论文部分内容阅读
【中图分类号】R749【文献标识码】A【文章编号】1550-1868（2015）04
【摘要】目的 采用磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）对SVD患者半卵圆中心区的脑白质进行研究，以探讨其病理生理机制。方法 12位临床诊断为SVD的患者及6位正常志愿者行MRS检查。取半卵圆中心的脑白质为兴趣区（region of interest，ROI）。应用MRS测量ROI内的代谢参数，包括N-甲基-L-天冬氨酸（N-acetyl-L-aspartic acid，NAA），乳酸（creatine，Cr），乙酰胆碱（choline，Cho）。计算NAA/Cho、Cho/Cr、NAA/Cr值，对比两组间差异。结果 与正常对照组相比，SVD组双侧NAA/Cho、NAA/Cr值均具有统计学差异。结论 本研究表明SVD脑白质病变的机制与其代谢改变有关。
【关键词】 脑白质；脑小血管病；核磁共振
【Abstract】Objective To explore the metabolic changes in central semiovale of cerebral small vessel disease （SVD） by magnetic resonance spectroscopy（MRS）. Methods 12 patients with SVD and 6 healthy patients were selected to examine with MRS. The measured metabolism parameters， including N-acetyl-l-aspartic acid （NAA）， creatine （Cr）， choline （Cho） and respective ratios were analysed. Results Compared with the healthy patients， bilateral NAA/Cho， and NAA/Cr showed significant statistical decrease. Conclusion The mechanisms in the white matter structures impairment of the SVD are related to the changes of metabolism.
【Key words】 White matter lesion；Cerebral small vessel disease；Magnetic resonance imaging
脑小血管病（cerebral small vessel disease，SVD）是缺血性脑血管病常见的一类亚型，主要累及脑血管的小分支及穿通动脉[1]，其常见病变部位为基底节区及半卵圆中心（central semiovale，CS）。SVD的传统磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）表现主要为皮质下多发腔隙梗死灶及脑白质疏松症，后者属于脑白质病变（white matter lesions，WMLS），临床上常表现为以工作记忆及执行功能障碍为主的认知功能损伤[2]。
迄今为止，脑小血管病导致认知障碍的机制主要是额叶-皮质下回路中断假说，该回路中断导致了执行功能障碍[3]，而半卵圆中心的脑白质是额叶-皮质下回路的主要组成部分，并且也是脑小血管病所致白质病变的好发部位。但目前脑小血管病中白质病变的病理生理机制仍有争议[4]。磁共振波谱成像（megnetic resonance spectroscopy，MRS）可以用来检测常规MRI虽显示正常但实际上代谢及功能已经异常的脑白质病变[5]。但SVD中脑白质代谢异常的MRS研究仍少见报道。本研究采用MRS检测SVD中有关CS部位脑白质的代谢改变，探讨脑小血管病中脑白质病变的相关机制。
1材料与方法
1.1研究对象
采用以往研究中脑小血管病的相关标准，包括脑小血管病纳入标准[2]：1）MRI显示皮质下白质的腔隙性梗死灶，其直径小于15mm；2）脑MRI显示皮质下白质疏松症；3）右利手及左侧优势半球；4）签署知情同意书。排除标准包括：1）同时合并皮质或神经核梗死；2）同时合并正常压力性脑积水、颅脑外伤、一氧化碳中毒、低血糖及其他引起MRI白质异常的疾病；3）心源性栓塞或颅内大血管病变；4）合并抑郁症而无法行认知功能检测；5）合并其他重要脏器功能障碍，或有精神性疾病史。研究中共纳入自2013至2014年于我院住院并确诊的12例SVD患者，其中男性7例，女性5例，年龄51-78岁。健康对照组共6例，男女各3例，年龄50-75岁，经MRI证实无梗死及脑白质疏松症，亦无其他系统严重疾病。
本实验经河北邯郸市中心医院伦理委员会审查同意，并详细记录SVD受试者及健康对照组各项信息。
2.MRS检测
采用西门子3.0T核磁共振仪（型号：skyra），参照以往文献行MRI、MRS扫描[6]。梯度场强为23Mt/m，梯度切换速度120 mT·m-1·ms-1。应用头颈联合线圈，成像序列包括T1、T2、FLAIR、DWI、和MRS。MRI的采集参数包括T1-FLAIR（层厚6mm，2mm间隙，TR 1475/TE 21.3/TI 750ms），T2-FLAIR（层厚3mm，0间隙，TR 8000/TE 120/TI 2200ms）。采用多体素点解析波普成像序列行MRS扫描，扫描前采用参数为TR 1000/TE 144 ms的化学位移选择性激励法抑制水峰，激励次数为1。
收集数据，并采用GE AW4.2软件（）行后处理。处理人员为非实验组成员的高级技师。兴趣区（region of interest，ROI）为双侧CS区脑白质，各取15个体素（图1A）。每个体素区均记录N-甲基-L-天冬氨酸（N-acetyl-L-aspartic acid，NAA），乳酸（creatine，Cr），乙酰胆碱（choline，Cho）。三者的峰值区再行进一步评估（图1B、C）。为获得ROI波普各向异性及弥散系数的精确位置，扫描及采集数据协同进行。 3.统计学分析
数据采用SPSS13.0行统计学分析。Shapiro-Wilk法检验正态分布，结果显示除NAA/Cr外，均符合正态分布。采用独立样本t检验和Wilcoxon秩和检验比较SVD和对照组。
4.结果
4.1波普分析
SVD及对照组间波普分析数据见表1及表2。
4.2 波谱成像
受试者ROI区脑白质平均分成15个体素，收集每侧ROI区15个体素的数据，识别每一波谱内NAA、Cho、Cr的峰面积。此外，计算ROI区内NAA、Cho、Cr的平均值及代谢比值。
4.3 ROI区内MRS参数
对比ROI区内MRS各项参数，可见SVD组NAA/Cho、NAA/Cr与对照组之间存在统计学差异（P < 0.01或< 0.05）；而Cho/Cr对比无统计学差异（P > 0.05）。
5.讨论
磁共振波谱成像是一种无创性脑代谢测量方法，可用来测量脑组织内NAA、Cho、Cr代谢水平。NAA主要存在于成熟的神经元胞体和突起内，可反应神经元的功能状态。Cho是神经元细胞膜组成成分之一，是乙酰胆碱的前体物质。当分析脑白质代谢变化时，选择脑内兴趣区，而不是全脑进行波谱分析，获得的脑白质整合差异是有意义的[7]。CS中的脑白质损伤是与各种认知功能障碍相关的重要因素，这些认知障碍疾病包括血管性痴呆、早产儿认知障碍等[8、9]。
以往的研究已经证实脑白质病变可显著影响基底节区急性脑卒中患者的预后，并推测可能和额叶-皮质下白质的整合回路中断有关[10]。还有研究应用弥散张量成像技术动态观察了84例中老年受试者，证实脑白质改变主要跟认知功能障碍中的工作记忆有关[11]。
以往一项对20名健康老年受试者MRS研究提示执行及注意能力跟额叶白质中的NAA浓度有关。对SVD患者及对照组整个CS区MRS的研究也表明两组间NAA存在差异[12]，但该研究为精确选择ROI区。不只是整个CS的中心区域，脑白质还包括其他结构，如胼胝体。本研究参照以往MRS研究选择了双侧CS作为ROI区[13]。MRS的定量研究要求更精确地测量神经元的代谢产物，包括NAA、Cho、Cr，以及三者间比值的相互关系，包括NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr。MRS定量测量代谢率广泛应用于脑疾病的研究，以消除外部磁场或活体组织的影响[12]。本研究通过计算每侧ROI区脑白质中三者的代谢比值，证实了SVD患者与对照组相比，NAA/Cho、NAA/Cr代谢率比值间存在统计学差异，提示脑代谢在SVD患者的发病机制中占有重要地位。
综上所述，本研究表明SVD患者在CS区脑白质中存在脑代谢异常，提示SVD患者认知功能障碍可能和脑代谢异常有关。进一步研究需加大样本量及采用多中心研究来证实。
参考文献
[1]Pantoni L. Cerebral small vessel disease： from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges. Lancet Neurol， 2010，9： 689-701.
[2]van Dijk EJ， Prins ND， Vrooman HA， et al. Progression of cerebral small vessel disease in relation to risk factors and cognitive consequences： Rotterdam Scan study. Stroke， 2008，39： 2712-2719.
[3]Schmidt R， Enzinger C， Ropele S， et al. Subcortical vascular cognitive impairment： similarities and differences with multiple sclerosis. J. Neurol. Sci， 2006，245： 3-7.
[4]Poggesi A， Pantoni L， Inzitari D， et al. 2001-2011： A decade of the LADIS （Leukoaraiosis and DISability） study： what have we learned about white matter changes and small-vessel disease Cerebrovasc. Dis， 2011， 32： 577-588.
[5]O’Sullivan M. Imaging small vessel disease： lesion topography， networks， and cognitive deficits investigated with MRI. Stroke， 2010，41： S154-S158.
[6]Li C， Ling X， Liu S， et al. Early detection of secondary damage in ipsilateral thalamus after acute infarction at unilateral corona radiata by diffusion tensor imaging and magnetic resonance spectroscopy. BMC Neurol， 2011， 11： 49.
[7]Patel B and Markus HS. Magnetic resonance imaging in cerebral small vessel disease and its use as a surrogate disease marker. Int. J. Stroke， 2011， 6： 47-59. [8]Ski ld B， Horsch S， Hallberg B， et al. White matter changes in extremely preterm infants， a population-based diffusion tensor imaging study. Acta Paediatr，2010， 99： 842-849.
[9]Zhang B， Wen CY， Wang L， et al. Functional MRI and cognition assessment in subcortical ischemic vascular disease. Zhonghua Nei Ke Za Zhi， 2011， 50： 411-415.
[10]Held V， Szabo K， Bazner H， et al. Chronic small vessel disease affects clinical outcome in patients with acute striatocapsular stroke. Cerebrovasc. Dis， 2012， 33： 86-91.
[11]Charlton RA， Schiavone F， Barrick TR， et al. Diffusion tensor imaging detects age related white matter change over a 2 year follow-up which is associated with working memory decline. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry， 2010， 81： 13-19.
[12]Nitkunan A， Charlton RA， Barrick TR， et al. Reduced N-acetylaspartate is consistent with axonal dysfunction in cerebral small vessel disease. NMR Biomed， 2009， 22： 285-291.
[13]Alger JR. Quantitative proton magnetic resonance spectroscopy and spectroscopic imaging of the brain： a didactic review. Top. Magn. Reson. Imaging， 2010， 21： 115-128.
【摘要】目的 采用磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）对SVD患者半卵圆中心区的脑白质进行研究，以探讨其病理生理机制。方法 12位临床诊断为SVD的患者及6位正常志愿者行MRS检查。取半卵圆中心的脑白质为兴趣区（region of interest，ROI）。应用MRS测量ROI内的代谢参数，包括N-甲基-L-天冬氨酸（N-acetyl-L-aspartic acid，NAA），乳酸（creatine，Cr），乙酰胆碱（choline，Cho）。计算NAA/Cho、Cho/Cr、NAA/Cr值，对比两组间差异。结果 与正常对照组相比，SVD组双侧NAA/Cho、NAA/Cr值均具有统计学差异。结论 本研究表明SVD脑白质病变的机制与其代谢改变有关。
【关键词】 脑白质；脑小血管病；核磁共振
【Abstract】Objective To explore the metabolic changes in central semiovale of cerebral small vessel disease （SVD） by magnetic resonance spectroscopy（MRS）. Methods 12 patients with SVD and 6 healthy patients were selected to examine with MRS. The measured metabolism parameters， including N-acetyl-l-aspartic acid （NAA）， creatine （Cr）， choline （Cho） and respective ratios were analysed. Results Compared with the healthy patients， bilateral NAA/Cho， and NAA/Cr showed significant statistical decrease. Conclusion The mechanisms in the white matter structures impairment of the SVD are related to the changes of metabolism.
【Key words】 White matter lesion；Cerebral small vessel disease；Magnetic resonance imaging
脑小血管病（cerebral small vessel disease，SVD）是缺血性脑血管病常见的一类亚型，主要累及脑血管的小分支及穿通动脉[1]，其常见病变部位为基底节区及半卵圆中心（central semiovale，CS）。SVD的传统磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）表现主要为皮质下多发腔隙梗死灶及脑白质疏松症，后者属于脑白质病变（white matter lesions，WMLS），临床上常表现为以工作记忆及执行功能障碍为主的认知功能损伤[2]。
迄今为止，脑小血管病导致认知障碍的机制主要是额叶-皮质下回路中断假说，该回路中断导致了执行功能障碍[3]，而半卵圆中心的脑白质是额叶-皮质下回路的主要组成部分，并且也是脑小血管病所致白质病变的好发部位。但目前脑小血管病中白质病变的病理生理机制仍有争议[4]。磁共振波谱成像（megnetic resonance spectroscopy，MRS）可以用来检测常规MRI虽显示正常但实际上代谢及功能已经异常的脑白质病变[5]。但SVD中脑白质代谢异常的MRS研究仍少见报道。本研究采用MRS检测SVD中有关CS部位脑白质的代谢改变，探讨脑小血管病中脑白质病变的相关机制。
1材料与方法
1.1研究对象
采用以往研究中脑小血管病的相关标准，包括脑小血管病纳入标准[2]：1）MRI显示皮质下白质的腔隙性梗死灶，其直径小于15mm；2）脑MRI显示皮质下白质疏松症；3）右利手及左侧优势半球；4）签署知情同意书。排除标准包括：1）同时合并皮质或神经核梗死；2）同时合并正常压力性脑积水、颅脑外伤、一氧化碳中毒、低血糖及其他引起MRI白质异常的疾病；3）心源性栓塞或颅内大血管病变；4）合并抑郁症而无法行认知功能检测；5）合并其他重要脏器功能障碍，或有精神性疾病史。研究中共纳入自2013至2014年于我院住院并确诊的12例SVD患者，其中男性7例，女性5例，年龄51-78岁。健康对照组共6例，男女各3例，年龄50-75岁，经MRI证实无梗死及脑白质疏松症，亦无其他系统严重疾病。
本实验经河北邯郸市中心医院伦理委员会审查同意，并详细记录SVD受试者及健康对照组各项信息。
2.MRS检测
采用西门子3.0T核磁共振仪（型号：skyra），参照以往文献行MRI、MRS扫描[6]。梯度场强为23Mt/m，梯度切换速度120 mT·m-1·ms-1。应用头颈联合线圈，成像序列包括T1、T2、FLAIR、DWI、和MRS。MRI的采集参数包括T1-FLAIR（层厚6mm，2mm间隙，TR 1475/TE 21.3/TI 750ms），T2-FLAIR（层厚3mm，0间隙，TR 8000/TE 120/TI 2200ms）。采用多体素点解析波普成像序列行MRS扫描，扫描前采用参数为TR 1000/TE 144 ms的化学位移选择性激励法抑制水峰，激励次数为1。
收集数据，并采用GE AW4.2软件（）行后处理。处理人员为非实验组成员的高级技师。兴趣区（region of interest，ROI）为双侧CS区脑白质，各取15个体素（图1A）。每个体素区均记录N-甲基-L-天冬氨酸（N-acetyl-L-aspartic acid，NAA），乳酸（creatine，Cr），乙酰胆碱（choline，Cho）。三者的峰值区再行进一步评估（图1B、C）。为获得ROI波普各向异性及弥散系数的精确位置，扫描及采集数据协同进行。 3.统计学分析
数据采用SPSS13.0行统计学分析。Shapiro-Wilk法检验正态分布，结果显示除NAA/Cr外，均符合正态分布。采用独立样本t检验和Wilcoxon秩和检验比较SVD和对照组。
4.结果
4.1波普分析
SVD及对照组间波普分析数据见表1及表2。
4.2 波谱成像
受试者ROI区脑白质平均分成15个体素，收集每侧ROI区15个体素的数据，识别每一波谱内NAA、Cho、Cr的峰面积。此外，计算ROI区内NAA、Cho、Cr的平均值及代谢比值。
4.3 ROI区内MRS参数
对比ROI区内MRS各项参数，可见SVD组NAA/Cho、NAA/Cr与对照组之间存在统计学差异（P < 0.01或< 0.05）；而Cho/Cr对比无统计学差异（P > 0.05）。
5.讨论
磁共振波谱成像是一种无创性脑代谢测量方法，可用来测量脑组织内NAA、Cho、Cr代谢水平。NAA主要存在于成熟的神经元胞体和突起内，可反应神经元的功能状态。Cho是神经元细胞膜组成成分之一，是乙酰胆碱的前体物质。当分析脑白质代谢变化时，选择脑内兴趣区，而不是全脑进行波谱分析，获得的脑白质整合差异是有意义的[7]。CS中的脑白质损伤是与各种认知功能障碍相关的重要因素，这些认知障碍疾病包括血管性痴呆、早产儿认知障碍等[8、9]。
以往的研究已经证实脑白质病变可显著影响基底节区急性脑卒中患者的预后，并推测可能和额叶-皮质下白质的整合回路中断有关[10]。还有研究应用弥散张量成像技术动态观察了84例中老年受试者，证实脑白质改变主要跟认知功能障碍中的工作记忆有关[11]。
以往一项对20名健康老年受试者MRS研究提示执行及注意能力跟额叶白质中的NAA浓度有关。对SVD患者及对照组整个CS区MRS的研究也表明两组间NAA存在差异[12]，但该研究为精确选择ROI区。不只是整个CS的中心区域，脑白质还包括其他结构，如胼胝体。本研究参照以往MRS研究选择了双侧CS作为ROI区[13]。MRS的定量研究要求更精确地测量神经元的代谢产物，包括NAA、Cho、Cr，以及三者间比值的相互关系，包括NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr。MRS定量测量代谢率广泛应用于脑疾病的研究，以消除外部磁场或活体组织的影响[12]。本研究通过计算每侧ROI区脑白质中三者的代谢比值，证实了SVD患者与对照组相比，NAA/Cho、NAA/Cr代谢率比值间存在统计学差异，提示脑代谢在SVD患者的发病机制中占有重要地位。
综上所述，本研究表明SVD患者在CS区脑白质中存在脑代谢异常，提示SVD患者认知功能障碍可能和脑代谢异常有关。进一步研究需加大样本量及采用多中心研究来证实。
参考文献
[1]Pantoni L. Cerebral small vessel disease： from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges. Lancet Neurol， 2010，9： 689-701.
[2]van Dijk EJ， Prins ND， Vrooman HA， et al. Progression of cerebral small vessel disease in relation to risk factors and cognitive consequences： Rotterdam Scan study. Stroke， 2008，39： 2712-2719.
[3]Schmidt R， Enzinger C， Ropele S， et al. Subcortical vascular cognitive impairment： similarities and differences with multiple sclerosis. J. Neurol. Sci， 2006，245： 3-7.
[4]Poggesi A， Pantoni L， Inzitari D， et al. 2001-2011： A decade of the LADIS （Leukoaraiosis and DISability） study： what have we learned about white matter changes and small-vessel disease Cerebrovasc. Dis， 2011， 32： 577-588.
[5]O’Sullivan M. Imaging small vessel disease： lesion topography， networks， and cognitive deficits investigated with MRI. Stroke， 2010，41： S154-S158.
[6]Li C， Ling X， Liu S， et al. Early detection of secondary damage in ipsilateral thalamus after acute infarction at unilateral corona radiata by diffusion tensor imaging and magnetic resonance spectroscopy. BMC Neurol， 2011， 11： 49.
[7]Patel B and Markus HS. Magnetic resonance imaging in cerebral small vessel disease and its use as a surrogate disease marker. Int. J. Stroke， 2011， 6： 47-59. [8]Ski ld B， Horsch S， Hallberg B， et al. White matter changes in extremely preterm infants， a population-based diffusion tensor imaging study. Acta Paediatr，2010， 99： 842-849.
[9]Zhang B， Wen CY， Wang L， et al. Functional MRI and cognition assessment in subcortical ischemic vascular disease. Zhonghua Nei Ke Za Zhi， 2011， 50： 411-415.
[10]Held V， Szabo K， Bazner H， et al. Chronic small vessel disease affects clinical outcome in patients with acute striatocapsular stroke. Cerebrovasc. Dis， 2012， 33： 86-91.
[11]Charlton RA， Schiavone F， Barrick TR， et al. Diffusion tensor imaging detects age related white matter change over a 2 year follow-up which is associated with working memory decline. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry， 2010， 81： 13-19.
[12]Nitkunan A， Charlton RA， Barrick TR， et al. Reduced N-acetylaspartate is consistent with axonal dysfunction in cerebral small vessel disease. NMR Biomed， 2009， 22： 285-291.
[13]Alger JR. Quantitative proton magnetic resonance spectroscopy and spectroscopic imaging of the brain： a didactic review. Top. Magn. Reson. Imaging， 2010， 21： 115-128.