±标准偏差（最小一最大）。ASO-抗链球菌溶血素O；CRP-C反应蛋白；ESR-红细胞沉降率；GAS-A组β溶血性链球菌。
参考文献：
[1]Tandon R.Rheumatic fever pathogenesis：Approach in re-search needs change.Ann Pediatr Cardiol 2012：5：169-78.
[2]omak E，Do an S，Uslu-GkeoluA，Akba H，zdem S，KoyunM，et al.Association between vitamin D deficiency and disease activity injuvenile idiopathic arthritis.Turk J Pediatr 2014；56；626-31.
[3]Shulman ST，Tanz RR.Group A streptococcal pharyngitis andimmune mediated complications：from diagnosis to management.ExpertRev Anti Infect Ther 2010；8：137-50.
[4]YIdrmA，Ayd n A，Demir T，Ko ger P，zdemir G，UarB，etal.Acute rheumatic fever：a single center experience with 193 clinicalcases.Minerva Pediatr 2016：68：134-42.
[5]Ford ES，Zhao G，Tsai J，Li C.Vitamin D and all-cause mor-tality among adults in USA：findings from the National Health and Nutrition Examination Survey Linked Mortality Study.Int J Epidemiol2011；40：998-1005.
[6]Cantorna MT.Mechanisms underlying the effect of vitamin Don the immune system.Proc Nutr Soc 2010；69：286-9.