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【摘要】 目的:探讨吡格列酮联合二甲双胍治疗非酒精性脂肪性肝病的疗效。方法:将非酒精性脂肪性肝病患者70例按随机双盲法分治疗组和对照组各35例,治疗组使用吡格列酮联合二甲双胍,比较两组疗效。结果:3个月时,两组的观察指标均有改善,虽治疗组更明显,但差异无统计学意义(P>0.05);6个月时,治疗组ALT、GGT、TG、HOMA-IR及疗效与对比组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:吡格列酮联合二甲双胍治疗NAFLD安全、有效,值得临床推广应用。
【关键词】 脂肪肝; 非酒精性; 胰岛素抵抗; 吡格列酮; 二甲双胍; 代谢综合征
【Abstract】 Objective: To discuss the safety and effectiveness of pioglitazone combined metformin in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Method: 70 NAFLD patients were randomly divided into two groups, treatment group and control group, each group contained 35 cases, ALT, GGT, TG, HOMA-IR, BMI were compared between the two groups. Result: At the end of the 3rd month, the parameters were all improved but had no statistical difference (P>0.05). At the end of the 6th month, ALT, TG, HOMA-IR and effectiveness of the treatment group was much better than that of the control group, the differences were significant (P<0.O5). Conclusion: Pioglitazone combined metformin is safe and effective in the treatment of NAFLD.
【Key words】 Fatty liver; Non-alcoholic; Insulin resistance; Pioglitazone; Metformin; Metabolic syndrome
First-author’s address: The Third People’s Hospital of Jingdezhen, Jingdezhen 333000, China
doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2015.25.023
社会生活节奏越来越快,人民生活水平不断提高,近10年来非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病率在逐年上升且呈现出低龄化的趋势,以40~49岁人群高发,成人患病率约15%~25%,NAFLD已成为慢性肝病愈来愈重要的病因,严重危害公众健康[1]。NAFLD常与2型糖尿病、肥胖、高血压、高脂血症密切相关,是以代谢紊乱为中心(胰岛素抵抗)的临床病理综合征[2],几乎80%以上患者都存在胰岛素抵抗(IR)[3],其确切的发病机制至今尚未完全阐明,其中IR及其代谢紊乱在NAFLD的发生过程中起重要作用[4]。由于NAFLD与IR密切相关,本研究采用吡格列酮联合二甲双胍治疗非酒精性脂肪性肝病患者,从不同途径改善胰岛抵抗,并评估其疗效。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2013年1月-2014年6月在本院消化内科就诊并被诊断为非酒精性脂肪肝(除外肝硬化期)70例患者,按随机双盲法分为治疗组(吡格列酮联合二甲双胍组,35例)和对照组(安慰剂,35例)。纳入标准:符合2010年中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的标准[5-6],或2005年国际糖尿病联盟的代谢综合征诊断标准[6-7]。NAFLD主要诊断依据需符合以下3项条件:(1)无饮酒史或饮酒折合乙醇量小于140 g/周(女性<70 g/周);(2)除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病;(3)肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。由于肝组织学诊断难以获得,本研究诊断依据肝脏彩超及肝脏CT值/脾脏CT值(0.75~0.95为轻度脂肪肝;0.50~0.75为中度脂肪肝;<0.50为重度脂肪肝)。排除标准:(1)酒精性脂肪肝;(2)各种病毒性肝炎;(3)脂肪性肝硬化失代偿期;(4)药物性肝炎;(5)遗传性代谢性肝病;(6)妊娠或哺乳期妇女;(7)未成年人及>75岁老人;(8)多脏器功能障碍者(尤其出现心、脑、肾功能障碍);(9)不同意进入该临床研究者;(10)不能按方案随访者;(11)曾经在多家医院诊疗,效果不佳、不能接受糖尿病教育及运动指导者;(12)HOMA-IR<1.32者。符合上述标准的患者计算HOMA-IR值(HOMA-IR=FINS×FPG/22.5),且HOMA-IR>1.32者入选,入选前1周停用任何药物。治疗组35例,男20例,女15例,年龄27~60岁,平均(43.5±15.4)岁,体重指数(BMI)(26.6±2.6)kg/m2;对照组35例,男23例,女12例,年龄30~71岁,平均(45.5±16.7)岁,BMI(26.4±2.3)kg/m2。两组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
1.2 方法 所有患者均进行以下基础治疗:(1)饮食教育及指导(严格按照糖尿病饮食),统一按照本院营养科根据患者个体特点制定的饮食计划,调整饮食结构,限制胆固醇、饱和脂肪、糖类及乙醇的摄入,日热卡摄入限制在35 kCal/kg左右。(2)运动治疗(有氧运动),自由选择慢跑步、打羽毛球、竞走、韵律操或健身馆健身运动指导等运动,以心率增加50%或不超过150次/min为限,单次运动时间40~60 min为宜,每周运动不得少于3次,最好3~5次。(3)由于所有入选病例均具有肝功能异常,从伦理上必须给予一定的护肝、降酶治疗,为了具有可比性、排除护肝药物偏差,采用共同护肝降酶药物(天晴甘平100 mg,3次/d)。在以上共同治疗方案的基础上治疗组服用吡格列酮(江苏恒瑞医药股份有限公司),15 mg,1次/d,口服6个月及二甲双胍(格华止)(中美上海施贵宝制药有限公司),500 mg,1次/d,口服6个月。对照组口服安慰剂2片,1次/d,口服6个月,所有药物分发由药师根据分组方案执行,均在早餐前口服。(4)随访(科研小组专人负责):所有患者每周随访1~2次,督促饮食、运动及口服药物的执行,每月复查肝功能、血糖、血脂、监测体重等项目;第3个月及第6个月除全面复查上述相关指标外,还要复查肝脏CT或B超及胰岛素,这些指标用于统计对照分析。(5)其他情况医嘱:建议所有患者运动均在餐后且有家人或朋友陪同进行,对于年龄较大(年龄>60岁)的患者,运动量适当减少,以心率增加30%左右为宜,体重减轻速度不宜超过2.5 kg/月,避免不必要的相关并发症。 1.3 疗效评价 显效:症状、体征消失,B超检查无脂肪肝表现,CT检查肝脏密度恢复正常,肝脏CT值等于或高于脾脏;生化检查ALT、GGT、TG均恢复正常或转氨酶1.5 UN以下。有效:症状、体征好转,CT检查肝脏密度有所增高,但CT值仍低于脾脏5~10 HU;ALT、GGT、TG下降治疗前的2/3或转氨酶在2 UN以下。无效:症状、体征无好转,CT检查肝脏密度增高,但CT值仍低于脾脏10 HU以上,ALT、GGT、TG下降未超过治疗前的2/3或转氨酶3~5 UN,记录用药期间患者发生的任何不良事件。
1.4 统计学处理 使用PEMS 3.1统计学软件进行分析,计数资料比较采用t检验,计数资料比较采用 字2检验,P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
治疗3个月时,与治疗前比较两组ALT、GGT、TG均有下降,胰岛素抵抗程度亦较治疗前下降,治疗组下降更为显著,但两组比较差异无统计学意义。治疗6个月治疗组疗效优于对照组,比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗6个月时,除GGT、BMI两指标变化差异无统计学意义外,其余指标包括ALT、TG、肝脏CT/脾脏CT值、HOMA-IR,治疗组明显优于对照组,比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗期间,两组均无不良反应发生,见表1。
3 讨论
NAFLD是隐源性肝硬化的常见原因[8]。范建高[9]调查脂肪肝的病因中与代谢综合征相关的NAFLD占78.1%;Donatl等[10]发现在高血压患者中30%有NAFLD;张建华等[11]调查1302人群,NAFLD发病率约11.03%;赵丽琴等[12]分析130例NAFLD患者临床表现,提示NAFLD明显与体重指数、腰围、血压、FPG、TG、ALT等水平相关。这些研究均提示NAFLD的发病率在上升,其发病与2型糖尿病、肥胖、高血压、高脂血症密切相关,需要引起足够重视。目前NAFLD的发病机制尚未完全清楚,但普遍接受Day等[13]提出的“二次打击学说”,第一次打击主要是肥胖、2型糖尿病、高脂血症等伴随的胰岛素抵抗,引起肝细胞内脂质过量沉积;IR及其代谢紊乱在NAFLD的发生过程中起重要作用,胰岛素抵抗时,由于胰岛素对脂肪分解的抑制作用减弱,产生大量的FFA,脂肪组织的分解大于合成,储脂能力下降而造成脂肪在肝脏的异位沉积,使肝脏承受二次打击(脂质过量沉积的肝细胞发生氧化应激和脂质过氧化,导致线粒体功能障碍、炎症介质的产生,肝星状细胞的激活,从而产生肝细胞的炎症坏死和纤维化),易于发生更严重肝细胞损伤。CYP2E1是氧化酶系中最重要的氧化酶,高表达后降低抗氧化系统的保护作用,损伤肝细胞,参与NAFLD的形成[14-15]。吡格列酮为过氧化物酶增殖体的受体(PPARy)的激动剂,调控与胰岛素效应有关的多种基因转录,从而调节胰岛素应答基因的转录,控制血糖的生成、转运和利用,即通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性而控制血糖水平、脂肪代谢的调节。二甲双胍为一线降糖药物,通过多种机制达到抑制肝脏葡萄糖输出、抑制肠道葡萄糖吸收、促进骨骼肌摄取葡萄糖进行氧化分解;通过增加糖代谢,减少糖吸收而达到减轻体重目的。
本研究结果显示,所有患者在给予严格饮食、运动等基本治疗后,3个月后所有观察指标(ALT、GGT、TG、BMI、肝脏CT/脾脏CT值、HOMA-IR)均能得到改善,提示有效的糖尿病饮食教育、运动治疗及监管在NAFLD治疗中显得与单纯糖尿病患者的治疗同样重要[16-18]。但是进一步分析第6个月的数据发现,尽管6个月后,两组所有观察指标(ALT、GGT、TG、BMI、肝脏CT/脾脏CT值、HOMA-IR)均能得到进一步改善,但是吡格列酮联合二甲双胍治疗6个月后,NAFLD患者的糖脂代谢、肝功能等(ALT、TG、肝脏CT/脾脏CT值、HOMA-IR)指标,同对照组相比较,疗效更明显,按照预定疗效评判标准,治疗组疗效明显优于对照组,而且复查B超脂肪肝消失率达30%,提示NAFLD患者除给予饮食、运动、有效的监管与随访等基础治疗外,给予吡格列酮联合二甲双胍治疗,效果更佳;由于本研究观察时间为6个月,1年后的远期疗效,两组还有无差异值得进一步研究。
国内外研究[13,19-22]证实,胰岛素增敏剂可有效的改善NAFLD的脂肪肝程度、肝功能及肝脏组织病理学,二甲双胍及吡格列酮治疗NAFLD有效可能与其对CYP2E1调节有关。Sanyal等[23]吡格列酮联合维生素E治疗非酒精性脂肪性肝炎患者,发现肝组织脂肪变、气球变和Mallory小体均有明显改善。胰岛素增敏剂是从分子水平改善胰岛素功能,其疗效具有时间依赖性。吡格列酮联合二甲双胍组用药期间,个别患者出现腹痛、腹胀、腹泻、纳差、乏力及一过性转氨酶升高,但无一例患者因此退出实验,且随着时间的延长,副反应缓解,另外药物其他远期副作用还需要进一步观察,提示NAFLD患者服用吡格列酮及二甲双胍安全、有效,值得临床推广应用。由于本研究入选的NAFLD患者HOMA-IR均>1.32,即血液中均有一定的胰岛素水平,患者胰岛具有分泌胰岛素功能,吡格列酮才能发挥作用,对于血浆胰岛素水平很低的NAFLD患者可能无效,故不建议NAFLD合并成人迟发型自身免疫性糖尿病(LADA)患者使用吡格列酮。
参考文献
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(收稿日期:2015-01-07) (本文编辑:王宇)
【关键词】 脂肪肝; 非酒精性; 胰岛素抵抗; 吡格列酮; 二甲双胍; 代谢综合征
【Abstract】 Objective: To discuss the safety and effectiveness of pioglitazone combined metformin in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Method: 70 NAFLD patients were randomly divided into two groups, treatment group and control group, each group contained 35 cases, ALT, GGT, TG, HOMA-IR, BMI were compared between the two groups. Result: At the end of the 3rd month, the parameters were all improved but had no statistical difference (P>0.05). At the end of the 6th month, ALT, TG, HOMA-IR and effectiveness of the treatment group was much better than that of the control group, the differences were significant (P<0.O5). Conclusion: Pioglitazone combined metformin is safe and effective in the treatment of NAFLD.
【Key words】 Fatty liver; Non-alcoholic; Insulin resistance; Pioglitazone; Metformin; Metabolic syndrome
First-author’s address: The Third People’s Hospital of Jingdezhen, Jingdezhen 333000, China
doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2015.25.023
社会生活节奏越来越快,人民生活水平不断提高,近10年来非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病率在逐年上升且呈现出低龄化的趋势,以40~49岁人群高发,成人患病率约15%~25%,NAFLD已成为慢性肝病愈来愈重要的病因,严重危害公众健康[1]。NAFLD常与2型糖尿病、肥胖、高血压、高脂血症密切相关,是以代谢紊乱为中心(胰岛素抵抗)的临床病理综合征[2],几乎80%以上患者都存在胰岛素抵抗(IR)[3],其确切的发病机制至今尚未完全阐明,其中IR及其代谢紊乱在NAFLD的发生过程中起重要作用[4]。由于NAFLD与IR密切相关,本研究采用吡格列酮联合二甲双胍治疗非酒精性脂肪性肝病患者,从不同途径改善胰岛抵抗,并评估其疗效。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2013年1月-2014年6月在本院消化内科就诊并被诊断为非酒精性脂肪肝(除外肝硬化期)70例患者,按随机双盲法分为治疗组(吡格列酮联合二甲双胍组,35例)和对照组(安慰剂,35例)。纳入标准:符合2010年中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的标准[5-6],或2005年国际糖尿病联盟的代谢综合征诊断标准[6-7]。NAFLD主要诊断依据需符合以下3项条件:(1)无饮酒史或饮酒折合乙醇量小于140 g/周(女性<70 g/周);(2)除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病;(3)肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。由于肝组织学诊断难以获得,本研究诊断依据肝脏彩超及肝脏CT值/脾脏CT值(0.75~0.95为轻度脂肪肝;0.50~0.75为中度脂肪肝;<0.50为重度脂肪肝)。排除标准:(1)酒精性脂肪肝;(2)各种病毒性肝炎;(3)脂肪性肝硬化失代偿期;(4)药物性肝炎;(5)遗传性代谢性肝病;(6)妊娠或哺乳期妇女;(7)未成年人及>75岁老人;(8)多脏器功能障碍者(尤其出现心、脑、肾功能障碍);(9)不同意进入该临床研究者;(10)不能按方案随访者;(11)曾经在多家医院诊疗,效果不佳、不能接受糖尿病教育及运动指导者;(12)HOMA-IR<1.32者。符合上述标准的患者计算HOMA-IR值(HOMA-IR=FINS×FPG/22.5),且HOMA-IR>1.32者入选,入选前1周停用任何药物。治疗组35例,男20例,女15例,年龄27~60岁,平均(43.5±15.4)岁,体重指数(BMI)(26.6±2.6)kg/m2;对照组35例,男23例,女12例,年龄30~71岁,平均(45.5±16.7)岁,BMI(26.4±2.3)kg/m2。两组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
1.2 方法 所有患者均进行以下基础治疗:(1)饮食教育及指导(严格按照糖尿病饮食),统一按照本院营养科根据患者个体特点制定的饮食计划,调整饮食结构,限制胆固醇、饱和脂肪、糖类及乙醇的摄入,日热卡摄入限制在35 kCal/kg左右。(2)运动治疗(有氧运动),自由选择慢跑步、打羽毛球、竞走、韵律操或健身馆健身运动指导等运动,以心率增加50%或不超过150次/min为限,单次运动时间40~60 min为宜,每周运动不得少于3次,最好3~5次。(3)由于所有入选病例均具有肝功能异常,从伦理上必须给予一定的护肝、降酶治疗,为了具有可比性、排除护肝药物偏差,采用共同护肝降酶药物(天晴甘平100 mg,3次/d)。在以上共同治疗方案的基础上治疗组服用吡格列酮(江苏恒瑞医药股份有限公司),15 mg,1次/d,口服6个月及二甲双胍(格华止)(中美上海施贵宝制药有限公司),500 mg,1次/d,口服6个月。对照组口服安慰剂2片,1次/d,口服6个月,所有药物分发由药师根据分组方案执行,均在早餐前口服。(4)随访(科研小组专人负责):所有患者每周随访1~2次,督促饮食、运动及口服药物的执行,每月复查肝功能、血糖、血脂、监测体重等项目;第3个月及第6个月除全面复查上述相关指标外,还要复查肝脏CT或B超及胰岛素,这些指标用于统计对照分析。(5)其他情况医嘱:建议所有患者运动均在餐后且有家人或朋友陪同进行,对于年龄较大(年龄>60岁)的患者,运动量适当减少,以心率增加30%左右为宜,体重减轻速度不宜超过2.5 kg/月,避免不必要的相关并发症。 1.3 疗效评价 显效:症状、体征消失,B超检查无脂肪肝表现,CT检查肝脏密度恢复正常,肝脏CT值等于或高于脾脏;生化检查ALT、GGT、TG均恢复正常或转氨酶1.5 UN以下。有效:症状、体征好转,CT检查肝脏密度有所增高,但CT值仍低于脾脏5~10 HU;ALT、GGT、TG下降治疗前的2/3或转氨酶在2 UN以下。无效:症状、体征无好转,CT检查肝脏密度增高,但CT值仍低于脾脏10 HU以上,ALT、GGT、TG下降未超过治疗前的2/3或转氨酶3~5 UN,记录用药期间患者发生的任何不良事件。
1.4 统计学处理 使用PEMS 3.1统计学软件进行分析,计数资料比较采用t检验,计数资料比较采用 字2检验,P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
治疗3个月时,与治疗前比较两组ALT、GGT、TG均有下降,胰岛素抵抗程度亦较治疗前下降,治疗组下降更为显著,但两组比较差异无统计学意义。治疗6个月治疗组疗效优于对照组,比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗6个月时,除GGT、BMI两指标变化差异无统计学意义外,其余指标包括ALT、TG、肝脏CT/脾脏CT值、HOMA-IR,治疗组明显优于对照组,比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗期间,两组均无不良反应发生,见表1。
3 讨论
NAFLD是隐源性肝硬化的常见原因[8]。范建高[9]调查脂肪肝的病因中与代谢综合征相关的NAFLD占78.1%;Donatl等[10]发现在高血压患者中30%有NAFLD;张建华等[11]调查1302人群,NAFLD发病率约11.03%;赵丽琴等[12]分析130例NAFLD患者临床表现,提示NAFLD明显与体重指数、腰围、血压、FPG、TG、ALT等水平相关。这些研究均提示NAFLD的发病率在上升,其发病与2型糖尿病、肥胖、高血压、高脂血症密切相关,需要引起足够重视。目前NAFLD的发病机制尚未完全清楚,但普遍接受Day等[13]提出的“二次打击学说”,第一次打击主要是肥胖、2型糖尿病、高脂血症等伴随的胰岛素抵抗,引起肝细胞内脂质过量沉积;IR及其代谢紊乱在NAFLD的发生过程中起重要作用,胰岛素抵抗时,由于胰岛素对脂肪分解的抑制作用减弱,产生大量的FFA,脂肪组织的分解大于合成,储脂能力下降而造成脂肪在肝脏的异位沉积,使肝脏承受二次打击(脂质过量沉积的肝细胞发生氧化应激和脂质过氧化,导致线粒体功能障碍、炎症介质的产生,肝星状细胞的激活,从而产生肝细胞的炎症坏死和纤维化),易于发生更严重肝细胞损伤。CYP2E1是氧化酶系中最重要的氧化酶,高表达后降低抗氧化系统的保护作用,损伤肝细胞,参与NAFLD的形成[14-15]。吡格列酮为过氧化物酶增殖体的受体(PPARy)的激动剂,调控与胰岛素效应有关的多种基因转录,从而调节胰岛素应答基因的转录,控制血糖的生成、转运和利用,即通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性而控制血糖水平、脂肪代谢的调节。二甲双胍为一线降糖药物,通过多种机制达到抑制肝脏葡萄糖输出、抑制肠道葡萄糖吸收、促进骨骼肌摄取葡萄糖进行氧化分解;通过增加糖代谢,减少糖吸收而达到减轻体重目的。
本研究结果显示,所有患者在给予严格饮食、运动等基本治疗后,3个月后所有观察指标(ALT、GGT、TG、BMI、肝脏CT/脾脏CT值、HOMA-IR)均能得到改善,提示有效的糖尿病饮食教育、运动治疗及监管在NAFLD治疗中显得与单纯糖尿病患者的治疗同样重要[16-18]。但是进一步分析第6个月的数据发现,尽管6个月后,两组所有观察指标(ALT、GGT、TG、BMI、肝脏CT/脾脏CT值、HOMA-IR)均能得到进一步改善,但是吡格列酮联合二甲双胍治疗6个月后,NAFLD患者的糖脂代谢、肝功能等(ALT、TG、肝脏CT/脾脏CT值、HOMA-IR)指标,同对照组相比较,疗效更明显,按照预定疗效评判标准,治疗组疗效明显优于对照组,而且复查B超脂肪肝消失率达30%,提示NAFLD患者除给予饮食、运动、有效的监管与随访等基础治疗外,给予吡格列酮联合二甲双胍治疗,效果更佳;由于本研究观察时间为6个月,1年后的远期疗效,两组还有无差异值得进一步研究。
国内外研究[13,19-22]证实,胰岛素增敏剂可有效的改善NAFLD的脂肪肝程度、肝功能及肝脏组织病理学,二甲双胍及吡格列酮治疗NAFLD有效可能与其对CYP2E1调节有关。Sanyal等[23]吡格列酮联合维生素E治疗非酒精性脂肪性肝炎患者,发现肝组织脂肪变、气球变和Mallory小体均有明显改善。胰岛素增敏剂是从分子水平改善胰岛素功能,其疗效具有时间依赖性。吡格列酮联合二甲双胍组用药期间,个别患者出现腹痛、腹胀、腹泻、纳差、乏力及一过性转氨酶升高,但无一例患者因此退出实验,且随着时间的延长,副反应缓解,另外药物其他远期副作用还需要进一步观察,提示NAFLD患者服用吡格列酮及二甲双胍安全、有效,值得临床推广应用。由于本研究入选的NAFLD患者HOMA-IR均>1.32,即血液中均有一定的胰岛素水平,患者胰岛具有分泌胰岛素功能,吡格列酮才能发挥作用,对于血浆胰岛素水平很低的NAFLD患者可能无效,故不建议NAFLD合并成人迟发型自身免疫性糖尿病(LADA)患者使用吡格列酮。
参考文献
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(收稿日期:2015-01-07) (本文编辑:王宇)