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【摘要】来氟米特是治疗风湿性关节炎的药物，目前在市场已销售多年;合成方法主要是通过乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯和醋酐等原料做过来的，其中关键中间体是5-甲基-4-异唑甲酸乙酯，这个中间体的质量决定了这个药物的最终质量。本文通过工艺优化来控制关键中间体的异构体的含量，从而控制最终产品质量来降低成本。
【关键词】来氟米特;中间体;合成工艺
【中图分类号】R749 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2021）08-075-02
前言：
來氟米特（Leflunomide）别称爱若华，作为抗炎类药物应用广泛，给广大的风湿性关节炎和狼疮性肾炎带来福音，国内有很多文献报道，用各种药物配合来氟米特来治疗各种类型的关节炎和肾炎有较好的疗效，如雷公藤提取物联合来氟米特治疗类风湿关节炎;艾拉莫德与来氟米特治疗类风湿关节炎等相关文献，说明应用还是广泛的。那么来氟米特的合成工艺就显得尤为重要，既要降低成本，又要确保产品的质量，为广大患者带来福音，降低广大老百姓的用药成本，具有很大的现实和实际意义。
1.来氟米特的合成
关键中间体5-甲基-4-异唑甲酸乙酯的杂质质量决定了最终API的杂质情况，而关键杂质是3-甲基异唑-4-甲酸乙酯，无论是在化合物3还是最终API产品都必需控制这个杂质，每步合成工艺如下：
1.1化合物1合成：在反应瓶中加入130g（1.0mol）乙酰乙酸乙酯、148g原甲酸三乙酯（1.0mol）和306g醋酸（3.0mol），80℃反应到原料小于5%停止反应，反应结束后先减压蒸出低沸点溶剂，再用油泵蒸出产品130g（130℃，2mmHg），收率70%。
1.2 化合物2合成（pH值对杂质的影响）：在反应瓶加入50g（0.27mol）化合物1，150g乙醇和18.6g盐酸羟胺（0.27mol），10%液碱（1.1eq），用10%HCl调节pH，具体数据看表格1
通过反应液的不同pH实验数据可以看出，pH值控制在9-11反应最好，转化率达到88%，异构体（3-甲基异唑-4-甲酸乙酯）产生的比较小，数据是1.2%，在往后做到最终产品可以将异构体控制在0.1%以下，符合原料药的质量标准。
1.2化合物3合成：在反应瓶中加入100g（0.64mol）化合物2、352g20%盐酸（1.93mol）升温
至回流，取LC中控至原料小于5%即可停止反应，反应液加入500g乙酸乙酯萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥进行过滤，滤液在50℃以下拉干，拉干后用100g乙醇和200g正己烷升温至回流0.5h，降温至0℃过滤，烘干得精品61g，收率75%。
1.4 化合物4合成：在反应瓶中加入55g（0.43mol）化合物3、77.2g氯化亚砜（0.65mol）和2mlDMF升温至回流，取LC中控至原料小于5%即可停止反应，反应液减压拉干得64g，收率100%以上。
1.5 化合物5合成：在反应瓶中加入64g（0.43mol）化合物5、72.5g 4-三氟甲基苯胺（0.45mol）和45.5g三乙胺（0.45mol）及150g四氢呋喃在50℃反应，LC中控原料小于2%即可停止反应，拉干四氢呋喃后，加入200g水和200g乙酸乙酯萃取，水相再用200g乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，拉干有机相得粗品，粗品精品用70g甲醇在40-50℃打浆1h，降温至0℃过滤，烘干得精品98.7g，异构体0.06%，收率85%。
2 结论：
从以上实验数据来看，要想控制好产品的异构体数量，就必需控制关键中间体化合物2的质量标准，要想控制在化合物2 的质量标准，需要控制pH值在9-11这个范围。
3 展望未来
来氟米特是比较好的治疗关节炎和肾炎的药，为了降低原料药的成本，还需优化工艺，优化的方向化合物3的收率和化合物5的收率，可以提高到90%的收率甚至更高，从而降低成本，这样到老百姓手里的药就更便宜。
【参考文献】
[1]王志坚，曹斌，张俊超等. 来氟米特异构体的合成研究[J].精细化工中间体，2016，46（1）.
[2]张小波，王莘.来氟米特的临床应用[J].天津药学，2011，（4）.64-67.
[3]谢志安.来氟米特治疗类风湿性关节炎.36例临床观察[J].临床合理用药杂志，2010，（6）.41-42.
作者简介：余飞飞（1983-11），性别：男，民族：汉族，籍贯：常州溧阳，职务：研发主管，职称：中级工程师，学历：硕士，研究方向：精细化工。
【关键词】来氟米特;中间体;合成工艺
【中图分类号】R749 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2021）08-075-02
前言：
來氟米特（Leflunomide）别称爱若华，作为抗炎类药物应用广泛，给广大的风湿性关节炎和狼疮性肾炎带来福音，国内有很多文献报道，用各种药物配合来氟米特来治疗各种类型的关节炎和肾炎有较好的疗效，如雷公藤提取物联合来氟米特治疗类风湿关节炎;艾拉莫德与来氟米特治疗类风湿关节炎等相关文献，说明应用还是广泛的。那么来氟米特的合成工艺就显得尤为重要，既要降低成本，又要确保产品的质量，为广大患者带来福音，降低广大老百姓的用药成本，具有很大的现实和实际意义。
1.来氟米特的合成
关键中间体5-甲基-4-异唑甲酸乙酯的杂质质量决定了最终API的杂质情况，而关键杂质是3-甲基异唑-4-甲酸乙酯，无论是在化合物3还是最终API产品都必需控制这个杂质，每步合成工艺如下：
1.1化合物1合成：在反应瓶中加入130g（1.0mol）乙酰乙酸乙酯、148g原甲酸三乙酯（1.0mol）和306g醋酸（3.0mol），80℃反应到原料小于5%停止反应，反应结束后先减压蒸出低沸点溶剂，再用油泵蒸出产品130g（130℃，2mmHg），收率70%。
1.2 化合物2合成（pH值对杂质的影响）：在反应瓶加入50g（0.27mol）化合物1，150g乙醇和18.6g盐酸羟胺（0.27mol），10%液碱（1.1eq），用10%HCl调节pH，具体数据看表格1
通过反应液的不同pH实验数据可以看出，pH值控制在9-11反应最好，转化率达到88%，异构体（3-甲基异唑-4-甲酸乙酯）产生的比较小，数据是1.2%，在往后做到最终产品可以将异构体控制在0.1%以下，符合原料药的质量标准。
1.2化合物3合成：在反应瓶中加入100g（0.64mol）化合物2、352g20%盐酸（1.93mol）升温
至回流，取LC中控至原料小于5%即可停止反应，反应液加入500g乙酸乙酯萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥进行过滤，滤液在50℃以下拉干，拉干后用100g乙醇和200g正己烷升温至回流0.5h，降温至0℃过滤，烘干得精品61g，收率75%。
1.4 化合物4合成：在反应瓶中加入55g（0.43mol）化合物3、77.2g氯化亚砜（0.65mol）和2mlDMF升温至回流，取LC中控至原料小于5%即可停止反应，反应液减压拉干得64g，收率100%以上。
1.5 化合物5合成：在反应瓶中加入64g（0.43mol）化合物5、72.5g 4-三氟甲基苯胺（0.45mol）和45.5g三乙胺（0.45mol）及150g四氢呋喃在50℃反应，LC中控原料小于2%即可停止反应，拉干四氢呋喃后，加入200g水和200g乙酸乙酯萃取，水相再用200g乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，拉干有机相得粗品，粗品精品用70g甲醇在40-50℃打浆1h，降温至0℃过滤，烘干得精品98.7g，异构体0.06%，收率85%。
2 结论：
从以上实验数据来看，要想控制好产品的异构体数量，就必需控制关键中间体化合物2的质量标准，要想控制在化合物2 的质量标准，需要控制pH值在9-11这个范围。
3 展望未来
来氟米特是比较好的治疗关节炎和肾炎的药，为了降低原料药的成本，还需优化工艺，优化的方向化合物3的收率和化合物5的收率，可以提高到90%的收率甚至更高，从而降低成本，这样到老百姓手里的药就更便宜。
【参考文献】
[1]王志坚，曹斌，张俊超等. 来氟米特异构体的合成研究[J].精细化工中间体，2016，46（1）.
[2]张小波，王莘.来氟米特的临床应用[J].天津药学，2011，（4）.64-67.
[3]谢志安.来氟米特治疗类风湿性关节炎.36例临床观察[J].临床合理用药杂志，2010，（6）.41-42.
作者简介：余飞飞（1983-11），性别：男，民族：汉族，籍贯：常州溧阳，职务：研发主管，职称：中级工程师，学历：硕士，研究方向：精细化工。