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[摘 要]根据我国药典规定，我国的药品分为三大类，即化学药、中药和生物藥，其中生物药就是通过生化方式制取的药品。在生物制药中经常用的一种技术就是发酵技术，用来培养生产某种药品所需的菌群。
[关键词]生物制药；发酵技术；应用
中图分类号：TQ460 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2017）04-0372-01
一、微生物发酵技术概述
最初的发酵是用来描述酵母菌作用于果汁或麦芽汁使其产生气泡，一般指酒的生产过程。随着微生物发酵技术的发展，出现生化或者生理学方面的发酵，是指微生物在无氧条件下，分解为各种有机物质产生能量的一种方式，或者是以有机物为电子受体的氧化还原产能反应。现代的发酵工程，利用微生物的生长和代谢活动来生产各种有用物质的工程，将传统发酵技术与DNA重组、细胞融合、分子修饰和改造等新技术结合并发展起来的现代发酵技术。生物发酵制药在原料使用中基本使用天然的生物材料，有效使用真菌、细菌、放线菌等通过微生物的培养来获取所需的产品。如细菌中的大肠杆菌，可以生产天冬氨酸、苏氨酸等氨基酸类药物，并作为基因工程的重要载体使用。细菌中的短杆菌可以用来生产维生素B12、氨基酸、核苷酸类的药物，也是酶法合成生产辅酶A的菌种。细菌中的乳酸杆菌来生产抗癌类的药物。放线菌可以用于生产抗生物12000多种，有着很强的经济价值。放线菌中的链霉菌，可以生产链霉素、金霉素、红霉素和土霉素。真菌中的根霉属来生产酶制剂、延胡索酸等，曲霉素生产葡萄糖酸、抗生素、有机酸类等。真菌中的青霉属生产青霉素、柠檬酸、抗坏血酸等。
二、发酵菌种的选育和保藏要求
发酵菌种在培养基选择方面，一般选择廉价的培养基，但是可以迅速生长，所需的代谢产物的产量很高，而其他类似的代谢产物很少，从而提高菌群的培养质量和效率。在操作方面，要求有着简单的培养条件，在发酵过程中容易进行控制，所得的产品杂质少，能够进行高纯度的提纯，分离容易。在菌种的稳定性方面，要求较强的抗噬菌体，菌种的纯度高，在遗传性状方面有着较强的稳定性，不容易变异和退化。在安全性方面，要求是非病原菌，不会产生有害生物活性物质或者霉素。这些菌种的来源及选育方法，一般是从自然界中获取新的菌种，通过采样、预处理、富集培养、筛选，然后进行鉴定后提纯野生菌株；或者是通过生化方法来进行诱变育种，通常使用物理诱变方法如紫外线、X-射线等，或者是化学诱变剂如亚硝酸、氮芥等进行菌种的诱变；也可以通过杂交进行育种，借助有性充足，使得不同菌株的遗传物质进行相互交换；还要原生质体融合育种（借助原生质融合技术实现遗传物质的交换）、基因工程（DNA体外重组技术定向育种）育种等方法来获取菌种。
在制备菌种后需要对菌种进行保存，确保菌种经过较长时间后仍然可以保持一定的活力，防止杂菌污染，要求在形态特征及生理性状方面不发生变异。
三、发酵流程的控制
发酵的一般流程在做好菌种选育后，进行培养基的配置然后对其进行灭菌，同时对种子进行扩大培养，对发酵设备进行杀菌以备生产，然后进入发酵生产的过程，之后进行下游的处理工序。如图1所示：
菌种的发酵一般使用小型的发酵罐来获得所需的菌种，进行扩大再生产，在生产过程中要注意对发酵罐进行彻底的灭菌，避免杀菌死角的出现，在罐体方面一般要选擇适宜的径高比，一般高和直径的比值为2.5：4。而且需要注意罐内的搅拌装置要具备充分搅拌能力，通风装置良好，确保气液能够充分混合，在压力及温度保持方面具备良好的性能，具有足够的冷却面积，这些都是确保发酵正常进行的关键因素。除此之外，还有辅助的发酵设备如无菌空气系统内、灭菌系统、管道及相应的阀门都要确保处于正常使用状态，在生产前做好检查和试运行，尤其是要避免管道的泄露、杀菌不彻底、阀门紧密性差等影响菌种生长的不良因素。
三、发酵过程中的影响因素及控制措施
1、菌体浓度问题
要确保菌体有着正常的菌体浓度，从而使其能够正常生长。因此在何时的生长速率下，发酵所得产物的产率和菌体浓度是成正比例关系的，也就是菌体浓度越高则产率越大，反之则菌体浓度低获得产率也相对较低，尤其是初级代谢产物。但是在菌体浓度过高时，也会产生其他不利因素，因此要做好培养基营养物质的均衡、科学配比，在必要时根据生长情况进行补料。
2、菌体生长温度的控制
菌种在生长时，不同的菌种有着不同的生长温度，而且在不同的生长阶段所需的温度也是不同的，因此需要根据具体菌种的成长需求，进行合理的控制，从而使得菌体生长处于良性环境中。一方面要确保有着正确的控制参数，同时要确保温度探头等都处于正常运转过程中。
3、PH的有效控制
在菌种生产过程中，控制ph数值是重要的一个生产环节。不同的生产工艺和要求，对ph值有着不同的要求，因此在生产过程中要注意该值的变动，必要时补充酸和碱进行调节。确保该值处于合理控制范围内。
4、溶氧和二氧化碳浓度
在菌种的发酵过程中，要注意溶氧的异常情况的产生，避免异常下降或者上升。
5、泡沫
在菌种的发酵过程中，还需要对生产过程中出现的泡沫进行控制，避免大量泡沫对于生产质量的影响。必要时采取一定的措施进行调节，如使用植物油、豆油、合成消沫剂等进行泡沫消除处理。
四、应用前景
在21世纪有人预测生物产业是最具发展潜力的产业，从上世纪20年代中期到现在微生物产业就获得了迅猛的发展，并在很多产业获得了广泛应用，尤其制药行业，获得了巨大的发展。未来微生物发酵还有着很大的发展空间，
参考文献
[1] 张学林，刘长庭.空间微生物制药研究进展[J].中国医药导报.2015（08）
[2] 史同瑞，刘宇，王爽，王岩，朱丹丹，李丹.现代中药发酵技术及其优势[J].中兽医学杂志.2014（01）
[3] 薛万俐，李治强，张晨静.微生物制药与微生物药物研究现状[J].今日药学.2014（08）
[4] 唐淑娟.生物制药新技术分析[J].生物技术世界.2014（05）
[关键词]生物制药；发酵技术；应用
中图分类号：TQ460 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2017）04-0372-01
一、微生物发酵技术概述
最初的发酵是用来描述酵母菌作用于果汁或麦芽汁使其产生气泡，一般指酒的生产过程。随着微生物发酵技术的发展，出现生化或者生理学方面的发酵，是指微生物在无氧条件下，分解为各种有机物质产生能量的一种方式，或者是以有机物为电子受体的氧化还原产能反应。现代的发酵工程，利用微生物的生长和代谢活动来生产各种有用物质的工程，将传统发酵技术与DNA重组、细胞融合、分子修饰和改造等新技术结合并发展起来的现代发酵技术。生物发酵制药在原料使用中基本使用天然的生物材料，有效使用真菌、细菌、放线菌等通过微生物的培养来获取所需的产品。如细菌中的大肠杆菌，可以生产天冬氨酸、苏氨酸等氨基酸类药物，并作为基因工程的重要载体使用。细菌中的短杆菌可以用来生产维生素B12、氨基酸、核苷酸类的药物，也是酶法合成生产辅酶A的菌种。细菌中的乳酸杆菌来生产抗癌类的药物。放线菌可以用于生产抗生物12000多种，有着很强的经济价值。放线菌中的链霉菌，可以生产链霉素、金霉素、红霉素和土霉素。真菌中的根霉属来生产酶制剂、延胡索酸等，曲霉素生产葡萄糖酸、抗生素、有机酸类等。真菌中的青霉属生产青霉素、柠檬酸、抗坏血酸等。
二、发酵菌种的选育和保藏要求
发酵菌种在培养基选择方面，一般选择廉价的培养基，但是可以迅速生长，所需的代谢产物的产量很高，而其他类似的代谢产物很少，从而提高菌群的培养质量和效率。在操作方面，要求有着简单的培养条件，在发酵过程中容易进行控制，所得的产品杂质少，能够进行高纯度的提纯，分离容易。在菌种的稳定性方面，要求较强的抗噬菌体，菌种的纯度高，在遗传性状方面有着较强的稳定性，不容易变异和退化。在安全性方面，要求是非病原菌，不会产生有害生物活性物质或者霉素。这些菌种的来源及选育方法，一般是从自然界中获取新的菌种，通过采样、预处理、富集培养、筛选，然后进行鉴定后提纯野生菌株；或者是通过生化方法来进行诱变育种，通常使用物理诱变方法如紫外线、X-射线等，或者是化学诱变剂如亚硝酸、氮芥等进行菌种的诱变；也可以通过杂交进行育种，借助有性充足，使得不同菌株的遗传物质进行相互交换；还要原生质体融合育种（借助原生质融合技术实现遗传物质的交换）、基因工程（DNA体外重组技术定向育种）育种等方法来获取菌种。
在制备菌种后需要对菌种进行保存，确保菌种经过较长时间后仍然可以保持一定的活力，防止杂菌污染，要求在形态特征及生理性状方面不发生变异。
三、发酵流程的控制
发酵的一般流程在做好菌种选育后，进行培养基的配置然后对其进行灭菌，同时对种子进行扩大培养，对发酵设备进行杀菌以备生产，然后进入发酵生产的过程，之后进行下游的处理工序。如图1所示：
菌种的发酵一般使用小型的发酵罐来获得所需的菌种，进行扩大再生产，在生产过程中要注意对发酵罐进行彻底的灭菌，避免杀菌死角的出现，在罐体方面一般要选擇适宜的径高比，一般高和直径的比值为2.5：4。而且需要注意罐内的搅拌装置要具备充分搅拌能力，通风装置良好，确保气液能够充分混合，在压力及温度保持方面具备良好的性能，具有足够的冷却面积，这些都是确保发酵正常进行的关键因素。除此之外，还有辅助的发酵设备如无菌空气系统内、灭菌系统、管道及相应的阀门都要确保处于正常使用状态，在生产前做好检查和试运行，尤其是要避免管道的泄露、杀菌不彻底、阀门紧密性差等影响菌种生长的不良因素。
三、发酵过程中的影响因素及控制措施
1、菌体浓度问题
要确保菌体有着正常的菌体浓度，从而使其能够正常生长。因此在何时的生长速率下，发酵所得产物的产率和菌体浓度是成正比例关系的，也就是菌体浓度越高则产率越大，反之则菌体浓度低获得产率也相对较低，尤其是初级代谢产物。但是在菌体浓度过高时，也会产生其他不利因素，因此要做好培养基营养物质的均衡、科学配比，在必要时根据生长情况进行补料。
2、菌体生长温度的控制
菌种在生长时，不同的菌种有着不同的生长温度，而且在不同的生长阶段所需的温度也是不同的，因此需要根据具体菌种的成长需求，进行合理的控制，从而使得菌体生长处于良性环境中。一方面要确保有着正确的控制参数，同时要确保温度探头等都处于正常运转过程中。
3、PH的有效控制
在菌种生产过程中，控制ph数值是重要的一个生产环节。不同的生产工艺和要求，对ph值有着不同的要求，因此在生产过程中要注意该值的变动，必要时补充酸和碱进行调节。确保该值处于合理控制范围内。
4、溶氧和二氧化碳浓度
在菌种的发酵过程中，要注意溶氧的异常情况的产生，避免异常下降或者上升。
5、泡沫
在菌种的发酵过程中，还需要对生产过程中出现的泡沫进行控制，避免大量泡沫对于生产质量的影响。必要时采取一定的措施进行调节，如使用植物油、豆油、合成消沫剂等进行泡沫消除处理。
四、应用前景
在21世纪有人预测生物产业是最具发展潜力的产业，从上世纪20年代中期到现在微生物产业就获得了迅猛的发展，并在很多产业获得了广泛应用，尤其制药行业，获得了巨大的发展。未来微生物发酵还有着很大的发展空间，
参考文献
[1] 张学林，刘长庭.空间微生物制药研究进展[J].中国医药导报.2015（08）
[2] 史同瑞，刘宇，王爽，王岩，朱丹丹，李丹.现代中药发酵技术及其优势[J].中兽医学杂志.2014（01）
[3] 薛万俐，李治强，张晨静.微生物制药与微生物药物研究现状[J].今日药学.2014（08）
[4] 唐淑娟.生物制药新技术分析[J].生物技术世界.2014（05）