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目的:对一个复合杂合基因突变导致的遗传性凝血因子XII(FXII)缺陷症家系进行实验室表型和基因突变分析,寻找致病基因并初步探讨其分子发病机制.方法:检测先证者及其家系成员(共3代5人)血浆凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血因子VIII促凝活性(FVIII:C)、凝血因子Ⅸ促凝活性(FIX:C)、凝血因子XI促凝活性(FXI:C)、XII促凝活性(FXII:C)和FXII抗原含量(FXII:Ag)等指标以明确诊断.采用PCR直接测序法分析先证者F12基因所有的外显子及其侧翼序列,对可疑的突变反向测序进行验证,并对家系成员的相应突变位点区域进行检测.采用ClustalX-2.1-win软件和4个在线生物信息工具(Mutation Taster、Poly-Phen-2、PROVEAN和SIFT)分析氨基酸突变位点的保守性和突变对蛋白质功能的可能影响;用Swiss-PDB Viewer 4.0.1软件对突变位点进行蛋白模型相互作用分析.结果:先证者APTT为59.1 s,明显延长;FXII:C和FXII:Ag分别降低至4％和5％,其父亲、母亲、女儿的FXII:C和FXII:Ag降低至32％～37％.基因分析发现先证者F12基因第13号外显子存在复合杂合基因突变,即c.1561G>A杂合错义突变(p.Glu502Lys)和c.1637T>C杂合错义突变(p.Met527Thr);其父亲为p.Met527Thr携带者,母亲和女儿为p.Glu502Lys携带者.保守性分析结果表明,Glu502和Met527在同源物种间高度保守;4个在线生物信息学软件对该两个突变的预测结果一致,均预示很可能是有害突变,可引起相关疾病.突变蛋白模型分析显示,野生型Glu502与His365之间形成1条氢键,Glu502替换为Lys502导致氢键的消失;野生型Met527与Leu524之间形成1条氢键,Met527替换为Thr527导致Thr527-Leu524之间增加2条氢键.结论:该先证者F12基因第13号外显子上存在p.Glu502Lys和p.Met527Thr复合杂合突变,推测该突变遗传自具有血缘关系且分别存在p.Glu502Lys和p.Met527Thr杂合子的父母,并与该家系FXII水平降低有关.