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摘要：目的 分析加减益经汤治疗卵巢储备功能减退不孕不育的临床疗效。方法 选取60例卵巢储备功能减退不孕不育患者，按照随机数字表法分为2组，30例。比较2组临床疗效、妊娠率、性激素水平（E2、FSH、LH）、用药安全性。结果 治疗后，观察组治疗总有效率、妊娠率高于对照组（P<0.05）;观察组E2、FSH、LH水平低于对照组（P<0.05）;2组药物不良反应差异无统计学意义（P>0.05）。结论 加减益经汤治疗卵巢储备功能减退不孕不育疗效较高，可有效改善患者性激素指标，提高妊娠率，且药物安全性较高。
关键词：卵巢储备功能减退;不孕不育;加减益经汤;性激素
中图分类号：R711.75 文献标志码：B 文章编号：1007-2349（2021）06-0048-03
卵巢储备功能减退即卵巢产生卵子的能力减弱，卵泡质量下降，是造成女性不孕不育的主要原因之一[1]。该病发病隐匿，发病机制与病因复杂，目前西医暂无高效治疗方案，多以服用激素类药物为主。而激素类药物长期服用很容易导致体内物质代谢紊乱，如出现浮肿、心血管疾病等，很多患者难以接受。中医古籍并无卵巢储备功能减退一病名，根据临床症状可归属为“月经病”、“不孕”的范畴，患者多以肾虚肝郁证居多，肾虚为本病的病机基础，并兼有肝郁、血瘀、脾虚[2]。肾气—天癸—任通冲盛—血溢胞宫是月经产生的主要环节，肾精盈亏、盛衰是经水的至与否与摄精成孕的决定性条件，故治疗应以补肾疏肝为主，兼顾健脾、活血。加减益经汤滋养肾气，疏肝理气，活血养血，正符合肾虚肝郁型卵巢储备功能减退不孕不育辨证施治原则[3]。现将采用加减益经汤治疗该病报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2016年1月-2019年5月期间于本院就诊的60例卵巢储备功能减退不孕不育患者，按照随机数字表法分為2组，各组30例。对照组年龄21～39岁，平均（33.24±3.06）岁;体质量（BMI）19～25 kg/m2，平均（22.11±1.67）kg/m2;不孕年限1～8 a，平均（4.39±0.71）a;窦卵泡数1～8枚，平均（4.45±0.81）枚。观察组年龄26～38岁，平均（32.72±3.01）岁;BMI 20～24 kg/m2，平均（21.86±1.45）kg/m2;不孕年限1～7 a，平均（4.05±0.57）a;窦卵泡数1～7枚，平均（4.21±0.74）枚。2组一般资料对比，差异不显著（P>0.05），研究具有可比性。本研究已经院内医学伦理委员会批准。
1.2 纳入标准 均符合《妇产科学》[4]中卵巢储备功能减退诊断标准;年龄>18岁<40岁;中医符合《中药新药临床研究指导原则》[5]中肾虚肝郁型，主症：经期不定、经量过少或过多、经色淡黯、暗红，质稀，经行不畅，夹血块，腰骶酸痛，乳房胀痛，不孕不育，次症：性欲减退、头晕耳鸣、神疲乏力，小腹胀痛，脘闷不舒伴叹息，舌脉：舌淡苔白，舌质红，脉弦或涩。
1.3 排除标准 存在既往有卵巢手术史;先天性因生殖器官器质性病变而导致的月经失调;子宫内膜病变者;存在甲状腺功能异常、多囊卵巢综合征等内分泌疾病;因男性因素导致不孕;对研究药物过敏。
1.4 治疗方法
1.4.1 对照组 采用西药治疗，于月经后5d服用戊酸雌二醇片（国药准字J20171038，拜耳医药保健有限公司广州分公司，1mg），1 mg/次，1次/d。于月经16d后加用地屈孕酮片（H20170221，Abbott Biologicals B.V.（荷兰），10mg），10 mg/次，2次/d。3个月经周期为1个疗程。
1.4.2 观察组 在对照组的基础上加以加减益经汤治疗，方剂：熟地30 g，白术15 g，山药30 g，当归10 g，白芍15 g，酸枣仁10 g，丹皮10 g，沙参15 g，柴胡15 g，杜仲15 g，党参20 g，丹参20 g，随症加减：肝肾阴虚者，选加知母、地骨皮;脾肾阳性者选加巴戟天、黄芪、仙茅;血枯瘀阻，选加首乌、黄精、桃仁，上药加水500 mL，每日1剂，每剂药共煎取200 mL药汁，于早晚两次温服，月经期停服。2组患者持续治疗3个月经周期。
1.5 观察指标 （1）临床疗效：治愈：月经周期、经期、经量恢复正常，显效：月经周期恢复至28±7d，经量过多者相较治疗前减少1/3，其他症状明显改善，有效：月经周期、经期、经量相较治疗前稍有改善，其他症状也随之有所减轻，无效：月经周期、经期、经量及其他症状相较治疗前均无改善。（2）对患者进行6个月随访，统计患者成功妊娠率。（3）性激素：于治疗前后取患者外周静脉血3 mL离心取血清，采用瑞士Roche 公司生产的Elecsys全自动电化学发光免疫分析仪采用电化学发光法检测雄激素（E2）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成激素（LH）水平。（4）用药安全性：记录患者治疗期间用药不良反应，包括闭经、腹痛、乳房疼痛、呕吐、浮肿等。
1.6 统计学方法 采用SPSS 23.0软件进，计量资料（E2、FSH、LH水平）以（x2±s）表示，采用t检验，计数资料（临床疗效、妊娠情况、不良反应）用百分比表示，采用χ2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 2组临床疗效比较 观察组治疗总有效率、妊娠率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 2组治疗前后性激素水平比较 治疗后，2组E2、FSH、LH水平均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 用药安全性 2组药物不良反应相比，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。
3 讨论
2017年早发性卵巢储备功能不全临床诊疗中国专家共识证实，导致卵巢储备功能减退的原因可能与X染色体病变有关，雄激素水平低下无法有效刺激子宫内膜是引发卵巢储备功能减退的重要始动原因[6]。其他还有自身免疫功能、盆腔手术史、感染、代谢因素等原因。治疗方法多根据患者病因及生育需求进行选择，激素疗法属于较为常见的一种，主要是通过模拟人体生理周期激素水平变化进行外源性补充，从而加速卵泡发育，并通过H-P-O轴神经内分泌调节来抑制FSH释放，从而调整升值内分泌轴的生理功能[7]。目前临床实际工作中常用到有戊酸雌二醇、地屈孕酮等，口服吸收，见效快，但劣势在于短期内效果较好，而用于长期治疗对卵巢功能并无明显的影响，且副作用明显，因此具有局限性。 本研究结果显示，观察组临床疗效、妊娠率高于对照组，性激素水平改善优于对照组，提示采用加减益经汤治疗疗效确切，有助于改善卵巢储备功能减退不孕不育患者性激素水平，提高成功妊娠率。李丽美等[8]研究发现，加减益经汤可明显改善肾虚肝郁证卵巢功能减退患者的临床症状，可提高妊娠率，这也与本研究结果一致。祖国医学认为，卵巢储备功能减退的病发与肾、肝、脾、气具有密切相关性，经本于肾，肾为天癸之源，冲任之本，天癸是促使月经产生的重要物质，对冲任发挥重要生理作用，天癸充盈靠水谷精气滋养，随肾气虚衰而竭止，肾气旺盛，则精血充沛，肾气亏虚，则气血不调，冲任失和，经断无子。而肝藏血，主疏泄，喜调达，肝血下注冲脉，司血海之定期蓄溢，肝血充足，气机调达，则经期而至，量、质兼优。肝肾同源，肾主闭藏，肝主疏泄。再者，脾胃为后天之本，气血生化之源，脾胃健运，则血海充盈。因此补肾疏肝兼以健脾活血是治疗主导方向。
拟加减益经汤疗效明确，组方精简，兼顾多个病机，是治疗本病之良方。方剂中熟地益精填髓、滋阴养血，白芍疏肝理氣、平肝敛阴、柔肝养血，柴胡疏肝郁、升阳、畅情志、除虚劳烦热，山药补中益气、消渴生津，当归补血活血、调经止痛，白术健脾益气、燥湿利水，酸枣仁补肝宁心，丹皮清热凉血、活血化瘀，沙参清热养阴，杜仲补肝益肾，党参益气健脾、养血生津，丹参活血调经，祛瘀止痛。诸药合用，肾、肝、脾同调，共奏补肾疏肝、健脾活血之功，从而改善神临床症状及体征，促进卵泡发育，提高妊娠率。现代药理学证实[9-10]，熟地提取物可促进淋巴细胞增殖，提高白介素-2（IL-2）、白介素-4（IL-4）、干扰素-γ（IFN-γ）等水平，熟地可促进血虚小鼠骨髓造血干细胞增殖分化，促进血红蛋白和外周血红细胞恢复，因此具有增强免疫力、促进造血的作用。且加减益经汤安全性高，与对照组相比无明显差异，值得信赖。
综上所述，加减益经汤治疗卵巢储备功能减退不孕不育疗效较高，可有效改善患者性激素指标，提高妊娠率，且药物安全性较高。
参考文献：
[1]乔宗惠，吴丽敏.卵巢储备功能下降病因病机及中医药治疗研究进展[J].辽宁中医药大学学报，2017，19（1）：88-91.
[2]杨润雨，张杨，冯晓玲.卵巢储备功能下降所致不孕症中西医机制及治疗进展探析[J].辽宁中医药大学学报，2019，21（9）：191-194.
[3]万云慧，陶莉莉.加减益经汤治疗卵巢功能减退的临床研究[J].中医药导报，2019，25（9）：93-96.
[4]谢幸，苟文丽.妇产科学[M].8版.北京：人民卫生出版社，2013：64-71.
[5]国家食品药品监督管理局.中药新药临床研究指导原则[M].北京：中国医药科技出版，2002：164-166.
[6]陈子江，田秦杰，乔杰，等.早发性卵巢功能不全的临床诊治中国专家共识[J].中华妇产科杂志，2017，52（9）：577-581.
[7]张丽娜，孙克，纪亚忠.卵巢功能下降的评估标准及其诊治进展[J].第二军医大学学报，2019，40（6）：659-663.
[8]李丽美，陶莉莉，和秀魁，等.加减益经汤改善卵巢功能减退肾虚肝郁证患者临床症状与妊娠率[J].实用医学杂志，2018，34（2）：312-315.
[9]陈思琦，李佳欣，吴鑫宇，等.熟地黄的药理学研究进展[J].化学工程师，2019，33（11）：46-50.
[10]刘晓垒，孙高磊.地黄化学成分与药理药化研究[J].饮食保健，2019，6（12）：54.
（收稿日期：2021-01-14）
关键词：卵巢储备功能减退;不孕不育;加减益经汤;性激素
中图分类号：R711.75 文献标志码：B 文章编号：1007-2349（2021）06-0048-03
卵巢储备功能减退即卵巢产生卵子的能力减弱，卵泡质量下降，是造成女性不孕不育的主要原因之一[1]。该病发病隐匿，发病机制与病因复杂，目前西医暂无高效治疗方案，多以服用激素类药物为主。而激素类药物长期服用很容易导致体内物质代谢紊乱，如出现浮肿、心血管疾病等，很多患者难以接受。中医古籍并无卵巢储备功能减退一病名，根据临床症状可归属为“月经病”、“不孕”的范畴，患者多以肾虚肝郁证居多，肾虚为本病的病机基础，并兼有肝郁、血瘀、脾虚[2]。肾气—天癸—任通冲盛—血溢胞宫是月经产生的主要环节，肾精盈亏、盛衰是经水的至与否与摄精成孕的决定性条件，故治疗应以补肾疏肝为主，兼顾健脾、活血。加减益经汤滋养肾气，疏肝理气，活血养血，正符合肾虚肝郁型卵巢储备功能减退不孕不育辨证施治原则[3]。现将采用加减益经汤治疗该病报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2016年1月-2019年5月期间于本院就诊的60例卵巢储备功能减退不孕不育患者，按照随机数字表法分為2组，各组30例。对照组年龄21～39岁，平均（33.24±3.06）岁;体质量（BMI）19～25 kg/m2，平均（22.11±1.67）kg/m2;不孕年限1～8 a，平均（4.39±0.71）a;窦卵泡数1～8枚，平均（4.45±0.81）枚。观察组年龄26～38岁，平均（32.72±3.01）岁;BMI 20～24 kg/m2，平均（21.86±1.45）kg/m2;不孕年限1～7 a，平均（4.05±0.57）a;窦卵泡数1～7枚，平均（4.21±0.74）枚。2组一般资料对比，差异不显著（P>0.05），研究具有可比性。本研究已经院内医学伦理委员会批准。
1.2 纳入标准 均符合《妇产科学》[4]中卵巢储备功能减退诊断标准;年龄>18岁<40岁;中医符合《中药新药临床研究指导原则》[5]中肾虚肝郁型，主症：经期不定、经量过少或过多、经色淡黯、暗红，质稀，经行不畅，夹血块，腰骶酸痛，乳房胀痛，不孕不育，次症：性欲减退、头晕耳鸣、神疲乏力，小腹胀痛，脘闷不舒伴叹息，舌脉：舌淡苔白，舌质红，脉弦或涩。
1.3 排除标准 存在既往有卵巢手术史;先天性因生殖器官器质性病变而导致的月经失调;子宫内膜病变者;存在甲状腺功能异常、多囊卵巢综合征等内分泌疾病;因男性因素导致不孕;对研究药物过敏。
1.4 治疗方法
1.4.1 对照组 采用西药治疗，于月经后5d服用戊酸雌二醇片（国药准字J20171038，拜耳医药保健有限公司广州分公司，1mg），1 mg/次，1次/d。于月经16d后加用地屈孕酮片（H20170221，Abbott Biologicals B.V.（荷兰），10mg），10 mg/次，2次/d。3个月经周期为1个疗程。
1.4.2 观察组 在对照组的基础上加以加减益经汤治疗，方剂：熟地30 g，白术15 g，山药30 g，当归10 g，白芍15 g，酸枣仁10 g，丹皮10 g，沙参15 g，柴胡15 g，杜仲15 g，党参20 g，丹参20 g，随症加减：肝肾阴虚者，选加知母、地骨皮;脾肾阳性者选加巴戟天、黄芪、仙茅;血枯瘀阻，选加首乌、黄精、桃仁，上药加水500 mL，每日1剂，每剂药共煎取200 mL药汁，于早晚两次温服，月经期停服。2组患者持续治疗3个月经周期。
1.5 观察指标 （1）临床疗效：治愈：月经周期、经期、经量恢复正常，显效：月经周期恢复至28±7d，经量过多者相较治疗前减少1/3，其他症状明显改善，有效：月经周期、经期、经量相较治疗前稍有改善，其他症状也随之有所减轻，无效：月经周期、经期、经量及其他症状相较治疗前均无改善。（2）对患者进行6个月随访，统计患者成功妊娠率。（3）性激素：于治疗前后取患者外周静脉血3 mL离心取血清，采用瑞士Roche 公司生产的Elecsys全自动电化学发光免疫分析仪采用电化学发光法检测雄激素（E2）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成激素（LH）水平。（4）用药安全性：记录患者治疗期间用药不良反应，包括闭经、腹痛、乳房疼痛、呕吐、浮肿等。
1.6 统计学方法 采用SPSS 23.0软件进，计量资料（E2、FSH、LH水平）以（x2±s）表示，采用t检验，计数资料（临床疗效、妊娠情况、不良反应）用百分比表示，采用χ2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 2组临床疗效比较 观察组治疗总有效率、妊娠率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 2组治疗前后性激素水平比较 治疗后，2组E2、FSH、LH水平均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 用药安全性 2组药物不良反应相比，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。
3 讨论
2017年早发性卵巢储备功能不全临床诊疗中国专家共识证实，导致卵巢储备功能减退的原因可能与X染色体病变有关，雄激素水平低下无法有效刺激子宫内膜是引发卵巢储备功能减退的重要始动原因[6]。其他还有自身免疫功能、盆腔手术史、感染、代谢因素等原因。治疗方法多根据患者病因及生育需求进行选择，激素疗法属于较为常见的一种，主要是通过模拟人体生理周期激素水平变化进行外源性补充，从而加速卵泡发育，并通过H-P-O轴神经内分泌调节来抑制FSH释放，从而调整升值内分泌轴的生理功能[7]。目前临床实际工作中常用到有戊酸雌二醇、地屈孕酮等，口服吸收，见效快，但劣势在于短期内效果较好，而用于长期治疗对卵巢功能并无明显的影响，且副作用明显，因此具有局限性。 本研究结果显示，观察组临床疗效、妊娠率高于对照组，性激素水平改善优于对照组，提示采用加减益经汤治疗疗效确切，有助于改善卵巢储备功能减退不孕不育患者性激素水平，提高成功妊娠率。李丽美等[8]研究发现，加减益经汤可明显改善肾虚肝郁证卵巢功能减退患者的临床症状，可提高妊娠率，这也与本研究结果一致。祖国医学认为，卵巢储备功能减退的病发与肾、肝、脾、气具有密切相关性，经本于肾，肾为天癸之源，冲任之本，天癸是促使月经产生的重要物质，对冲任发挥重要生理作用，天癸充盈靠水谷精气滋养，随肾气虚衰而竭止，肾气旺盛，则精血充沛，肾气亏虚，则气血不调，冲任失和，经断无子。而肝藏血，主疏泄，喜调达，肝血下注冲脉，司血海之定期蓄溢，肝血充足，气机调达，则经期而至，量、质兼优。肝肾同源，肾主闭藏，肝主疏泄。再者，脾胃为后天之本，气血生化之源，脾胃健运，则血海充盈。因此补肾疏肝兼以健脾活血是治疗主导方向。
拟加减益经汤疗效明确，组方精简，兼顾多个病机，是治疗本病之良方。方剂中熟地益精填髓、滋阴养血，白芍疏肝理氣、平肝敛阴、柔肝养血，柴胡疏肝郁、升阳、畅情志、除虚劳烦热，山药补中益气、消渴生津，当归补血活血、调经止痛，白术健脾益气、燥湿利水，酸枣仁补肝宁心，丹皮清热凉血、活血化瘀，沙参清热养阴，杜仲补肝益肾，党参益气健脾、养血生津，丹参活血调经，祛瘀止痛。诸药合用，肾、肝、脾同调，共奏补肾疏肝、健脾活血之功，从而改善神临床症状及体征，促进卵泡发育，提高妊娠率。现代药理学证实[9-10]，熟地提取物可促进淋巴细胞增殖，提高白介素-2（IL-2）、白介素-4（IL-4）、干扰素-γ（IFN-γ）等水平，熟地可促进血虚小鼠骨髓造血干细胞增殖分化，促进血红蛋白和外周血红细胞恢复，因此具有增强免疫力、促进造血的作用。且加减益经汤安全性高，与对照组相比无明显差异，值得信赖。
综上所述，加减益经汤治疗卵巢储备功能减退不孕不育疗效较高，可有效改善患者性激素指标，提高妊娠率，且药物安全性较高。
参考文献：
[1]乔宗惠，吴丽敏.卵巢储备功能下降病因病机及中医药治疗研究进展[J].辽宁中医药大学学报，2017，19（1）：88-91.
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[3]万云慧，陶莉莉.加减益经汤治疗卵巢功能减退的临床研究[J].中医药导报，2019，25（9）：93-96.
[4]谢幸，苟文丽.妇产科学[M].8版.北京：人民卫生出版社，2013：64-71.
[5]国家食品药品监督管理局.中药新药临床研究指导原则[M].北京：中国医药科技出版，2002：164-166.
[6]陈子江，田秦杰，乔杰，等.早发性卵巢功能不全的临床诊治中国专家共识[J].中华妇产科杂志，2017，52（9）：577-581.
[7]张丽娜，孙克，纪亚忠.卵巢功能下降的评估标准及其诊治进展[J].第二军医大学学报，2019，40（6）：659-663.
[8]李丽美，陶莉莉，和秀魁，等.加减益经汤改善卵巢功能减退肾虚肝郁证患者临床症状与妊娠率[J].实用医学杂志，2018，34（2）：312-315.
[9]陈思琦，李佳欣，吴鑫宇，等.熟地黄的药理学研究进展[J].化学工程师，2019，33（11）：46-50.
[10]刘晓垒，孙高磊.地黄化学成分与药理药化研究[J].饮食保健，2019，6（12）：54.
（收稿日期：2021-01-14）