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【摘要】 目的：探究西那卡塞与小剂量骨化三醇联合治疗维持性血液透析（MHD）合并重度继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）的效果。方法：选取2016年1月-2018年7月本院收治的MHD合并重度SHPT患者60例。采用擲硬币法将60例患者分为观察组和对照组，各30例。对照组给予西那卡塞治疗，观察组在对照组基础上给予小剂量骨化三醇治疗。比较两组临床症状、血清因子（Ca、P、ALP、iPTH）、甲状旁腺体积及生活质量情况。结果：治疗3个月后，观察组骨痛或关节痛、失眠症状改善均明显优于对照组（P<0.05）;观察组甲状旁腺体积小于对照组（P<0.05）;观察组血清P、ALP及iPTH水平均低于对照组（P<0.05），但观察组治疗前后血清Ca水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组SF-36量表各维度评分均高于对照组（P<0.05）。结论：西那卡塞与小剂量骨化三醇联合治疗可调节MHD合并重度SHPT患者体内钙磷代谢及iPTH水平，对缓解临床症状及提高生活质量有重要帮助。
【关键词】 维持性血液透析; 甲状旁腺功能亢进; 西那卡塞; 骨化三醇; 钙磷代谢
【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Cinacalcet combined with low-dose Calcitriol on maintenance hemodialysis（MHD）and severe secondary hyperparathyroidism（SHPT）.Method：A total of 60 patients with MHD and severe SHPT admitted to our hospital from January 2016 to July 2018 were selected.According to coin tossing method，they were randomly divided into observation group and control group，30 cases in each group.The control group was treated with Cinacalcet，while observation group was treated with low-dose Calcitriol on the basis of control group.The clinical symptoms，serum factors（Ca，P，ALP，iPTH），parathyroid volume and quality of life between two groups were compared.Result：After 3 months of treatment，the symptoms of bone pain，joint pain and insomnia in observation group were significantly better than those of control group（P<0.05）.The volume of parathyroid gland in observation group was smaller than that of control group（P<0.05）.The levels of serum P，ALP and iPTH in observation group were lower than those of control group（P<0.05），but the serum Ca level in observation group before and after treatment was compared，the difference was not statistically significant（P>0.05）.The each score of SF-36 scale in observation group were higher than those of control group（P<0.05）.Conclusion：Cinacalcet combined with low-dose Calcitriol can regulate calcium and phosphorus metabolism and iPTH level in patients with MHD and severe SHPT，which is helpful to relieve clinical symptoms and improve quality of life.
【Key words】 Maintenance hemodialysis; Hyperparathyroidism; Cinacalcet; Calcitriol; Calcium and phosphorus metabolism First-author’s address：Dongguan Tungwah Hospital，Dongguan 523000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.15.013
近年来，肾脏替代治疗技术的飞速发展使得维持性血液透析（MHD）患者的生存期显著延长，但随之而来的矿物质代谢紊乱及骨代谢异常也日益严重，造成继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）[1]。SHPT会导致血管钙化、损伤血液系统、引发骨病疼[2]。临床报道显示，SHPT与心血管意外、死亡的高发生率紧密相关，对患者的生存产生严重影响[3-4]。甲状旁腺切除手术被认为是治疗MHD合并重度SHPT的重要手段，但其要求高，住院时间长，对于不能耐受患者并不适用[5-6]。目前，钙敏感受体激动剂的应用使得MHD合并重度SHPT患者极为受益，其可控制血钙（Ca）、磷（P）及全段甲状旁腺素（iPTH）水平处于稳定范围，属于化学可逆性甲状旁腺切除法[7-8]。本研究以西那卡塞联合小剂量骨化三醇干预治疗MHD合并重度SHPT，效果理想，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2016年1月-2018年7月本院收治的MHD合并重度SHPT患者60例。纳入标准：诊断符合SHPT相关标准;年龄18～70岁;MHD时间>6个月;经彩超检查显示甲状旁腺有≥2个结节增生。排除标准：合并严重呼吸、心血管疾病，严重消化道出血，既往多次手术，精神异常不能合作及临床资料不全等患者。采用掷硬币法将60例患者随机分为观察组和对照组，各30例。本研究取得伦理批准，患者均签署了知情同意书。
1.2 方法 透析方法：两组均行高通量透析，透析液Ca2+浓度为1.5 mmol/L，每周透析2～3次。（1）对照组给予西那卡塞治疗：口服西那卡塞[生产厂家：协和发酵麒麟（中国）制药有限公司，批准文号：国药准字J20140122]，初始剂量为25 mg/次，1次/d，根据患者耐受情况及实际病情调整剂量，最大日剂量≤75 mg/d，共治疗3个月。（2）观察组在对照组基础上给予小剂量骨化三醇治疗：口服骨化三醇胶丸[生产厂家：R.P.Scherer GmbH & Co.KG（德国）（上海罗氏制药有限公司分装），批准文号：国药准字J20100056]，初始剂量0.25 μg/次，1次/d，根据患者耐受情况及实际病情调整剂量，最大剂量0.5 μg/次，共治疗3个月。与此同时，患者均接受低磷、低蛋白饮食。
1.3 观察指标及判定标准 （1）临床症状改善情况：包括失眠、骨痛或关节痛、瘙痒、肌无力、不安腿等。（2）甲状旁腺体积：以B超测定甲状旁腺的长、宽及厚度，计算患者甲状旁腺体积。（3）血清因子指标：包括血清Ca、P、iPTH及碱性磷酸酶（ALP），采用日本OLYMPUS的AU5400型全自动分析仪测定血清Ca、P及ALP水平，采用放射免疫分析法测定血清iPTH水平。（4）生活质量：以简明健康状况调查量表（SF-36）评定，内容包括健康状况、躯体疼痛、精神健康、精力、社会功能、情感职能、生理机能、生理职能8个维度，各维度分别记为0～100分，总分越高，表示生活质量越好。
1.4 统计学处理 使用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。检验水平α=0.05，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组基线资料比较 观察组男19例，女11例;平均年龄（42.05±5.84）岁;平均透析龄（4.21±1.48）年。对照组男17例，女13例;平均年龄（42.25±5.71）岁;平均透析龄（4.36±1.37）年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 两组临床症状改善情况比较 治疗3个月后，两组失眠、骨痛或关节痛、瘙痒、肌无力、不安腿症状均发生改善，且观察组骨痛或关节痛、失眠症状改善均明显优于对照组（P<0.05），两组瘙痒、肌无力、不安腿情况比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.3 两组甲状旁腺体积比较 治疗前，观察组与对照组的甲状旁腺体积分别为（1.74±0.25）、（1.70±0.31）cm3，差异无统计学意义（t=0.550，P=0.584）;治疗后，两组甲状旁腺体积均缩小，观察组与对照组分别为（0.82±0.14）、（1.15±0.20）cm3，差异有统计学意义（t=7.404，P=0.000）。
2.4 两组血清因子指标比较 治疗前，两组血清因子各指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组血清P、ALP及iPTH水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），观察组治疗前后血清Ca水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），但对照组治疗后血清Ca水平低于治疗前（P<0.05）。见表2。
2.5 两组生活质量评分比较 治疗前，两组生活质量各维度评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组健康状况、躯体疼痛、精神健康、精力、社会功能、情感职能、生理机能、生理职能评分均高于治疗前，且观察组均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。
3 讨论
MHD患者存在Ca、P代谢紊乱，因低血Ca、高血P、甲状旁腺激素（PTH）抵抗等原因，刺激甲状旁腺亢进增生，使得PTH合成及分泌减少，导致SHPT的发生[9]。SHPT为MHD的一种严重且常见并发症，可引发贫血、血管钙化、皮肤瘙痒、骨骼及神经损害与心血管事件等，危及患者生命[10]。文献[11]报道，SHPT患者心血管疾病及死亡发生风险显著增加，因此，如何有效控制MHD合并重度SHPT病情，提高患者生存率与生存质量为当前学者关注的重点问题。手术切除被认为是SHPT的有效疗法，但需要丰富经验及全身麻醉，且术后需持续补给钙剂，患者住院时间明显延长，另外，对于部分SHPT患者可发生顽固低钙血症或无动力骨病。
各种活性维生素D为治疗SHPT的主要药物，以骨化三醇为常用，其是一种生物活性强的维生素D受体激动剂，可通过抑制PTH基因转录而减少iPTH合成，使Ca2+受体及维生素D受體增敏，恢复Ca2+调定点，达到平衡骨代谢的作用，从而减轻SHPT发生[12-13]。然而，骨化三醇虽可治疗降低iPTH水平，但可加重心血管钙化，使SHPT病情加重。西那卡塞为钙敏感受体（CaSR）激动剂，能调节矿物质代谢，增强维生素D、CaSR表达，提高甲状旁腺细胞对Ca2+的敏感性，加快Ca2+吸收，抑制及降低iPTH水平[14-15]。西那卡塞能促进骨代谢指标恢复正常，改善MHD患者运动障碍及骨痛症状，对终末期肾病患者有潜在的心血管并发症及死亡预防作用[16-17]。一项多中心研究报道，SHPT患者使用1年西那卡塞后，经重复骨活检发现患者异常骨形成面积明显缩小，骨异常明显改善，并约有20%骨组织形态恢复正常[18]。 临床研究发现，iPTH水平与MHD合并重度SHPT病情程度紧密相关，若iPTH水平为300～500 pg/mL，约80%患者经西那卡塞治疗后6个月内能达治疗目标，而iPTH水平>800 pg/mL，西那卡塞治疗后约24个月内方能达相同治疗目标，而仍有部分患者达不到治疗效果[19]。本研究结果显示，治疗3个月后，观察组骨痛或关节痛、失眠症状改善明显优于对照组，甲状旁腺体积小于对照组，血清P、ALP及iPTH水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;观察组治疗前后血清Ca水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。提示西那卡塞与骨化三醇联合治疗能改善MHD合并重度SHPT患者临床症状，降低血P、iPTH水平，且对血Ca水平无明显影响。周凌辉等[20]研究显示，西那卡塞疗效持续，长期治疗能减低SHPT患者iPTH水平，且不增加血Ca水平。简明健康状况调查量表为评定危重患者生存质量的重要指标，对于追踪日常活动时患者身体状态及评判临床治疗效果有重要意义。本文结果显示，治疗3个月后，观察组SF-36量表各维度评分均高于对照组（P<0.05），提示西那卡塞联合小剂量骨化三醇治疗可提高MHD合并重度SHPT患者生活质量。
综上所述，西那卡塞与小剂量骨化三醇联合治疗可调节MHD合并重度SHPT患者体内钙磷代谢及iPTH水平，对于缓解临床症状及生活质量有重要帮助。
参考文献
[1]高占辉，肖磊娟，冯均才，等.超声引导微波热消融治疗维持性血液透析严重继发性甲状旁腺功能亢進的临床研究[J].中国中西医结合肾病杂志，2016，17（12）：1072-1073，1139.
[2]中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导[J].中华肾脏病杂志，2014，30（Z1）：20-30.
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[4] Tentori F，Wang M，Bieber B A，et al.Recent changes in therapeutic approaches and association with outcomes among patients with secondary hyperparathyroidism on chronic hemodialysis：the DOPPS study[J].Clin J Am Soc Nephrol，2015，10（1）：98-109.
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[20]周凌辉，张恒远，裴娟，等.长疗程西那卡塞治疗维持性血液透析患者难治性继发性甲状旁腺功能亢进症的临床观察[J].中国全科医学，2018，21（8）：989-992.
（收稿日期：2019-03-08） （本文编辑：董悦）
【关键词】 维持性血液透析; 甲状旁腺功能亢进; 西那卡塞; 骨化三醇; 钙磷代谢
【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Cinacalcet combined with low-dose Calcitriol on maintenance hemodialysis（MHD）and severe secondary hyperparathyroidism（SHPT）.Method：A total of 60 patients with MHD and severe SHPT admitted to our hospital from January 2016 to July 2018 were selected.According to coin tossing method，they were randomly divided into observation group and control group，30 cases in each group.The control group was treated with Cinacalcet，while observation group was treated with low-dose Calcitriol on the basis of control group.The clinical symptoms，serum factors（Ca，P，ALP，iPTH），parathyroid volume and quality of life between two groups were compared.Result：After 3 months of treatment，the symptoms of bone pain，joint pain and insomnia in observation group were significantly better than those of control group（P<0.05）.The volume of parathyroid gland in observation group was smaller than that of control group（P<0.05）.The levels of serum P，ALP and iPTH in observation group were lower than those of control group（P<0.05），but the serum Ca level in observation group before and after treatment was compared，the difference was not statistically significant（P>0.05）.The each score of SF-36 scale in observation group were higher than those of control group（P<0.05）.Conclusion：Cinacalcet combined with low-dose Calcitriol can regulate calcium and phosphorus metabolism and iPTH level in patients with MHD and severe SHPT，which is helpful to relieve clinical symptoms and improve quality of life.
【Key words】 Maintenance hemodialysis; Hyperparathyroidism; Cinacalcet; Calcitriol; Calcium and phosphorus metabolism First-author’s address：Dongguan Tungwah Hospital，Dongguan 523000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.15.013
近年来，肾脏替代治疗技术的飞速发展使得维持性血液透析（MHD）患者的生存期显著延长，但随之而来的矿物质代谢紊乱及骨代谢异常也日益严重，造成继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）[1]。SHPT会导致血管钙化、损伤血液系统、引发骨病疼[2]。临床报道显示，SHPT与心血管意外、死亡的高发生率紧密相关，对患者的生存产生严重影响[3-4]。甲状旁腺切除手术被认为是治疗MHD合并重度SHPT的重要手段，但其要求高，住院时间长，对于不能耐受患者并不适用[5-6]。目前，钙敏感受体激动剂的应用使得MHD合并重度SHPT患者极为受益，其可控制血钙（Ca）、磷（P）及全段甲状旁腺素（iPTH）水平处于稳定范围，属于化学可逆性甲状旁腺切除法[7-8]。本研究以西那卡塞联合小剂量骨化三醇干预治疗MHD合并重度SHPT，效果理想，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2016年1月-2018年7月本院收治的MHD合并重度SHPT患者60例。纳入标准：诊断符合SHPT相关标准;年龄18～70岁;MHD时间>6个月;经彩超检查显示甲状旁腺有≥2个结节增生。排除标准：合并严重呼吸、心血管疾病，严重消化道出血，既往多次手术，精神异常不能合作及临床资料不全等患者。采用掷硬币法将60例患者随机分为观察组和对照组，各30例。本研究取得伦理批准，患者均签署了知情同意书。
1.2 方法 透析方法：两组均行高通量透析，透析液Ca2+浓度为1.5 mmol/L，每周透析2～3次。（1）对照组给予西那卡塞治疗：口服西那卡塞[生产厂家：协和发酵麒麟（中国）制药有限公司，批准文号：国药准字J20140122]，初始剂量为25 mg/次，1次/d，根据患者耐受情况及实际病情调整剂量，最大日剂量≤75 mg/d，共治疗3个月。（2）观察组在对照组基础上给予小剂量骨化三醇治疗：口服骨化三醇胶丸[生产厂家：R.P.Scherer GmbH & Co.KG（德国）（上海罗氏制药有限公司分装），批准文号：国药准字J20100056]，初始剂量0.25 μg/次，1次/d，根据患者耐受情况及实际病情调整剂量，最大剂量0.5 μg/次，共治疗3个月。与此同时，患者均接受低磷、低蛋白饮食。
1.3 观察指标及判定标准 （1）临床症状改善情况：包括失眠、骨痛或关节痛、瘙痒、肌无力、不安腿等。（2）甲状旁腺体积：以B超测定甲状旁腺的长、宽及厚度，计算患者甲状旁腺体积。（3）血清因子指标：包括血清Ca、P、iPTH及碱性磷酸酶（ALP），采用日本OLYMPUS的AU5400型全自动分析仪测定血清Ca、P及ALP水平，采用放射免疫分析法测定血清iPTH水平。（4）生活质量：以简明健康状况调查量表（SF-36）评定，内容包括健康状况、躯体疼痛、精神健康、精力、社会功能、情感职能、生理机能、生理职能8个维度，各维度分别记为0～100分，总分越高，表示生活质量越好。
1.4 统计学处理 使用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。检验水平α=0.05，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组基线资料比较 观察组男19例，女11例;平均年龄（42.05±5.84）岁;平均透析龄（4.21±1.48）年。对照组男17例，女13例;平均年龄（42.25±5.71）岁;平均透析龄（4.36±1.37）年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 两组临床症状改善情况比较 治疗3个月后，两组失眠、骨痛或关节痛、瘙痒、肌无力、不安腿症状均发生改善，且观察组骨痛或关节痛、失眠症状改善均明显优于对照组（P<0.05），两组瘙痒、肌无力、不安腿情况比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.3 两组甲状旁腺体积比较 治疗前，观察组与对照组的甲状旁腺体积分别为（1.74±0.25）、（1.70±0.31）cm3，差异无统计学意义（t=0.550，P=0.584）;治疗后，两组甲状旁腺体积均缩小，观察组与对照组分别为（0.82±0.14）、（1.15±0.20）cm3，差异有统计学意义（t=7.404，P=0.000）。
2.4 两组血清因子指标比较 治疗前，两组血清因子各指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组血清P、ALP及iPTH水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），观察组治疗前后血清Ca水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），但对照组治疗后血清Ca水平低于治疗前（P<0.05）。见表2。
2.5 两组生活质量评分比较 治疗前，两组生活质量各维度评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组健康状况、躯体疼痛、精神健康、精力、社会功能、情感职能、生理机能、生理职能评分均高于治疗前，且观察组均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。
3 讨论
MHD患者存在Ca、P代谢紊乱，因低血Ca、高血P、甲状旁腺激素（PTH）抵抗等原因，刺激甲状旁腺亢进增生，使得PTH合成及分泌减少，导致SHPT的发生[9]。SHPT为MHD的一种严重且常见并发症，可引发贫血、血管钙化、皮肤瘙痒、骨骼及神经损害与心血管事件等，危及患者生命[10]。文献[11]报道，SHPT患者心血管疾病及死亡发生风险显著增加，因此，如何有效控制MHD合并重度SHPT病情，提高患者生存率与生存质量为当前学者关注的重点问题。手术切除被认为是SHPT的有效疗法，但需要丰富经验及全身麻醉，且术后需持续补给钙剂，患者住院时间明显延长，另外，对于部分SHPT患者可发生顽固低钙血症或无动力骨病。
各种活性维生素D为治疗SHPT的主要药物，以骨化三醇为常用，其是一种生物活性强的维生素D受体激动剂，可通过抑制PTH基因转录而减少iPTH合成，使Ca2+受体及维生素D受體增敏，恢复Ca2+调定点，达到平衡骨代谢的作用，从而减轻SHPT发生[12-13]。然而，骨化三醇虽可治疗降低iPTH水平，但可加重心血管钙化，使SHPT病情加重。西那卡塞为钙敏感受体（CaSR）激动剂，能调节矿物质代谢，增强维生素D、CaSR表达，提高甲状旁腺细胞对Ca2+的敏感性，加快Ca2+吸收，抑制及降低iPTH水平[14-15]。西那卡塞能促进骨代谢指标恢复正常，改善MHD患者运动障碍及骨痛症状，对终末期肾病患者有潜在的心血管并发症及死亡预防作用[16-17]。一项多中心研究报道，SHPT患者使用1年西那卡塞后，经重复骨活检发现患者异常骨形成面积明显缩小，骨异常明显改善，并约有20%骨组织形态恢复正常[18]。 临床研究发现，iPTH水平与MHD合并重度SHPT病情程度紧密相关，若iPTH水平为300～500 pg/mL，约80%患者经西那卡塞治疗后6个月内能达治疗目标，而iPTH水平>800 pg/mL，西那卡塞治疗后约24个月内方能达相同治疗目标，而仍有部分患者达不到治疗效果[19]。本研究结果显示，治疗3个月后，观察组骨痛或关节痛、失眠症状改善明显优于对照组，甲状旁腺体积小于对照组，血清P、ALP及iPTH水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;观察组治疗前后血清Ca水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。提示西那卡塞与骨化三醇联合治疗能改善MHD合并重度SHPT患者临床症状，降低血P、iPTH水平，且对血Ca水平无明显影响。周凌辉等[20]研究显示，西那卡塞疗效持续，长期治疗能减低SHPT患者iPTH水平，且不增加血Ca水平。简明健康状况调查量表为评定危重患者生存质量的重要指标，对于追踪日常活动时患者身体状态及评判临床治疗效果有重要意义。本文结果显示，治疗3个月后，观察组SF-36量表各维度评分均高于对照组（P<0.05），提示西那卡塞联合小剂量骨化三醇治疗可提高MHD合并重度SHPT患者生活质量。
综上所述，西那卡塞与小剂量骨化三醇联合治疗可调节MHD合并重度SHPT患者体内钙磷代谢及iPTH水平，对于缓解临床症状及生活质量有重要帮助。
参考文献
[1]高占辉，肖磊娟，冯均才，等.超声引导微波热消融治疗维持性血液透析严重继发性甲状旁腺功能亢進的临床研究[J].中国中西医结合肾病杂志，2016，17（12）：1072-1073，1139.
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（收稿日期：2019-03-08） （本文编辑：董悦）