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【摘要】 目的：对HbA1c>9%的新诊断的T2DM患者进行地特胰岛素（Det）联合二甲双胍的短期强化治疗，探讨Det作为基础胰岛素在T2DM起始治疗中的疗效与安全性。方法：156例新诊断的T2DM患者随机数字表法分为治疗组与对照组，每组78例，两组在口服二甲双胍的基础上，治疗组给予Det联合二甲双胍治疗，对照组给予门冬胰岛素30联合二甲双胍治疗，治疗12周。对其治疗前后血糖控制、低血糖情况和HOMA-β功能进行自身及组间比较。结果：12周治疗后，两组中FBG、2 h PBG、HBA1c较治疗前均明显下降，FC-P、2 h C-P和HOMA-β较治疗前明显升高（P<0.01）。治疗组低血糖发生率3.85%（3/78）、症状性低血糖1例，对照组24.36%（19/78）、症状性低血糖5例，Det明显优于门冬胰岛素30，比较差异有统计学意义（P<0.01）。结论：Det作为基础胰岛素联合二甲双胍治疗新诊断时HbA1c>9%的T2DM患者可以良好控制高血糖且低血糖发生率低，是一种简单、有效、安全的门诊强化治疗方案，适合初诊2型糖尿病的起始治疗。
【关键词】 2型糖尿病； 地特胰岛素； 门冬胰岛素30； 起始治疗
近年来，我国人口老龄化加剧，糖尿病患病率快速上升，成年人已高达9.7%[1]。T2DM以血糖升高为最显著的表现。IDF临床指南建议，新诊断时的HbA1c>9%的T2DM患者直接启动胰岛素或联合药物治疗[2]。本研究通过对新诊断的HbA1c>9%的T2DM患者选用Det作为基础胰岛素联合二甲双胍治疗，并与门冬胰岛素30联合二甲双胍治疗进行对照，探讨Det作为基础胰岛素在新诊断T2DM起始治疗中的疗效与安全性。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2013年1-8月本院门诊新诊断的156例T2DM患者，男85例，女71例，均符合1999年WHO糖尿病诊断标准[3]，HbA1c>9%，病程<3年。从未接受任何降糖药物和胰岛素治疗；排除DM急慢性并发症，严重肝肾功能损害及心脑血管疾病者。随机数字表法分为Det治疗组和门冬胰岛素30对照组。治疗组患者年龄35～65岁，平均（42.37±11.09）岁；病程0.25～3年，平均（1.68±0.32）年；对照组患者年龄33～77岁，平均（45.23±11.97）岁；病程0.32～3年，平均（2.08±0.55）年。两组患者年龄、病程、BMI比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 研究方法 所有患者均在门诊治疗，接受糖尿病知识教育，进行饮食、运动指导，熟练应用血糖仪（拜耳公司）自测指尖血糖。治疗前禁食过夜，晨8：00～9：00时空腹至门诊行标准餐实验，抽血测定HBA1c、FBG、2 h PBG、及血清胰岛素、C-P值。所有患者均同时口服二甲双胍500 mg，3次/d。治疗组注射Det 1次，根据FBG起始剂量为10～14 U/d，每晚22：00时皮下注射；对照组三餐前皮下注射门冬胰岛素30（Asp），起始剂量为6～8 U/次，根据血糖调整胰岛素用量，每3天调整1次，2～4 U/次，两组均以FBG<6.1 mmol/L、2 h PBG 4.4～7.8 mmol/L为控制目标；每周随访1次，观察治疗12周。血糖测定用葡萄糖氧化酶法，HBA1c用色谱法、血清胰岛素、C-P值用放射免疫法。记录患者一般资料、治疗前后血糖、FIns、C-P值、低血糖发生率（血糖<3.9 mmol/L定义为低血糖）[4]。用稳态模型（HOMA）计算胰岛β细胞功能[HOMA-β=20×FBG/（FBG-3.5）][5]。观察并记录治疗过程中的低血糖事件，一旦出现可疑的低血糖症状立即测血糖，并与医生联系调整治疗。12周治疗结束时患者在门诊重复标准餐实验，观察治疗前后各项指标的变化。
1.3 统计学处理 统计学分析采用SPSS 20.0软件，计量资料以（x±s）表示，治疗前后比较采用配对t检验。计数资料采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组基线资料比较 治疗前两组年龄、病程、BMI、SBP、DBP等比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。
2.2 两组治疗前后血糖、HbA1c、C-P和HOMA-β的比较 12周治疗结束时，以FBG<6.1 mmol/L为血糖达标，治疗组达标率为87.2%，对照组为79.8%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗组治疗前后体重分别为（72.16±11.23）kg、（71.94±10.17）kg，治疗后无体重增加；对照组治疗前后分别为（69.35±9.97）kg、（71.06±10.23）kg，较治疗前轻度增加，但体重增加幅度两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗结束时，两组的HBA1c、FBG、2 h PBG与治疗前相比均明显下降（P<0.01），FC-P、2 h C-P和HOMA-β较治疗前明显升高（P<0.01）。见表2。
2.3 低血糖发生率和不良反应事件 以指尖血糖<
3.9 mmol/L定义为低血糖。已经证实的低血糖发生率在治疗组为3.85%（3/78），症状性低血糖1例；对照组24.36%（19/78）（P<0.01），其中发生5例症状性低血糖；两组均无低血糖昏迷等严重低血糖事件。低血糖事件发生率比较差异有统计学意义（P<0.01）。
3 讨论
2型糖尿病以胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能进行性衰退为主要特征，而在出现糖尿病症状的数年前β细胞功能缺陷已经存在。早期应用胰岛素治疗能够恢复β细胞功能，延长内源性胰岛素分泌功能，有助于血糖的长期控制[6-9]。虽然严格血糖控制可以改善糖尿病的预后，但是增加了低血糖的危险，严重者可诱发急性心、脑血管事件。新诊断T2DM患者的门诊治疗方案的选择在兼顾控制血糖和改善β细胞功能和IR的同时还要考虑患者治疗的依从性与低血糖的风险[10]。Det是一种新型的可溶性长效胰岛素类似物，它在结构上除去了人胰岛素B链上第30位的苏氨酸，并在第29位的赖氨酸上结合了一个14碳脂肪酸侧链，这种结构增加了分子间的自我聚合作用，并与白蛋白可逆性结合，不仅使得作用时间延长可维持约24 h，且无明显峰值[11-13]，从而减少了低血糖发生的风险。 本研究结果证实，Det联合二甲双胍治疗在短期内有效的降低了HbA1c>9%的新诊断的T2DM患者的空腹血糖及餐后血糖，HbA1c达标，治疗效果确切。与门冬胰岛素30联合二甲双胍治疗比较，两者均能良好的降低患者的FBG、PBG、HbA1c，而Det治疗低血糖发生率显著降低，患者对Det治疗的耐受性良好，而且伴有平均体重的轻度下降，提示Det作为基础胰岛素在初诊时血糖较高的T2DM患者的治疗中有着良好的有效性和安全性。
本研究选取的T2DM患者在首诊时已经HbA1c>9%，提示胰岛β细胞功能损伤更为严重，在早期进行Det联合二甲双胍或门冬胰岛素30联合二甲双胍强化治疗后，HBA1c及FBG均达标，改善了基础胰岛β细胞功能，且治疗后HOMA-β改善显著，提示对这类患者进行早期胰岛素强化治疗，对减轻糖尿病病情具有良好效果。
本研究同样也观察到了接受Det治疗的T2DM患者体重的下降，除了饮食运动管理及联合二甲双胍的作用外，还与Det独特的减少体重增加的特性有关[14-16]。
综上所述，Det作为基础胰岛素联合二甲双胍治疗初诊时血糖代谢紊乱严重的T2DM患者，可以有效、安全、平稳的控制血糖，改善基础胰岛β细胞功能，操作方便，便于在基层医院和门诊使用，为广大T2DM患者提供了一种简单、有效、安全的门诊强化治疗方案，适合初诊2型糖尿病的起始治疗。值得临床推广。
参考文献
[1] Yang W Y， Lu J M， Weng J P，et al. Prevalence of diabetes among men and women in China[J]. N Engl J Med，2010，362（1）：1090-1101.
[2] Del Prato S， Felton A M， Munro N， et al. Improving glucose management： ten steps to get more patients with type 2 diabetes to glycaemic goal. Recommendations from the global partnership for effective diabetes management[J]. Int J Clin Pract，2005，59（2）：1345-1355.
[3] Mudaliar S. Choice of early treatment regimen and impact on β-cell preservation in type 2 diabetes[J]. Int J Clin Pract，2013，67（9）：876-887.
[4]李延兵，曾龙驿，时立新，等.早期胰岛素强化治疗对不同血糖水平新诊断2型糖尿病患者胰岛β细胞功能和预后的影响[J].中华内科杂志，2010，49（3）：9-13.
[5] Bretzel R G， Eckhard M， Landgraf W， et al. Initiating insulin therapy in type 2 diabetic patients failing on oral hypoglycemic agents： basal or prandial insulin？ The APOLLO trial and beyond[J]. Diabetes Care，2009，32（Suppl 2）：260-265.
[6]沈洁.地特胰岛素减少体重增加的可能机制与临床应用[J].中国糖尿病杂志，2010，18（4）：238-240.
[7]谢新荣，赵妮，赵弋于.地特胰岛素对初治2型糖尿病的疗效观察[J].广西医学，2013，35（2）：193-195.
[8]邵爱萍.地特胰岛素治疗2型糖尿病的临床观察[J].中国社区医师，2013，15（22）：28-29.
[9]于佩，孟振兴，周赛君，等.地特胰岛素在2型糖尿病中的应用[J].临床药物治疗杂志，2013，11（1）：19-23.
[10]李尚瑜.地特胰岛素治疗2型糖尿病研究进展初探[J].四川医学，2013，34（2）：309-310.
[11]杨立勇.优化胰岛素剂量对糖尿病血糖管理的意义[J].中国糖尿病杂志，2013，21（12）：1146-1149.
[12]谢崇凡，周海川.地特胰岛素治疗老年2型糖尿病患者的疗效评价[J].使用临床医药杂志，2013，17（14）：89-91.
[13]刘飞.地特胰岛素与甘精胰岛素治疗2型糖尿病的临床对比观察[J].中国现代药物应用，2013，7（21）：19-20.
[14]林茂伟，余丹.胰岛素治疗糖尿病的中外新进展[J].中国卫生产业，2013，17（5）：74-75.
[15]蔡淑帆.地特胰岛素联合口服降糖药治疗2型糖尿病的有效性及安全性研究[J].海峡药学，2012，24（1）：157.
[16]王晓丽，孙侃，常向云.地特胰岛素对2型糖尿病肥胖及非肥胖患者血糖及体重的影响[J].中国糖尿病杂志，2011，19（6）：413-415.
（收稿日期：2014-04-17） （本文编辑：王宇）
【关键词】 2型糖尿病； 地特胰岛素； 门冬胰岛素30； 起始治疗
近年来，我国人口老龄化加剧，糖尿病患病率快速上升，成年人已高达9.7%[1]。T2DM以血糖升高为最显著的表现。IDF临床指南建议，新诊断时的HbA1c>9%的T2DM患者直接启动胰岛素或联合药物治疗[2]。本研究通过对新诊断的HbA1c>9%的T2DM患者选用Det作为基础胰岛素联合二甲双胍治疗，并与门冬胰岛素30联合二甲双胍治疗进行对照，探讨Det作为基础胰岛素在新诊断T2DM起始治疗中的疗效与安全性。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2013年1-8月本院门诊新诊断的156例T2DM患者，男85例，女71例，均符合1999年WHO糖尿病诊断标准[3]，HbA1c>9%，病程<3年。从未接受任何降糖药物和胰岛素治疗；排除DM急慢性并发症，严重肝肾功能损害及心脑血管疾病者。随机数字表法分为Det治疗组和门冬胰岛素30对照组。治疗组患者年龄35～65岁，平均（42.37±11.09）岁；病程0.25～3年，平均（1.68±0.32）年；对照组患者年龄33～77岁，平均（45.23±11.97）岁；病程0.32～3年，平均（2.08±0.55）年。两组患者年龄、病程、BMI比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 研究方法 所有患者均在门诊治疗，接受糖尿病知识教育，进行饮食、运动指导，熟练应用血糖仪（拜耳公司）自测指尖血糖。治疗前禁食过夜，晨8：00～9：00时空腹至门诊行标准餐实验，抽血测定HBA1c、FBG、2 h PBG、及血清胰岛素、C-P值。所有患者均同时口服二甲双胍500 mg，3次/d。治疗组注射Det 1次，根据FBG起始剂量为10～14 U/d，每晚22：00时皮下注射；对照组三餐前皮下注射门冬胰岛素30（Asp），起始剂量为6～8 U/次，根据血糖调整胰岛素用量，每3天调整1次，2～4 U/次，两组均以FBG<6.1 mmol/L、2 h PBG 4.4～7.8 mmol/L为控制目标；每周随访1次，观察治疗12周。血糖测定用葡萄糖氧化酶法，HBA1c用色谱法、血清胰岛素、C-P值用放射免疫法。记录患者一般资料、治疗前后血糖、FIns、C-P值、低血糖发生率（血糖<3.9 mmol/L定义为低血糖）[4]。用稳态模型（HOMA）计算胰岛β细胞功能[HOMA-β=20×FBG/（FBG-3.5）][5]。观察并记录治疗过程中的低血糖事件，一旦出现可疑的低血糖症状立即测血糖，并与医生联系调整治疗。12周治疗结束时患者在门诊重复标准餐实验，观察治疗前后各项指标的变化。
1.3 统计学处理 统计学分析采用SPSS 20.0软件，计量资料以（x±s）表示，治疗前后比较采用配对t检验。计数资料采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组基线资料比较 治疗前两组年龄、病程、BMI、SBP、DBP等比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。
2.2 两组治疗前后血糖、HbA1c、C-P和HOMA-β的比较 12周治疗结束时，以FBG<6.1 mmol/L为血糖达标，治疗组达标率为87.2%，对照组为79.8%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗组治疗前后体重分别为（72.16±11.23）kg、（71.94±10.17）kg，治疗后无体重增加；对照组治疗前后分别为（69.35±9.97）kg、（71.06±10.23）kg，较治疗前轻度增加，但体重增加幅度两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗结束时，两组的HBA1c、FBG、2 h PBG与治疗前相比均明显下降（P<0.01），FC-P、2 h C-P和HOMA-β较治疗前明显升高（P<0.01）。见表2。
2.3 低血糖发生率和不良反应事件 以指尖血糖<
3.9 mmol/L定义为低血糖。已经证实的低血糖发生率在治疗组为3.85%（3/78），症状性低血糖1例；对照组24.36%（19/78）（P<0.01），其中发生5例症状性低血糖；两组均无低血糖昏迷等严重低血糖事件。低血糖事件发生率比较差异有统计学意义（P<0.01）。
3 讨论
2型糖尿病以胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能进行性衰退为主要特征，而在出现糖尿病症状的数年前β细胞功能缺陷已经存在。早期应用胰岛素治疗能够恢复β细胞功能，延长内源性胰岛素分泌功能，有助于血糖的长期控制[6-9]。虽然严格血糖控制可以改善糖尿病的预后，但是增加了低血糖的危险，严重者可诱发急性心、脑血管事件。新诊断T2DM患者的门诊治疗方案的选择在兼顾控制血糖和改善β细胞功能和IR的同时还要考虑患者治疗的依从性与低血糖的风险[10]。Det是一种新型的可溶性长效胰岛素类似物，它在结构上除去了人胰岛素B链上第30位的苏氨酸，并在第29位的赖氨酸上结合了一个14碳脂肪酸侧链，这种结构增加了分子间的自我聚合作用，并与白蛋白可逆性结合，不仅使得作用时间延长可维持约24 h，且无明显峰值[11-13]，从而减少了低血糖发生的风险。 本研究结果证实，Det联合二甲双胍治疗在短期内有效的降低了HbA1c>9%的新诊断的T2DM患者的空腹血糖及餐后血糖，HbA1c达标，治疗效果确切。与门冬胰岛素30联合二甲双胍治疗比较，两者均能良好的降低患者的FBG、PBG、HbA1c，而Det治疗低血糖发生率显著降低，患者对Det治疗的耐受性良好，而且伴有平均体重的轻度下降，提示Det作为基础胰岛素在初诊时血糖较高的T2DM患者的治疗中有着良好的有效性和安全性。
本研究选取的T2DM患者在首诊时已经HbA1c>9%，提示胰岛β细胞功能损伤更为严重，在早期进行Det联合二甲双胍或门冬胰岛素30联合二甲双胍强化治疗后，HBA1c及FBG均达标，改善了基础胰岛β细胞功能，且治疗后HOMA-β改善显著，提示对这类患者进行早期胰岛素强化治疗，对减轻糖尿病病情具有良好效果。
本研究同样也观察到了接受Det治疗的T2DM患者体重的下降，除了饮食运动管理及联合二甲双胍的作用外，还与Det独特的减少体重增加的特性有关[14-16]。
综上所述，Det作为基础胰岛素联合二甲双胍治疗初诊时血糖代谢紊乱严重的T2DM患者，可以有效、安全、平稳的控制血糖，改善基础胰岛β细胞功能，操作方便，便于在基层医院和门诊使用，为广大T2DM患者提供了一种简单、有效、安全的门诊强化治疗方案，适合初诊2型糖尿病的起始治疗。值得临床推广。
参考文献
[1] Yang W Y， Lu J M， Weng J P，et al. Prevalence of diabetes among men and women in China[J]. N Engl J Med，2010，362（1）：1090-1101.
[2] Del Prato S， Felton A M， Munro N， et al. Improving glucose management： ten steps to get more patients with type 2 diabetes to glycaemic goal. Recommendations from the global partnership for effective diabetes management[J]. Int J Clin Pract，2005，59（2）：1345-1355.
[3] Mudaliar S. Choice of early treatment regimen and impact on β-cell preservation in type 2 diabetes[J]. Int J Clin Pract，2013，67（9）：876-887.
[4]李延兵，曾龙驿，时立新，等.早期胰岛素强化治疗对不同血糖水平新诊断2型糖尿病患者胰岛β细胞功能和预后的影响[J].中华内科杂志，2010，49（3）：9-13.
[5] Bretzel R G， Eckhard M， Landgraf W， et al. Initiating insulin therapy in type 2 diabetic patients failing on oral hypoglycemic agents： basal or prandial insulin？ The APOLLO trial and beyond[J]. Diabetes Care，2009，32（Suppl 2）：260-265.
[6]沈洁.地特胰岛素减少体重增加的可能机制与临床应用[J].中国糖尿病杂志，2010，18（4）：238-240.
[7]谢新荣，赵妮，赵弋于.地特胰岛素对初治2型糖尿病的疗效观察[J].广西医学，2013，35（2）：193-195.
[8]邵爱萍.地特胰岛素治疗2型糖尿病的临床观察[J].中国社区医师，2013，15（22）：28-29.
[9]于佩，孟振兴，周赛君，等.地特胰岛素在2型糖尿病中的应用[J].临床药物治疗杂志，2013，11（1）：19-23.
[10]李尚瑜.地特胰岛素治疗2型糖尿病研究进展初探[J].四川医学，2013，34（2）：309-310.
[11]杨立勇.优化胰岛素剂量对糖尿病血糖管理的意义[J].中国糖尿病杂志，2013，21（12）：1146-1149.
[12]谢崇凡，周海川.地特胰岛素治疗老年2型糖尿病患者的疗效评价[J].使用临床医药杂志，2013，17（14）：89-91.
[13]刘飞.地特胰岛素与甘精胰岛素治疗2型糖尿病的临床对比观察[J].中国现代药物应用，2013，7（21）：19-20.
[14]林茂伟，余丹.胰岛素治疗糖尿病的中外新进展[J].中国卫生产业，2013，17（5）：74-75.
[15]蔡淑帆.地特胰岛素联合口服降糖药治疗2型糖尿病的有效性及安全性研究[J].海峡药学，2012，24（1）：157.
[16]王晓丽，孙侃，常向云.地特胰岛素对2型糖尿病肥胖及非肥胖患者血糖及体重的影响[J].中国糖尿病杂志，2011，19（6）：413-415.
（收稿日期：2014-04-17） （本文编辑：王宇）