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HDLs通过多种机械预防动脉粥样硬化的发生，一种机制与HDLs促进胆固醇从巨噬细胞内外流有关；另一种机制是HDLs抑制动脉粥样硬化发生的最初过程，即血管细胞粘附分子在激活的内皮细胞的表达。体外试验采用原始的和再合成的HDLs证实了这种作用，再合成HDLs的抑制活性受其颗粒中磷脂组成的影响。在田鼠和猪进行的一些体内试验中（并非所有）也观察到了对内皮细胞粘附分子表达的抑制作用。HDLs的这种抗粥样硬化发生特征（在体内参与对心脏的保护作用），其机制尚不明确。