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目的探讨蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)抑制剂MK-2206联合顺铂对三阴性乳腺癌4T1顺铂耐药(4T1/cisplatin,4T1/DDP)移植瘤耐药性的影响。方法采用顺铂(cisplatin,DDP)低剂量诱导及体内外交叉致瘤相结合的方法建立三阴性乳腺癌4T1/DDP耐药小鼠移植瘤模型,给予DDP腹腔注射(0.3 g/L,1次/d)单独或联合MK-2206灌胃(12 g/L,1次/周)治疗。给药28 d后处死小鼠,小动物成像检测观察肿瘤生长情况;Western blot法检测肿瘤组织中磷酸化Akt(phosphorate-Akt,p-Akt)和总Akt(total-Akt,t-Akt)蛋白水平变化;免疫组织化学法分析耐药相关蛋白P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)、基质金属蛋白酶7(matrix metalloproteinase 7,MMP7)表达差异。结果建立的三阴性乳腺癌耐药小鼠模型达中等耐药程度。建立非耐药小鼠与耐药小鼠肿瘤组织生长速度未见明显区别(P>0.05)。分别给予这两种模型小鼠相同剂量(0.3 g/L)的DDP治疗后,耐药小鼠对DDP的敏感性低于非耐药小鼠(P<0.01)。将MK-2206(12 g/L)与DDP(0.3 g/L)联合应用后小鼠肿瘤较单独应用DDP缩小,且可降低P-gp、BCRP、MMP7蛋白的表达(均P<0.05),并降低Akt蛋白磷酸化水平(P<0.01)。结论 MK-2206联合顺铂能够逆转4T1/DDP移植瘤耐药性,且与抑制Akt蛋白磷酸化相关。