【摘 要】
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人们普遍认为有必要对非小细胞肺癌进行分子层面的分析.例如,基于EGFR突变状态的治疗已经得到了很好的研究结果.尽管口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在初始治疗中能够取得较
【机 构】
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Catalan Institute of Oncology, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, SpainPangaea Biotech, Dexeu
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人们普遍认为有必要对非小细胞肺癌进行分子层面的分析.例如,基于EGFR突变状态的治疗已经得到了很好的研究结果.尽管口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在初始治疗中能够取得较好的疗效,但患者的无进展生存时间仍然是有限的.目前的研究主要集中于获得性耐药的作用机制,例如AXL的过表达,或MED12介质的缺失等.而在本综述中,我们主要讨论靶向治疗的适应性而非获得性耐药.在靶向治疗起始之初,肿瘤就可能立即通过重构其信号通路产生适应性耐药.通过丧失ERK负反馈,影响受体酪氨酸激酶(RTK)表达,肿瘤细胞被暴露于多个配体的刺激,随之而来的多个RTKs的激活,导致了典型信号转导通路的重构.在经过MEK抑制剂处理的乳腺癌细胞系以及BRAF抑制剂处理的BRAFV600E黑色素瘤细胞系中,均发现了若干RTKs的过表达.这种RTKs(包括ERBB3)的过表达同样发生于经MEK、PI3K或PI3K/mTOR双抑制剂处理的以Kras突变或EGFR突变为驱动基因的肺癌细胞中.而同时靶向过表达的RT K s能够增加对于肿瘤细胞的杀伤作用.我们推测,很多具有EGFR突变的患者能够产生对靶向药物的适应性耐药.对于这部分患者,在使用EGFR TKIs数小时后进行重新活检,并检测此时究竟哪些RTKs在治疗后出现了过表达.如果同时靶向检测到的RTKs,则能够对肿瘤产生更好的杀伤作用,并能够克服EGFR TKI单药治疗的局限性.
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