【摘 要】
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阿尔茨海默症(AD)是一种常见的具有高度遗传性的神经退行性疾病.越来越多的常见变异被发现与AD相关,但这些常见变异只能解释遗传力的一小部分.理论和实践表明罕见变异可解释剩余的遗传力.我们在389个个体(175个AD和214个认知正常)的600470个变异中探索能够改变AD易感性的罕见功能性变异.首先,在密歇根填补服务器上对缺失的基因型进行填补后,进行了质量控制和基于基因的注释.其次,对311个注释的外显子变异进行有效的重采样序列核关联测试.最后,通过几种生信工具对鉴定出的风险基因的潜在生物学解释进行了预测
【机 构】
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中国科学技术大学大数据学院,安徽合肥230027;中国科学技术大学管理学院统计与金融系,安徽合肥230026;中国科学技术大学大数据学院,安徽合肥230027;汕头大学医学院预防医学教研室,广东汕头5
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阿尔茨海默症(AD)是一种常见的具有高度遗传性的神经退行性疾病.越来越多的常见变异被发现与AD相关,但这些常见变异只能解释遗传力的一小部分.理论和实践表明罕见变异可解释剩余的遗传力.我们在389个个体(175个AD和214个认知正常)的600470个变异中探索能够改变AD易感性的罕见功能性变异.首先,在密歇根填补服务器上对缺失的基因型进行填补后,进行了质量控制和基于基因的注释.其次,对311个注释的外显子变异进行有效的重采样序列核关联测试.最后,通过几种生信工具对鉴定出的风险基因的潜在生物学解释进行了预测.结果显示,在Bonferroni校正下,SIPA1L2基因中的罕见错义变异rs2275303与AD显著相关(P=6.00 E-04),并通过生信分析对其致病性进行了验证.SIPA1 L2基因有望在AD的预防、诊断、预后和治疗中发挥重要作用.“,”Alzheimer\' s disease( AD) is a common neurodegenerative disorder with high heritability. An increasing number of common variants have been found to be associated with AD, but these common variants can only explain a small proportion of the heritability. Theory and practice have shown that rare variants can explain the remaining heritability. We explored rare functional variants that altering susceptibility to AD among 600470 variants in 389 individuals ( 175 with AD and 214 with cognitively normal) . Firstly, after imputing the missing genotypes on the Michigan imputation server, quality control and gene-based annotation were carried out. Secondly, the efficient resampling sequence kernel association test was performed on 311 annotated exonic variants. Finally, the underlying biological interpretations of the identified risk gene were predicted through several bioinformatics tools. The results showed that under the Bonferroni correction, the rare missense variant rs2275303 in SIPA1L2 gene was significantly associated with AD (P=6. 00E-04), and its pathogenicity was verified by bioinformatics analysis. SIPA1L2 gene is expected to play an important role in the prevention, diagnosis, prognosis and treatment of AD.
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