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[摘要] 目的 探讨接种灭活乙脑疫苗与川崎病发病的相关性，为疫苗安全接种提供理论依据。 方法 采用流行病学调查的方法对1名女童在菏泽市开发区岳程办事处某卫生室接种灭活乙脑疫苗后发生接种反应并被医院确诊为川崎病的事件进行调查分析。 结果 该女童接种灭活乙脑疫苗后引起了预防接种异常反应，该儿童很可能在接种灭活乙脑疫苗之前就处于川崎病发生的潜伏期，接种疫苗可能是其促发因素之一，或者川崎病只是接种灭活乙脑疫苗的偶合症，其具体原因，需要进一步考证。 结论 接种乙脑灭活疫苗不是本病例川崎病发生的直接原因，二者之间无必然联系。
[关键词] 灭活乙脑疫苗；川崎病；相关性
[中图分类号] R512.32???[文献标识码] C???[文章编号] 2095-0616（2012）19-147-02
一女童于2012年5月21日在菏泽市开发区岳程办事处某卫生室接种了0.5 mL灭活流行性乙型脑炎（以下简称乙脑）疫苗，接种后24 h内出现了发热，接种后3天因高热不退入院治疗，被诊断为川崎病。菏泽市预防接种异常反应调查诊断专家组有关专家对该病例进行了调查诊断，认为该女童接种灭活乙脑疫苗发生了预防接种异常反应，但接种乙脑疫苗不是川崎病发病的直接原因，二者没有必然联系。
1?流行病学调查
1.1?受种者基本情况
女，2011年2月19日出生，第1胎第1产，足月剖宫产，出生体重3.5 kg，母乳喂养。正常发育。曾接种过乙肝疫苗3剂次，卡介苗1剂次，脊灰疫苗3次，无细胞百白破疫苗2剂次。该儿童2012年5月21日在岳程办事处某卫生室使用自毁式0.5 mL注射器在上臂三角肌处皮下注射0.5 mL灭活乙脑疫苗，接种前无患病史，无遗传史，无过敏史、无异常反应史，预检正常无接种禁忌。患者于接种后24 h内出现发热，体温最高38.5℃。
1.2?接种相关资料
该儿童接种的乙脑灭活疫苗，规格为0.5 mL/支，为第1剂次，北京天坛生物制品研究所生产，批号为20110645-2，有检验产品合格证书，效期为2013年6月；稀释用注射器为安徽天康医疗用品有限公司生产的2 mL一次性注射器，批号110227，效期2014年1月；注射用注射器为江西三鑫生产的自毁式0.5 mL注射器，批号110112，效期 2014年1月。均从市疾控中心逐级领取。市疾控中心2012年5月14日从北京中卫公司领取20 000支。冷藏车运输、普通冷库保存；岳程防保站2012年5月14日从市疾病预防控制中心同批次疫苗领取1 600支，冷藏箱运输、普通冰箱保存；为其接种的卫生室共计领取该批号疫苗75支，疫苗为岳程防保站租用出租车使用冷藏箱配送，接种前保存在冰箱中，感官性状正常。该卫生室具有市卫生局下发登记号为PDY00013-237170113D600的医疗机构执业许可证，接种人员具备菏泽市卫生局下发的乡村医生执业证书和免疫规划人员质证书，有培训合格证经专业培训后上岗，参加了2012年5月14日乙脑疫苗查漏补种前岳程防保站专门开展的乡村医生培训。同批次接种100人，无类似情况发生，岳程防保站共接种该批号疫苗1 600人次，也无此类疾病发生。全市该批号疫苗接种20 000人次，无类似情况发生。
1.3?临床症状及诊疗情况
该儿童于2012年5月24日在开发区中心医院入院治疗，主要诊断为败血症，其他诊断为“川崎病？”。入院时体温37.1℃，精神欠佳，呼吸平，咽部充血，双肺听诊呼吸音粗，心肺（-），腰骶及会阴部可见大面积红色斑丘疹。谷草转氨酶91 U/L，肌酸激酶320 U/L，肌酸激酶同工酶39 U/L，乳酸脱氢酶373.2 U/L。其间，菏泽市第二人民医院测C-反应蛋白为39.2 mg/L（参考范围0～8 mg/L），抗“O”<200 IU/mL。入院后予抗生素控制感染防止并发症对症治疗，后病情好转，仍反复发热，双肺听诊呼吸音粗，全身潮红，家长要求转院治疗，于5月26日出院。
于6月8日在菏泽市立医院入院治疗，以间断发热20余天为主诉入院。入院情况：神智清精神可，咽部充血，结膜充血，无分泌物。颈软。呼吸平稳。双肺呼吸音粗，未闻及干湿性罗音。心率130次/min，规整。心音钝，未及杂音，双足蜕皮，双手足无皮疹。入院诊断为“发热原因待查：脓毒症？川崎病？心肌炎？”。住院3天给予对症处理，抗生素应用控制感染等综合治疗，住院期间行血生化等检查：高密度胆固醇0.81 mmol/L（参考值0.9～1.68），低密度胆固醇4.29 mmol/L（参考值2.1～3.6），乳酸脱氢酶516 U/L（参考值15～220），α羟丁酸脱氢酶351 U/L（参考值65～225），血沉102 mm/h（参考值0～20），CRP 56.802 mg/L（参考值0～5）。于6月11日家长要求出院。
于6月12～15日在北京儿童医院门诊就诊，临床诊断为“发热待查，川崎病”。期间做抽血化验和辅助检查。6月15超声心动图检查结果为：各房室内径未见明显增大。室间隔及左室后壁未见明显增厚，运幅正常。房室间隔回声连续完整。主肺动脉内径正常。各瓣膜形态及活动未见异常。左冠状动脉主干及回旋支内径明显增宽，前降支呈瘤样扩张；右冠状动脉呈瘤样扩张；左右冠状动脉内膜回声稍粗糙。心包腔内可见少量回声区：左室后壁约3.4 mm，左室侧壁约2.9 mm，右室前壁约2.8 mm，主动脉弓降部未见明显异常。诊断：各房室内径正常，左左右冠状动脉瘤，二、三尖瓣反流（少量），心包积液（少量）。
开发区中心医院住院治疗，主诉发热20余天腹泻3天。入院情况：体温37.7℃，呼吸平稳，咽部充血，颈软，双肺呼吸音略粗，心腹（-）。肝脾不大，四肢（-），手指和脚趾可见膜状脱皮。入院诊断为“川崎病，冠状动脉瘤，心包积液，小肠炎”。2012年6月23日超敏全血C反应蛋白检验结果为0.49 mg/L（参考范围为0～5 ）。住院期间补液维持水电解质酸碱平衡、抗感染、抗血小板聚集和对症支持疗法等，于6月24日出院。 2?预防接种异常反应判断
预防接种异常反应（adverse events following immunization，AEFI）是指合格的疫苗在实施规范接种过程中或者实施规范接种后造成受种者机体组织器官、功能损害，相关各方均无过错的药品不良反应。按照《预防接种实践与管理》中规定的分类方法， 按发生的原因分为不良反应 （一般反应和异常反应）、事故（疫苗质量事故和接种事故）、偶合症、心因性反应及不明原因反应[1]等5 大类。据此，该儿童接种灭活乙脑疫苗24 h内即出现发热症状，腰骶及会阴部出现大面积红色斑丘疹，与接种疫苗在时间上有关联性；疫苗、注射器质量合格；接种人员经过专业培训，按规范严格操作。菏泽市预防接种异常反应调查诊断专家组鉴定后认为该儿童接种灭活乙脑疫苗后引起了AEFI。
3?讨论
流行性乙型脑炎（epidemic encephalitis B）简称乙脑，是由乙脑病毒引起、由蚊虫传播的一种急性传染病。乙脑的病死率和致残率高，是威胁人群特别是儿童健康的主要传染病之一。注射乙脑疫苗是预防乙脑的重要措施[2]，乙脑疫苗可分为乙脑灭活疫苗和乙脑减毒活疫苗两种。乙脑灭活疫苗的保护率为60%～90%。乙脑减毒活疫苗一次注射后中和抗体阳转率可达80%以上，第二年加强后可达90%以上。大多数人接种灭活乙脑疫苗后无反应，仅个别儿童注射后，局部出现红肿、疼痛，1～2 d内消退。少数有发热，一般均在38℃以下。
川奇病是一种血管炎综合征，也称为皮肤黏膜淋巴结综合症。引发川崎病的因素有病毒、细菌、衣原体、立克次体等微生物感染，也有化学、物理因素影响，这些因子可引起人体免疫功能紊乱，导致川崎病发生，该病也与遗传因素和自身免疫系统有关[3-5]。川崎病的最大危害是损害冠状动脉[6-7]，是小儿冠状动脉病变的主要原因。目前尚未出现由接种乙脑疫苗引起川崎病的报道。
查验预防接种证后发现，该儿童于出生后至今，曾接种过乙肝疫苗3剂次，卡介苗1剂次，脊灰疫苗3次，无细胞百白破疫苗2剂次，其余适龄疫苗均未接种。且该患儿头发稍稀松，推断存在发育不良，免疫力低下的情况，在此情况下，患儿很可能不适合疫苗接种。该患儿在接种疫苗后当天就发病，引发免疫功能紊乱，与常见免疫反应紊乱发生时间7～14 d不相符，由此推断接种乙脑灭活疫苗不是本病例川崎病发生的直接原因，二者之间无必然联系。该儿童很可能在接种前就处于川崎病发生的潜伏期，接种疫苗可能是其促发因素之一，或者川崎病只是接种灭活乙脑疫苗的偶合症，具体原因需要进一步考证。
AEFI虽然不可避免，但可以最大限度地降低AEFI的发生率。在常规接种工作中，应做好以下几点：加强防接种门诊规范化建设、严格掌握禁忌证、加强接种人员规范化操作。最大限度地发挥预防接种的积极意义，保障儿童的身体健康。
[参考文献]
[1] 王陇德.预防接种与实践管理[M].北京：人民卫生出版社，2006：248-251.
[2] 迮文远.计划免疫学[M].第2版.上海：上海科学技术文献出版社，2001：104-351.
[3] Chang RK.Epidemiologic characteristics of children hospitalized for Kawasaki disease in California[J]. Pediatr Infect Dis J，2002，21（12）：1150-1155.
[4] Gupta-Malhotra M，Rao PS.Current perspectives on Kawasaki disease[J].Indian J Pediatr，2005，72（7）：621- 629.
[5] Nagasaka T，Miyamoto J，IshibashiM，et al.MPO-ANCA - and IgA-positive systemic vasculitis： a possibly overlapping syndrome of microscopic polyangiitis and Henoch-Schoenle in purpura[J].J Cutan Pathol，2009，36（8）：871-877.
[6] Hui-Yuen JS，Duong TT，Yeung RS.TFN-alpha is necessary for induction of coronary artery inflammation and aneurysm formation in an animal model of Kawasaki disease[J].J Immunol，2006，176（10）：6294-6301.
[7] Furuno K，Takada H，Yamamoto K，et al.Tissue inhibitor of metalloproteinase 2 and coronary artery lesions in Kawasaki disease[J].J Pediatr，2007，151（2）：155-160.
（收稿日期：2012-07-23）
[关键词] 灭活乙脑疫苗；川崎病；相关性
[中图分类号] R512.32???[文献标识码] C???[文章编号] 2095-0616（2012）19-147-02
一女童于2012年5月21日在菏泽市开发区岳程办事处某卫生室接种了0.5 mL灭活流行性乙型脑炎（以下简称乙脑）疫苗，接种后24 h内出现了发热，接种后3天因高热不退入院治疗，被诊断为川崎病。菏泽市预防接种异常反应调查诊断专家组有关专家对该病例进行了调查诊断，认为该女童接种灭活乙脑疫苗发生了预防接种异常反应，但接种乙脑疫苗不是川崎病发病的直接原因，二者没有必然联系。
1?流行病学调查
1.1?受种者基本情况
女，2011年2月19日出生，第1胎第1产，足月剖宫产，出生体重3.5 kg，母乳喂养。正常发育。曾接种过乙肝疫苗3剂次，卡介苗1剂次，脊灰疫苗3次，无细胞百白破疫苗2剂次。该儿童2012年5月21日在岳程办事处某卫生室使用自毁式0.5 mL注射器在上臂三角肌处皮下注射0.5 mL灭活乙脑疫苗，接种前无患病史，无遗传史，无过敏史、无异常反应史，预检正常无接种禁忌。患者于接种后24 h内出现发热，体温最高38.5℃。
1.2?接种相关资料
该儿童接种的乙脑灭活疫苗，规格为0.5 mL/支，为第1剂次，北京天坛生物制品研究所生产，批号为20110645-2，有检验产品合格证书，效期为2013年6月；稀释用注射器为安徽天康医疗用品有限公司生产的2 mL一次性注射器，批号110227，效期2014年1月；注射用注射器为江西三鑫生产的自毁式0.5 mL注射器，批号110112，效期 2014年1月。均从市疾控中心逐级领取。市疾控中心2012年5月14日从北京中卫公司领取20 000支。冷藏车运输、普通冷库保存；岳程防保站2012年5月14日从市疾病预防控制中心同批次疫苗领取1 600支，冷藏箱运输、普通冰箱保存；为其接种的卫生室共计领取该批号疫苗75支，疫苗为岳程防保站租用出租车使用冷藏箱配送，接种前保存在冰箱中，感官性状正常。该卫生室具有市卫生局下发登记号为PDY00013-237170113D600的医疗机构执业许可证，接种人员具备菏泽市卫生局下发的乡村医生执业证书和免疫规划人员质证书，有培训合格证经专业培训后上岗，参加了2012年5月14日乙脑疫苗查漏补种前岳程防保站专门开展的乡村医生培训。同批次接种100人，无类似情况发生，岳程防保站共接种该批号疫苗1 600人次，也无此类疾病发生。全市该批号疫苗接种20 000人次，无类似情况发生。
1.3?临床症状及诊疗情况
该儿童于2012年5月24日在开发区中心医院入院治疗，主要诊断为败血症，其他诊断为“川崎病？”。入院时体温37.1℃，精神欠佳，呼吸平，咽部充血，双肺听诊呼吸音粗，心肺（-），腰骶及会阴部可见大面积红色斑丘疹。谷草转氨酶91 U/L，肌酸激酶320 U/L，肌酸激酶同工酶39 U/L，乳酸脱氢酶373.2 U/L。其间，菏泽市第二人民医院测C-反应蛋白为39.2 mg/L（参考范围0～8 mg/L），抗“O”<200 IU/mL。入院后予抗生素控制感染防止并发症对症治疗，后病情好转，仍反复发热，双肺听诊呼吸音粗，全身潮红，家长要求转院治疗，于5月26日出院。
于6月8日在菏泽市立医院入院治疗，以间断发热20余天为主诉入院。入院情况：神智清精神可，咽部充血，结膜充血，无分泌物。颈软。呼吸平稳。双肺呼吸音粗，未闻及干湿性罗音。心率130次/min，规整。心音钝，未及杂音，双足蜕皮，双手足无皮疹。入院诊断为“发热原因待查：脓毒症？川崎病？心肌炎？”。住院3天给予对症处理，抗生素应用控制感染等综合治疗，住院期间行血生化等检查：高密度胆固醇0.81 mmol/L（参考值0.9～1.68），低密度胆固醇4.29 mmol/L（参考值2.1～3.6），乳酸脱氢酶516 U/L（参考值15～220），α羟丁酸脱氢酶351 U/L（参考值65～225），血沉102 mm/h（参考值0～20），CRP 56.802 mg/L（参考值0～5）。于6月11日家长要求出院。
于6月12～15日在北京儿童医院门诊就诊，临床诊断为“发热待查，川崎病”。期间做抽血化验和辅助检查。6月15超声心动图检查结果为：各房室内径未见明显增大。室间隔及左室后壁未见明显增厚，运幅正常。房室间隔回声连续完整。主肺动脉内径正常。各瓣膜形态及活动未见异常。左冠状动脉主干及回旋支内径明显增宽，前降支呈瘤样扩张；右冠状动脉呈瘤样扩张；左右冠状动脉内膜回声稍粗糙。心包腔内可见少量回声区：左室后壁约3.4 mm，左室侧壁约2.9 mm，右室前壁约2.8 mm，主动脉弓降部未见明显异常。诊断：各房室内径正常，左左右冠状动脉瘤，二、三尖瓣反流（少量），心包积液（少量）。
开发区中心医院住院治疗，主诉发热20余天腹泻3天。入院情况：体温37.7℃，呼吸平稳，咽部充血，颈软，双肺呼吸音略粗，心腹（-）。肝脾不大，四肢（-），手指和脚趾可见膜状脱皮。入院诊断为“川崎病，冠状动脉瘤，心包积液，小肠炎”。2012年6月23日超敏全血C反应蛋白检验结果为0.49 mg/L（参考范围为0～5 ）。住院期间补液维持水电解质酸碱平衡、抗感染、抗血小板聚集和对症支持疗法等，于6月24日出院。 2?预防接种异常反应判断
预防接种异常反应（adverse events following immunization，AEFI）是指合格的疫苗在实施规范接种过程中或者实施规范接种后造成受种者机体组织器官、功能损害，相关各方均无过错的药品不良反应。按照《预防接种实践与管理》中规定的分类方法， 按发生的原因分为不良反应 （一般反应和异常反应）、事故（疫苗质量事故和接种事故）、偶合症、心因性反应及不明原因反应[1]等5 大类。据此，该儿童接种灭活乙脑疫苗24 h内即出现发热症状，腰骶及会阴部出现大面积红色斑丘疹，与接种疫苗在时间上有关联性；疫苗、注射器质量合格；接种人员经过专业培训，按规范严格操作。菏泽市预防接种异常反应调查诊断专家组鉴定后认为该儿童接种灭活乙脑疫苗后引起了AEFI。
3?讨论
流行性乙型脑炎（epidemic encephalitis B）简称乙脑，是由乙脑病毒引起、由蚊虫传播的一种急性传染病。乙脑的病死率和致残率高，是威胁人群特别是儿童健康的主要传染病之一。注射乙脑疫苗是预防乙脑的重要措施[2]，乙脑疫苗可分为乙脑灭活疫苗和乙脑减毒活疫苗两种。乙脑灭活疫苗的保护率为60%～90%。乙脑减毒活疫苗一次注射后中和抗体阳转率可达80%以上，第二年加强后可达90%以上。大多数人接种灭活乙脑疫苗后无反应，仅个别儿童注射后，局部出现红肿、疼痛，1～2 d内消退。少数有发热，一般均在38℃以下。
川奇病是一种血管炎综合征，也称为皮肤黏膜淋巴结综合症。引发川崎病的因素有病毒、细菌、衣原体、立克次体等微生物感染，也有化学、物理因素影响，这些因子可引起人体免疫功能紊乱，导致川崎病发生，该病也与遗传因素和自身免疫系统有关[3-5]。川崎病的最大危害是损害冠状动脉[6-7]，是小儿冠状动脉病变的主要原因。目前尚未出现由接种乙脑疫苗引起川崎病的报道。
查验预防接种证后发现，该儿童于出生后至今，曾接种过乙肝疫苗3剂次，卡介苗1剂次，脊灰疫苗3次，无细胞百白破疫苗2剂次，其余适龄疫苗均未接种。且该患儿头发稍稀松，推断存在发育不良，免疫力低下的情况，在此情况下，患儿很可能不适合疫苗接种。该患儿在接种疫苗后当天就发病，引发免疫功能紊乱，与常见免疫反应紊乱发生时间7～14 d不相符，由此推断接种乙脑灭活疫苗不是本病例川崎病发生的直接原因，二者之间无必然联系。该儿童很可能在接种前就处于川崎病发生的潜伏期，接种疫苗可能是其促发因素之一，或者川崎病只是接种灭活乙脑疫苗的偶合症，具体原因需要进一步考证。
AEFI虽然不可避免，但可以最大限度地降低AEFI的发生率。在常规接种工作中，应做好以下几点：加强防接种门诊规范化建设、严格掌握禁忌证、加强接种人员规范化操作。最大限度地发挥预防接种的积极意义，保障儿童的身体健康。
[参考文献]
[1] 王陇德.预防接种与实践管理[M].北京：人民卫生出版社，2006：248-251.
[2] 迮文远.计划免疫学[M].第2版.上海：上海科学技术文献出版社，2001：104-351.
[3] Chang RK.Epidemiologic characteristics of children hospitalized for Kawasaki disease in California[J]. Pediatr Infect Dis J，2002，21（12）：1150-1155.
[4] Gupta-Malhotra M，Rao PS.Current perspectives on Kawasaki disease[J].Indian J Pediatr，2005，72（7）：621- 629.
[5] Nagasaka T，Miyamoto J，IshibashiM，et al.MPO-ANCA - and IgA-positive systemic vasculitis： a possibly overlapping syndrome of microscopic polyangiitis and Henoch-Schoenle in purpura[J].J Cutan Pathol，2009，36（8）：871-877.
[6] Hui-Yuen JS，Duong TT，Yeung RS.TFN-alpha is necessary for induction of coronary artery inflammation and aneurysm formation in an animal model of Kawasaki disease[J].J Immunol，2006，176（10）：6294-6301.
[7] Furuno K，Takada H，Yamamoto K，et al.Tissue inhibitor of metalloproteinase 2 and coronary artery lesions in Kawasaki disease[J].J Pediatr，2007，151（2）：155-160.
（收稿日期：2012-07-23）