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【摘 要】目的：分析Ⅱ型肠病相关性T细胞淋巴瘤（Ⅱ型EATL）临床和组织病理学特点，探讨其诊断和鉴别诊断。方法：对1例小肠Ⅱ型EATL的临床表现、病理形态、免疫表型、治疗和预后等进行观察并复习文献。结果：女性患者，55岁，因发现腹部包块入院。临床表现主要为长期慢性腹泻、腹痛和发热。镜下瘤细胞中等大小，形态单一，弥漫浸润小肠肠壁全层。免疫表型瘤细胞表达CD3、CD43和CD56，CD20、CD79α和LMP-1阴性。EBER原位杂交阴性。随访10个月患者死亡。结论：Ⅱ型EATL诊断应结合相关临床表现，确诊主要依据组织病理学检查及免疫表型分析。
【关键词】肠病相关性T细胞淋巴瘤；形态学；免疫组织化学
【中图分类号】R735.3 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）06-0047-02
肠病相关性T细胞淋巴瘤（enteropathy-associatied T-cell lymphoma，EATL）是一种源于肠道上皮内T淋巴细胞罕见的侵袭性淋巴瘤。最早于1986年，由O’Farrelly等描述命名。WHO消化系统肿瘤2010版将EATL分为多形型（I型）和单形型（Ⅱ型）两类[1]。笔者报道临床病理工作中遇到的1例Ⅱ型EATL，并结合文献复习进行临床病理讨论。
1资料与方法
1.1 临床资料 患者女性，55岁。因发现“下腹部包块半月”收住妇产科。病程中有长期慢性腹泻、腹痛及发热症状。剖腹探查发现为小肠占位，遂行小肠肿瘤切除术，术后标本送病理检查。
1.2 方法 手术标本经4%甲醛固定取材，常规脱水，石蜡包埋，切片厚4μm。首
先进行HE染色，光镜下观察形态学特征。之后选择适宜组织，采用SP法免疫组织化学标记AE1/AE3、EMA、CD3、CD45RO、CD43、CD5、CD8、CD56、CD30、TdT、MPO、TIA-1、CD20、CD79α、CD23、CyclinD1、CD10、bcl-6、MUM-1、潜膜蛋白-1（LMP-1）和Ki-67，以上一抗均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。DAB显色，光镜下观察，以瘤细胞胞膜、胞质或胞核出现棕黄色染色为阳性表达。同时进行原位杂交检测EB病毒（EB病毒编码的小RNA），所用探针来自福州泰普生物科学有限公司。DAB显色，光镜下观察，以瘤细胞胞核出现棕黄色颗粒为阳性染色。操作严格按规范及试剂盒说明进行。
2 结果
2.1 巨检 送检标本为小肠一段，长14cm，管径3.0cm～7.5cm，增厚处肠壁切面实性、灰白、质嫩似鱼肉状，此处肠腔狭窄。
2.2 镜检 小肠粘膜部分绒毛萎缩，肠壁全层见弥漫分布的淋巴样瘤细胞浸润（图1）。瘤细胞中等大小，形态单一，胞质少、淡染，核圆，染色质深，未见明显核仁，核分裂象易见；可见淋巴上皮样病变、血管侵犯及灶区小片状坏死。其背景中见少量小淋巴细胞浸润。
2.3 免疫组织化学 瘤细胞弥漫表达CD3（图2）、CD43，部分表达CD56、CD45RO、CD5、TIA-1，个别表达CD8，不表达AE1/AE3、EMA、CD20、CD79α、CD30、TdT、MPO、CD23、CyclinD1、CD10、bcl-6、MUM-1和LMP-1。增殖指数Ki-67大于50%。
2.3 原位杂交 EBER原位杂交瘤细胞核阴性表达。
2.4 病理诊断 小肠肠病相关性T细胞淋巴瘤（Ⅱ型）。
2.5 随访结果 患者术后未行化疗，随访期10个月死亡。
3 讨论
EATL占消化道淋巴瘤不足10%，多见于中老年人。Ⅰ型EATL多见于北欧等国且有乳糜泻相关肠病。而我国、日本绝大多数为Ⅱ型EATL[2]，表现为腹部包块、腹痛、腹泻和发热等症状[3]，无乳糜泻证据。除发病地域、临床特点不同外，两型在病理特征、免疫表型及分子遗传学方面也各有特点[4]。
病理特征方面，EATL病变部位以小肠的回肠最多见，其次为空肠，十二指肠、胃、结肠及胃肠道外罕见。肉眼观，肠壁局部增厚，切面灰白、实性，质嫩似鱼肉状，可伴溃疡形成，可出现肠壁穿孔或肠腔狭窄。镜下观，瘤细胞通常呈弥漫性、浸润性分布于肠壁各层；常伴有小肠绒毛萎缩或肠隐窝增生。Ⅰ型EATL瘤细胞体积中等至较大，形态差异较大，异型性较大，片状坏死多见，背景中可伴有明显的组织细胞、嗜酸性粒细胞等多种炎细胞浸润[5]。Ⅱ型EATL瘤细胞体积中等或中等偏小，胞质少、淡染，核圆、深染，分裂象多见，不仅瘤细胞形态单一，而且背景炎细胞较少且单一，可有灶区小片状坏死。
免疫表型方面，两型均可表达T淋巴细胞标记物如CD3、CD43，增殖指数Ki-67较高，均不表达上皮性标记物如AE1/AE3、EMA，也不表达B淋巴细胞标记物如CD20、CD79α。Ⅱ型EATL一般表达CD56、CD8，而在Ⅰ型EATL中阴性。免疫组织化学LMP-1标记，原位杂交EBER检测，均提示Ⅱ型EATL与EB病毒感染无关[6]。
分子遗传学方面，两型均可出现TCRβ和TCRγ基因重排[7]，也可见9q31.3-qter获得或16q12.1缺失。Ⅰ型EATL存在HLA-DQ8和HLA-DQ2或HLA-DQB1基因型，多显示1q32.2-q41和5q34-q35.2的获得，而在Ⅱ型EATL中无此现象；但8q24（c-myc）扩增多见于Ⅱ型EATL[8]。
Ⅰ型和Ⅱ型EATL从临床表现、病理特征、免疫表型和遗传学方面都互有差异，较易鉴别。除此之外，Ⅱ型EATL还要注意与胃肠道的其它类型淋巴瘤[7、9]、差分化癌及恶性黑色素瘤等进行鉴别诊断：①粘膜相关结外边缘区淋巴组织淋巴瘤（MALT淋巴瘤）：属惰性B细胞淋巴瘤，多与幽门螺杆菌（Hp）感染有关。镜下主要由小至中等大小单核样B细胞、中心细胞样细胞组成。免疫组织化学表达B淋巴细胞抗原，增殖指数较低。②弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）：属B细胞淋巴瘤。镜下瘤细胞中等偏大，由免疫母细胞、中心母细胞样细胞组成。免疫组织化学表达B淋巴细胞抗原，增殖指数较高。③结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤：与EB病毒感染有关。镜下瘤细胞形态多样、多形、异型，血管浸润、大片状坏死多见，且背景中炎细胞种类繁杂。免疫组织化学表达CD3、CD56、穿孔素及LMP-1等，原位杂交EBER阳性。④非特殊类型外周T细胞淋巴瘤：不能归入任何特殊类型的T细胞淋巴瘤，属排他性诊断。一般无典型的EATL临床表现及分子遗传学改变。瘤细胞可单形或多形，小血管内皮细胞增生明显。⑤差分化癌：属上皮源性的恶性肿瘤，如低分化腺癌或神经内分泌癌。镜下癌细胞可出现腺管样结构或呈菊形团样排列。免疫组织化学表达上皮标记物如AE1/AE3、EMA等，不表达B或T淋巴细胞标记物如CD3、CD20等。⑥恶性黑色素瘤：镜下瘤组织呈器官样排列，瘤细胞体积较大，胞质丰富，可含黑色素，胞核大，可见紅染嗜酸性大核仁。免疫组织化学表达S-100、HMB45和Melan-A，不表达B或T淋巴细胞标记物。 EATL是否手术治疗并无统一标准，不过手术对减少肠穿孔或缓解肠梗阻等并发症有积极意义。术后可采用CHOP方案进行化疗。但大多预后不良，Ⅰ型EATL多死于营养吸收不良，Ⅱ型EATL多死于肠穿孔、腹膜炎等并发症。EATL可复发、早期肺转移。
结合本例，总之Ⅱ型EATL是多见于中老年人小肠的一种高侵袭性、预后较差的T细胞淋巴瘤。临床主要表现为长期慢性腹泻、腹痛、发热及腹部包块。镜下瘤细胞中等大小、形态单一，腸绒毛萎缩。表达CD3、CD56等T淋巴细胞免疫标记物，EB病毒检测阴性。综合以上临床表现、病理特征、免疫表型及遗传学差异可准确诊断Ⅱ型EATL，并进行相应的鉴别诊断。
参考文献：
[1] Bosman FT，Carneiro F，Hruban RH，et a1.WHO classification of tumours of the digestive system[M].Lyon：IARC Press，2010：112-114.
[2] Sun J，Lu ZH，Yang D，et a1.Primay intestinal T-cell and NK-cell lymphomas：a clinicopathological and molecular study from China focused on type Ⅱ enteropathy- associated T-cell lymphoma and primary intestinal NK-cell lymphoma[J].Mod Pathol， 2011，24（7）：983-992.
[3] 李珊珊，李立.不明原因发热为主要表现的肠病相关性T细胞淋巴瘤1例报道[J].吉林医学，2012，33（25）：5591-5592.
[4] Swerdlow SH，Campo E，Harris NL，et a1.WHO classification of tumours of haemato-poietic and lymphoid tissues[M].Lyon：IARC Press，2008：289-291.
[5] 高福平，周晓庆，魏谨，等.伴大量嗜酸粒细胞反应的肠病相关性T细胞淋巴瘤一例[J].中华胃肠外科杂志，2012，15（1）：87.
[6] 周祥祯，莫祥兰，黄振录，等.成熟T和NK细胞淋巴瘤与EB病毒感染关系的探讨[J].中国临床新医学，2012，5（8）：745-747.
[7] 周军，沈勤，马捷，等.Ⅱ型肠病相关性T细胞淋巴瘤的临床病理观察[J].中华病理学杂志，2013，42（1）：26-31.
[8] Deleeuw RJ，Zettl A，Klinker E，et a1.Whole-genome analysis and HLA genotyping of enteropathy-type T-cell lymphoma reveals 2 distinct lymphoma subtypes[J]. Gastroenterology，2007，132（5）：1902-1911.
[9] 石卫东，何春年，陈琛，等.肠病相关性T细胞淋巴瘤2例报道[J].诊断病理学杂志， 2006，13（5）：377-379.
【关键词】肠病相关性T细胞淋巴瘤；形态学；免疫组织化学
【中图分类号】R735.3 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）06-0047-02
肠病相关性T细胞淋巴瘤（enteropathy-associatied T-cell lymphoma，EATL）是一种源于肠道上皮内T淋巴细胞罕见的侵袭性淋巴瘤。最早于1986年，由O’Farrelly等描述命名。WHO消化系统肿瘤2010版将EATL分为多形型（I型）和单形型（Ⅱ型）两类[1]。笔者报道临床病理工作中遇到的1例Ⅱ型EATL，并结合文献复习进行临床病理讨论。
1资料与方法
1.1 临床资料 患者女性，55岁。因发现“下腹部包块半月”收住妇产科。病程中有长期慢性腹泻、腹痛及发热症状。剖腹探查发现为小肠占位，遂行小肠肿瘤切除术，术后标本送病理检查。
1.2 方法 手术标本经4%甲醛固定取材，常规脱水，石蜡包埋，切片厚4μm。首
先进行HE染色，光镜下观察形态学特征。之后选择适宜组织，采用SP法免疫组织化学标记AE1/AE3、EMA、CD3、CD45RO、CD43、CD5、CD8、CD56、CD30、TdT、MPO、TIA-1、CD20、CD79α、CD23、CyclinD1、CD10、bcl-6、MUM-1、潜膜蛋白-1（LMP-1）和Ki-67，以上一抗均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。DAB显色，光镜下观察，以瘤细胞胞膜、胞质或胞核出现棕黄色染色为阳性表达。同时进行原位杂交检测EB病毒（EB病毒编码的小RNA），所用探针来自福州泰普生物科学有限公司。DAB显色，光镜下观察，以瘤细胞胞核出现棕黄色颗粒为阳性染色。操作严格按规范及试剂盒说明进行。
2 结果
2.1 巨检 送检标本为小肠一段，长14cm，管径3.0cm～7.5cm，增厚处肠壁切面实性、灰白、质嫩似鱼肉状，此处肠腔狭窄。
2.2 镜检 小肠粘膜部分绒毛萎缩，肠壁全层见弥漫分布的淋巴样瘤细胞浸润（图1）。瘤细胞中等大小，形态单一，胞质少、淡染，核圆，染色质深，未见明显核仁，核分裂象易见；可见淋巴上皮样病变、血管侵犯及灶区小片状坏死。其背景中见少量小淋巴细胞浸润。
2.3 免疫组织化学 瘤细胞弥漫表达CD3（图2）、CD43，部分表达CD56、CD45RO、CD5、TIA-1，个别表达CD8，不表达AE1/AE3、EMA、CD20、CD79α、CD30、TdT、MPO、CD23、CyclinD1、CD10、bcl-6、MUM-1和LMP-1。增殖指数Ki-67大于50%。
2.3 原位杂交 EBER原位杂交瘤细胞核阴性表达。
2.4 病理诊断 小肠肠病相关性T细胞淋巴瘤（Ⅱ型）。
2.5 随访结果 患者术后未行化疗，随访期10个月死亡。
3 讨论
EATL占消化道淋巴瘤不足10%，多见于中老年人。Ⅰ型EATL多见于北欧等国且有乳糜泻相关肠病。而我国、日本绝大多数为Ⅱ型EATL[2]，表现为腹部包块、腹痛、腹泻和发热等症状[3]，无乳糜泻证据。除发病地域、临床特点不同外，两型在病理特征、免疫表型及分子遗传学方面也各有特点[4]。
病理特征方面，EATL病变部位以小肠的回肠最多见，其次为空肠，十二指肠、胃、结肠及胃肠道外罕见。肉眼观，肠壁局部增厚，切面灰白、实性，质嫩似鱼肉状，可伴溃疡形成，可出现肠壁穿孔或肠腔狭窄。镜下观，瘤细胞通常呈弥漫性、浸润性分布于肠壁各层；常伴有小肠绒毛萎缩或肠隐窝增生。Ⅰ型EATL瘤细胞体积中等至较大，形态差异较大，异型性较大，片状坏死多见，背景中可伴有明显的组织细胞、嗜酸性粒细胞等多种炎细胞浸润[5]。Ⅱ型EATL瘤细胞体积中等或中等偏小，胞质少、淡染，核圆、深染，分裂象多见，不仅瘤细胞形态单一，而且背景炎细胞较少且单一，可有灶区小片状坏死。
免疫表型方面，两型均可表达T淋巴细胞标记物如CD3、CD43，增殖指数Ki-67较高，均不表达上皮性标记物如AE1/AE3、EMA，也不表达B淋巴细胞标记物如CD20、CD79α。Ⅱ型EATL一般表达CD56、CD8，而在Ⅰ型EATL中阴性。免疫组织化学LMP-1标记，原位杂交EBER检测，均提示Ⅱ型EATL与EB病毒感染无关[6]。
分子遗传学方面，两型均可出现TCRβ和TCRγ基因重排[7]，也可见9q31.3-qter获得或16q12.1缺失。Ⅰ型EATL存在HLA-DQ8和HLA-DQ2或HLA-DQB1基因型，多显示1q32.2-q41和5q34-q35.2的获得，而在Ⅱ型EATL中无此现象；但8q24（c-myc）扩增多见于Ⅱ型EATL[8]。
Ⅰ型和Ⅱ型EATL从临床表现、病理特征、免疫表型和遗传学方面都互有差异，较易鉴别。除此之外，Ⅱ型EATL还要注意与胃肠道的其它类型淋巴瘤[7、9]、差分化癌及恶性黑色素瘤等进行鉴别诊断：①粘膜相关结外边缘区淋巴组织淋巴瘤（MALT淋巴瘤）：属惰性B细胞淋巴瘤，多与幽门螺杆菌（Hp）感染有关。镜下主要由小至中等大小单核样B细胞、中心细胞样细胞组成。免疫组织化学表达B淋巴细胞抗原，增殖指数较低。②弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）：属B细胞淋巴瘤。镜下瘤细胞中等偏大，由免疫母细胞、中心母细胞样细胞组成。免疫组织化学表达B淋巴细胞抗原，增殖指数较高。③结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤：与EB病毒感染有关。镜下瘤细胞形态多样、多形、异型，血管浸润、大片状坏死多见，且背景中炎细胞种类繁杂。免疫组织化学表达CD3、CD56、穿孔素及LMP-1等，原位杂交EBER阳性。④非特殊类型外周T细胞淋巴瘤：不能归入任何特殊类型的T细胞淋巴瘤，属排他性诊断。一般无典型的EATL临床表现及分子遗传学改变。瘤细胞可单形或多形，小血管内皮细胞增生明显。⑤差分化癌：属上皮源性的恶性肿瘤，如低分化腺癌或神经内分泌癌。镜下癌细胞可出现腺管样结构或呈菊形团样排列。免疫组织化学表达上皮标记物如AE1/AE3、EMA等，不表达B或T淋巴细胞标记物如CD3、CD20等。⑥恶性黑色素瘤：镜下瘤组织呈器官样排列，瘤细胞体积较大，胞质丰富，可含黑色素，胞核大，可见紅染嗜酸性大核仁。免疫组织化学表达S-100、HMB45和Melan-A，不表达B或T淋巴细胞标记物。 EATL是否手术治疗并无统一标准，不过手术对减少肠穿孔或缓解肠梗阻等并发症有积极意义。术后可采用CHOP方案进行化疗。但大多预后不良，Ⅰ型EATL多死于营养吸收不良，Ⅱ型EATL多死于肠穿孔、腹膜炎等并发症。EATL可复发、早期肺转移。
结合本例，总之Ⅱ型EATL是多见于中老年人小肠的一种高侵袭性、预后较差的T细胞淋巴瘤。临床主要表现为长期慢性腹泻、腹痛、发热及腹部包块。镜下瘤细胞中等大小、形态单一，腸绒毛萎缩。表达CD3、CD56等T淋巴细胞免疫标记物，EB病毒检测阴性。综合以上临床表现、病理特征、免疫表型及遗传学差异可准确诊断Ⅱ型EATL，并进行相应的鉴别诊断。
参考文献：
[1] Bosman FT，Carneiro F，Hruban RH，et a1.WHO classification of tumours of the digestive system[M].Lyon：IARC Press，2010：112-114.
[2] Sun J，Lu ZH，Yang D，et a1.Primay intestinal T-cell and NK-cell lymphomas：a clinicopathological and molecular study from China focused on type Ⅱ enteropathy- associated T-cell lymphoma and primary intestinal NK-cell lymphoma[J].Mod Pathol， 2011，24（7）：983-992.
[3] 李珊珊，李立.不明原因发热为主要表现的肠病相关性T细胞淋巴瘤1例报道[J].吉林医学，2012，33（25）：5591-5592.
[4] Swerdlow SH，Campo E，Harris NL，et a1.WHO classification of tumours of haemato-poietic and lymphoid tissues[M].Lyon：IARC Press，2008：289-291.
[5] 高福平，周晓庆，魏谨，等.伴大量嗜酸粒细胞反应的肠病相关性T细胞淋巴瘤一例[J].中华胃肠外科杂志，2012，15（1）：87.
[6] 周祥祯，莫祥兰，黄振录，等.成熟T和NK细胞淋巴瘤与EB病毒感染关系的探讨[J].中国临床新医学，2012，5（8）：745-747.
[7] 周军，沈勤，马捷，等.Ⅱ型肠病相关性T细胞淋巴瘤的临床病理观察[J].中华病理学杂志，2013，42（1）：26-31.
[8] Deleeuw RJ，Zettl A，Klinker E，et a1.Whole-genome analysis and HLA genotyping of enteropathy-type T-cell lymphoma reveals 2 distinct lymphoma subtypes[J]. Gastroenterology，2007，132（5）：1902-1911.
[9] 石卫东，何春年，陈琛，等.肠病相关性T细胞淋巴瘤2例报道[J].诊断病理学杂志， 2006，13（5）：377-379.