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摘 要 通过检索国内外文献,从靶向给药系统(TDDS)分类、作用特点等方面做探讨,研究靶向给药系统的发展现状,发现靶向给药系统潜力巨大,具有较广阔的开发及应用前景。
关键词 靶向给药 药剂学 药物载体 化学传递系统
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2010.26.001
TDDS的分类与作用特点
分类:①按载体的形态和类型可分为微球剂、毫微球剂、脂质体、包合物、单克隆抗体偶联物等;②按靶向源动力可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂、前体靶向制剂等。被动靶向制剂是目前应用最多、最主要的一类靶向制剂,其中最引人注目的是脂质体、毫微胶囊、毫微粒和微球制剂;③按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂等;④按给药途径的不同可分为口腔给药系统、眼部给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统及皮肤给药系统等;⑤按靶向性机理可以分为物理靶向制剂、化学靶向制剂、免疫靶向制剂和双重、多重靶向制剂等。
作用特点:被动靶向即自然靶向,药物以微粒(乳剂、脂质体、微囊、微球等)为载体通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官[1]。被动靶向制剂的作用机制为:网状内皮系统具有丰富的吞噬细胞,可将一定大小(直径27μm)的微粒作为异物摄取于肝、脾;较大(直径730μm)的微粒不能滤过毛细血管床,被机械截留于肺部;而直径<50nm的微粒可以通过毛细血管末梢进入骨髓。一般的微粒给药系统都具有被动靶向给药的性能。微粒给药系统包括脂质体、纳米球和纳米囊、微球或微囊细胞和乳剂等药物载体。脂质体是指将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状体。因以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材,具有类细胞膜结构,故能作为药物的载体,并能被单核吞噬细胞系统吞噬,增加药物对淋巴组织的指向性和靶组织的滞留性。近年来国外有学者研制出更新类型的脂质体-空间稳定脂质体,它是表面含有棕榈酰葡萄糖苷酸或聚乙二醇的类脂衍生物,其特点是在血液循环中存在时间更长,故又被称为长循环脂质体。纳米粒也被称为毫微粒,是作为一种固态胶体药物释放体系,并将药物溶解,夹嵌包裹或吸附于聚合材料载体上制成的胶体固态颗粒。纳米粒具有被动靶向性,被动靶向的真正靶标是细胞内的溶酶系统。载体包裹的药物进入循环系统后,并不被直接释放入全身循环,而是被网状系统摄取,60%～90%分布在肝脏,通常纳米粒能快速从血液清除并浓集于肝,从而达到降低毒性、提高疗效的目的[1]。
主动靶向是指表面经修饰后的药物微粒不被单核吞噬系统识别,或其上连接有特殊的配体,使其能够与靶细胞的受体结合等。主动靶向制剂的作用机制为:通过周密的生物识别设计,如抗体识别、受体识别、免疫识别等将药物导向特异的识别靶。有人形象地将主动靶向制剂称为“药物导弹”。抗体识别是利用抗体与抗原的特异性结合将药物导向特定的组织或器官。受体识别是因为体内某些组织和器官中存在一些特殊的受体,能选择性地识别具有特异性的配体,利用受体与配体的专一性结合,将药物与配体共价结合制成共轭物,就可将药物导向特定的靶组织。
前体靶向制剂的作用机制
一些药物与适当的载体反应制备成前体药物,给药后药物就会在特定部位释放,达到靶向给药的目的。目前研究较多的是脑靶向给药系统和结肠靶向给药系统。有研究[2]将5氨基水杨酸通过氮双键与具有靶向黏附成分的单体和高分子聚合物联结制成侧键共轭物即前体药物,该共轭物口服后黏附于结肠黏膜表面并逐渐水解,其偶氮双键释放出5氨基水杨酸,而无生理活性的高分子聚合物会逐渐排出体外,因此具有较好的结肠靶向特异性。
TDDS最突出的特点就是能将治疗药物最大限度地运送到靶区,使治疗药物在靶区的浓度超过传统制剂的数倍甚至数百倍,同时由于药物在正常组织的分布量较传统制剂少,药物的不良反应明显减轻,从而达到高效低毒的效果。
抗体介导的靶向给药:mAb是药物良好的靶向性载体,将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物,避免其对正常组织毒性,选择性发挥抗肿瘤作用。徐凤华等[3]利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸表阿霉素,然后使其与单抗交联制得耦合物。耦合物较好地保留了抗体活性,体外细胞毒性较游离药物略有下降,但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用,为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础。
化学传递系统:化学传递系统(CDS)是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位,再经生物转化释放药物的药物传递系统。
参考文献
1 徐颖,周世文.肝靶向载药缓释毫微粒的研究进展[J].重庆医学,2000,29(4):355-357.
2 王春龙,陈如柳,朱梦秋,等.口服结肠靶向给药在疾病治疗中的应用[J].中国药学杂志,1997,32(1):1-3.
3 徐凤华,蒋雪涛,杨全胜,等.葡聚糖表柔比星耦合物的制备和性质研究[J].中国药学杂志,2000,35(7):455-457.
关键词 靶向给药 药剂学 药物载体 化学传递系统
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2010.26.001
TDDS的分类与作用特点
分类:①按载体的形态和类型可分为微球剂、毫微球剂、脂质体、包合物、单克隆抗体偶联物等;②按靶向源动力可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂、前体靶向制剂等。被动靶向制剂是目前应用最多、最主要的一类靶向制剂,其中最引人注目的是脂质体、毫微胶囊、毫微粒和微球制剂;③按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂等;④按给药途径的不同可分为口腔给药系统、眼部给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统及皮肤给药系统等;⑤按靶向性机理可以分为物理靶向制剂、化学靶向制剂、免疫靶向制剂和双重、多重靶向制剂等。
作用特点:被动靶向即自然靶向,药物以微粒(乳剂、脂质体、微囊、微球等)为载体通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官[1]。被动靶向制剂的作用机制为:网状内皮系统具有丰富的吞噬细胞,可将一定大小(直径27μm)的微粒作为异物摄取于肝、脾;较大(直径730μm)的微粒不能滤过毛细血管床,被机械截留于肺部;而直径<50nm的微粒可以通过毛细血管末梢进入骨髓。一般的微粒给药系统都具有被动靶向给药的性能。微粒给药系统包括脂质体、纳米球和纳米囊、微球或微囊细胞和乳剂等药物载体。脂质体是指将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状体。因以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材,具有类细胞膜结构,故能作为药物的载体,并能被单核吞噬细胞系统吞噬,增加药物对淋巴组织的指向性和靶组织的滞留性。近年来国外有学者研制出更新类型的脂质体-空间稳定脂质体,它是表面含有棕榈酰葡萄糖苷酸或聚乙二醇的类脂衍生物,其特点是在血液循环中存在时间更长,故又被称为长循环脂质体。纳米粒也被称为毫微粒,是作为一种固态胶体药物释放体系,并将药物溶解,夹嵌包裹或吸附于聚合材料载体上制成的胶体固态颗粒。纳米粒具有被动靶向性,被动靶向的真正靶标是细胞内的溶酶系统。载体包裹的药物进入循环系统后,并不被直接释放入全身循环,而是被网状系统摄取,60%～90%分布在肝脏,通常纳米粒能快速从血液清除并浓集于肝,从而达到降低毒性、提高疗效的目的[1]。
主动靶向是指表面经修饰后的药物微粒不被单核吞噬系统识别,或其上连接有特殊的配体,使其能够与靶细胞的受体结合等。主动靶向制剂的作用机制为:通过周密的生物识别设计,如抗体识别、受体识别、免疫识别等将药物导向特异的识别靶。有人形象地将主动靶向制剂称为“药物导弹”。抗体识别是利用抗体与抗原的特异性结合将药物导向特定的组织或器官。受体识别是因为体内某些组织和器官中存在一些特殊的受体,能选择性地识别具有特异性的配体,利用受体与配体的专一性结合,将药物与配体共价结合制成共轭物,就可将药物导向特定的靶组织。
前体靶向制剂的作用机制
一些药物与适当的载体反应制备成前体药物,给药后药物就会在特定部位释放,达到靶向给药的目的。目前研究较多的是脑靶向给药系统和结肠靶向给药系统。有研究[2]将5氨基水杨酸通过氮双键与具有靶向黏附成分的单体和高分子聚合物联结制成侧键共轭物即前体药物,该共轭物口服后黏附于结肠黏膜表面并逐渐水解,其偶氮双键释放出5氨基水杨酸,而无生理活性的高分子聚合物会逐渐排出体外,因此具有较好的结肠靶向特异性。
TDDS最突出的特点就是能将治疗药物最大限度地运送到靶区,使治疗药物在靶区的浓度超过传统制剂的数倍甚至数百倍,同时由于药物在正常组织的分布量较传统制剂少,药物的不良反应明显减轻,从而达到高效低毒的效果。
抗体介导的靶向给药:mAb是药物良好的靶向性载体,将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物,避免其对正常组织毒性,选择性发挥抗肿瘤作用。徐凤华等[3]利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸表阿霉素,然后使其与单抗交联制得耦合物。耦合物较好地保留了抗体活性,体外细胞毒性较游离药物略有下降,但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用,为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础。
化学传递系统:化学传递系统(CDS)是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位,再经生物转化释放药物的药物传递系统。
参考文献
1 徐颖,周世文.肝靶向载药缓释毫微粒的研究进展[J].重庆医学,2000,29(4):355-357.
2 王春龙,陈如柳,朱梦秋,等.口服结肠靶向给药在疾病治疗中的应用[J].中国药学杂志,1997,32(1):1-3.
3 徐凤华,蒋雪涛,杨全胜,等.葡聚糖表柔比星耦合物的制备和性质研究[J].中国药学杂志,2000,35(7):455-457.