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摘 要：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，然而迄今为止其发生发展机制仍不清楚。乳腺癌的治疗依赖于早期诊断，在治疗过程中和治疗后均需要基于特异性肿瘤标记的分析。因此，各国技术人员对乳腺癌的分子标记的研究和专利布局都较为重视。miRNA具有较高的组织特异性、稳定性，体内半衰期长，在体外也非常稳定，利于临床应用。miRNA在乳腺癌诊断、治疗、预后和风险预测中得到了很好的应用，尤其是使用微阵列的方式筛选乳腺癌相关的miRNA的方法已经较为成熟。本文通过对国内外与乳腺癌相关的miRNA领域的发明申请的检索和初步分析，梳理此领域的申请量、申请来源国、申请地区和主要申请人等信息，旨在为将来进一步研究相关领域的技术发展提供数据上的支持。
关键词：miRNA；探针；诊断；预后；患病风险；专利
一 专利申请趋势
根据专利申请的申请日年度统计，该领域的专利申请日期从2005年至今，申请量如图1所示。从图1中可以看出，乳腺癌相关的miRNA检测领域最早从2005年开始，相关技术的专利申请量小幅递增。在各年份中，2009、2010、2012-2015年每年在此小领域的申请量为20件以上，2012年的专利申请最多，达到66件。
迈入21世纪后，随着对肿瘤细胞生长、增殖和凋亡的分子机制研究的深入，肿瘤的治疗进入了生物治疗的时代。而以肿瘤的新一代靶向治疗为代表的“精准医疗”方法，是以个体化医疗为基础，使用基因组测序和生物信息学数据分析相结合发展而来的新型医疗模式。我国在本世纪初就开始关注精准医学，2006年首先提出了精准外科的概念并得到国内外学界的认可，而美国医学界也在2011年首次提出精准医学的概念，在2015年的时任美国总统奥巴马在美国国情咨文中正式提出精准医学计划。而所谓的精准医疗的重点在于“精准”，更注重病情的深度特征和药物的精准性，这就需要寻找更佳合适的肿瘤分子标记物作为判断病情的指征和治疗的靶点。在实际的研究中，医疗界在精准医疗的概念形成之前就开始了寻找肿瘤诊断和治疗靶点的工作。2005年，俄亥俄州立大學综合癌症中心（Comprehensive Cancer Center， Ohio State University）的Iorio MV等在《Cancer Res》上发表了文章公开了多种miRNA在人类乳腺癌组织中异常表达。自此以后，世界各国的研究者都陆续开展了乳腺癌相关的miRNA的研究。而相关的专利申请的申请年份印证了上述事实，且从各年度的专利申请情况来看专利的申请与相关领域的研究是同步的。
对各年度申请的申请地区进行统计，结果如图2-A、图2-B所示。由图中统计数据可以看出，相关领域在中国的申请量居于第一位，其次是美国。其他国家和地区的申请量与中美两国相比，所占比例很低。对各国申请进行进一步分析，各年份中，各国的申请量与总趋势一致。
二 专利技术来源国
通过统计333件miRNA检测领域涉及乳腺癌的专利文件，可以看出美国的申请人提出的专利申请件数占全部申请的39%，排名第一；而最重要的专利申请提交地区中国的本土申请人只占21%，排在第二。中美两国的专利合计约占60%，其他国家的专利申请件数共占40%。
由图3可以看出，美国仍然是相关领域的主要发明国，其次是中国，但其他各国也在积极发展此类技术。且结合图2和图3进行分析，欧美等国非常注重在此领域的专利布局，尤其是注重在中国的专利申请，这也说明该领域技术在中国的发展迅速，应用的市场巨大。
三 我国申请来源省份
对申请人为我国的件专利申请，统计分析其来源省份。在乳腺癌的miRNA检测领域申请量最多的省市为上海、北京和广东，分别为14、14和12件，占我国申请量的71.4%；而山东、江苏、天津、安徽、湖北、浙江和陕西的申请较为分散。对我国该领域的申请人进行分析，经济发达和科研实力较为雄厚的地区的专利申请量也较大，其他地区的申请量较小，反映出我国科研水平和对专利的重视程度还存在很大的地域差异。
四 我国专利申请人分析
根据该领域的特点将我国的本土专利申请人类型分为科研院所（包括医院）、企业和个人。此项分析中将医院的数据并入科研院所的原因是国内大型医院多与大学合并，申请人中绝大部分的医院属于高校的附属医院或医疗中心，其科研资源和人才是与高校共享的。我国科研院所作为研究的主体，在此领域的申请中所占比例最大，占53%；个人申请仅有6件，所占比例最小。
这种状况可能是由于肿瘤标记物的研究依赖于大量的临床数据，创新门槛高、创新难度较大，在研究中需要资金支持和前期的理论基础支撑，因此依托于科研院所的发明人完成的发明专利多为职务发明，体现为以单位作为申请人的发明。
五 主要专利申请人
对该领域国内外专利专利的申请人进行统计。而对国内申请人进行分析时发现，各申请人的申请情况较为分散，与国外申请人在此领域集中提出申请的状况不同，国内同一申请人的申请量均低于5件。
对国外的主要申请人的专利申请进行重点分析，在该领域的333件专利申请中，申请人为俄亥俄州立大学综合癌症中心的有55件。从2006年起该机构在中美日等多个国家申请乳腺癌相关的miRNA检测和调控领域的专利，仅2006年就有16件。2005年，俄亥俄州立大学综合癌症中心（Comprehensive Cancer Center， Ohio State University）的Iorio MV等在《Cancer Res》上发表了文章公开了多种miRNA在人类乳腺癌组织中异常表达，开启了相关领域的研究和专利申请的序幕。在该机构的发明申请中公开了通过miRNA表达量可以清楚地区分正常组织和癌症组织，差异最显著的为mir-125b，mir-145，mir-21和mir-155。
关键词：miRNA；探针；诊断；预后；患病风险；专利
一 专利申请趋势
根据专利申请的申请日年度统计，该领域的专利申请日期从2005年至今，申请量如图1所示。从图1中可以看出，乳腺癌相关的miRNA检测领域最早从2005年开始，相关技术的专利申请量小幅递增。在各年份中，2009、2010、2012-2015年每年在此小领域的申请量为20件以上，2012年的专利申请最多，达到66件。
迈入21世纪后，随着对肿瘤细胞生长、增殖和凋亡的分子机制研究的深入，肿瘤的治疗进入了生物治疗的时代。而以肿瘤的新一代靶向治疗为代表的“精准医疗”方法，是以个体化医疗为基础，使用基因组测序和生物信息学数据分析相结合发展而来的新型医疗模式。我国在本世纪初就开始关注精准医学，2006年首先提出了精准外科的概念并得到国内外学界的认可，而美国医学界也在2011年首次提出精准医学的概念，在2015年的时任美国总统奥巴马在美国国情咨文中正式提出精准医学计划。而所谓的精准医疗的重点在于“精准”，更注重病情的深度特征和药物的精准性，这就需要寻找更佳合适的肿瘤分子标记物作为判断病情的指征和治疗的靶点。在实际的研究中，医疗界在精准医疗的概念形成之前就开始了寻找肿瘤诊断和治疗靶点的工作。2005年，俄亥俄州立大學综合癌症中心（Comprehensive Cancer Center， Ohio State University）的Iorio MV等在《Cancer Res》上发表了文章公开了多种miRNA在人类乳腺癌组织中异常表达。自此以后，世界各国的研究者都陆续开展了乳腺癌相关的miRNA的研究。而相关的专利申请的申请年份印证了上述事实，且从各年度的专利申请情况来看专利的申请与相关领域的研究是同步的。
对各年度申请的申请地区进行统计，结果如图2-A、图2-B所示。由图中统计数据可以看出，相关领域在中国的申请量居于第一位，其次是美国。其他国家和地区的申请量与中美两国相比，所占比例很低。对各国申请进行进一步分析，各年份中，各国的申请量与总趋势一致。
二 专利技术来源国
通过统计333件miRNA检测领域涉及乳腺癌的专利文件，可以看出美国的申请人提出的专利申请件数占全部申请的39%，排名第一；而最重要的专利申请提交地区中国的本土申请人只占21%，排在第二。中美两国的专利合计约占60%，其他国家的专利申请件数共占40%。
由图3可以看出，美国仍然是相关领域的主要发明国，其次是中国，但其他各国也在积极发展此类技术。且结合图2和图3进行分析，欧美等国非常注重在此领域的专利布局，尤其是注重在中国的专利申请，这也说明该领域技术在中国的发展迅速，应用的市场巨大。
三 我国申请来源省份
对申请人为我国的件专利申请，统计分析其来源省份。在乳腺癌的miRNA检测领域申请量最多的省市为上海、北京和广东，分别为14、14和12件，占我国申请量的71.4%；而山东、江苏、天津、安徽、湖北、浙江和陕西的申请较为分散。对我国该领域的申请人进行分析，经济发达和科研实力较为雄厚的地区的专利申请量也较大，其他地区的申请量较小，反映出我国科研水平和对专利的重视程度还存在很大的地域差异。
四 我国专利申请人分析
根据该领域的特点将我国的本土专利申请人类型分为科研院所（包括医院）、企业和个人。此项分析中将医院的数据并入科研院所的原因是国内大型医院多与大学合并，申请人中绝大部分的医院属于高校的附属医院或医疗中心，其科研资源和人才是与高校共享的。我国科研院所作为研究的主体，在此领域的申请中所占比例最大，占53%；个人申请仅有6件，所占比例最小。
这种状况可能是由于肿瘤标记物的研究依赖于大量的临床数据，创新门槛高、创新难度较大，在研究中需要资金支持和前期的理论基础支撑，因此依托于科研院所的发明人完成的发明专利多为职务发明，体现为以单位作为申请人的发明。
五 主要专利申请人
对该领域国内外专利专利的申请人进行统计。而对国内申请人进行分析时发现，各申请人的申请情况较为分散，与国外申请人在此领域集中提出申请的状况不同，国内同一申请人的申请量均低于5件。
对国外的主要申请人的专利申请进行重点分析，在该领域的333件专利申请中，申请人为俄亥俄州立大学综合癌症中心的有55件。从2006年起该机构在中美日等多个国家申请乳腺癌相关的miRNA检测和调控领域的专利，仅2006年就有16件。2005年，俄亥俄州立大学综合癌症中心（Comprehensive Cancer Center， Ohio State University）的Iorio MV等在《Cancer Res》上发表了文章公开了多种miRNA在人类乳腺癌组织中异常表达，开启了相关领域的研究和专利申请的序幕。在该机构的发明申请中公开了通过miRNA表达量可以清楚地区分正常组织和癌症组织，差异最显著的为mir-125b，mir-145，mir-21和mir-155。