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【摘要】：侵袭转移是恶性肿瘤患者死亡的主要原因，肿瘤的侵袭转移涉及到上皮-间质转化（EMT）。EMT指具有极性及紧密粘附力的上皮细胞转化为无极性、流动性强的间质细胞的病理生理过程。miR-200是一簇与上皮间质转化（EMT）密切相关的微小RNA（miRNA ）家族，其家族成员包括miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141及miR-429。miR-200是EMT的主要调节分子并可维持细胞的上皮表型，在EMT的发生和肿瘤的进展过程中发挥重要作用。
【关键词】：微小RNA;上皮-间质转化;妇科肿瘤
【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2020）03-213-01
微小RNA（microRNA，miRNA）是一类在真核生物体内广泛存在、高度保守的小分子非编码RNA，是一类长度约为22nt的单链RNA分子片段，一般通过与特定的mRNA的3’端非翻译区特异性结合来抑制蛋白翻译或导致靶mRNA降解的形式调节转录后的基因表达，从而影响细胞的分化、增殖和对外环境的应答[1]。近年研究认为miR-200家族是一种上皮细胞标记物，是参与上皮-间质转化的主要调控分子[2]。因此，深入研究miR-200家族与上皮-间质转化的关系，将有助于进一步阐明肿瘤侵袭转移的机制，为临床逆转肿瘤的侵袭转移提供新思路。
一、miRNA-200家族
miR-200家族包括miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141和miR-429。根据miR-200家族核心序列的不同分为：miR-200a、miR-141和miR-200b、miR-200c、miR-429两个亚家族，前者有相同的核心序列“AACACU”;后者共同的核心序列为“AAUACU”。核心序列决定miR-200家族成员之间功能的异同。而根据不同的基因组定位，miR-200家族又可分为2个簇：miR-200a、miR-200b、miR-429基因簇定位于1号染色体p36.33，而miR-200c、miR-141基因簇定位于12号染色体p13.31[3]。检测同一家族中的成员可能具有相似的靶基因谱，并可能参与相同或相关的生理过程。
二、上皮-间质转化
上皮-间质转化（epithelial mesenchymal transition，EMT）是指具有极性的上皮细胞转换成为无极性的间质细胞并获得侵袭和迁移能力的过程[4]。在EMT过程中，上皮细胞在形态学上向成纤维细胞或间充质细胞表型转变，细胞间黏附减弱、运动性增强，且细胞间紧密连接及细胞极性均被破坏，表现为E-钙黏蛋白（E-cadherin、E-cad）和细胞角蛋白的丢失，成纤维细胞特异性蛋白-1、纤连蛋白、波形蛋白等表达的增强[5]。越来越多的证据表明，EMT是许多肿瘤侵袭和转移早期的一个重要的过程，且能明显推进恶性肿瘤的演进。
三、miR-200家族与EMT
miR-200可通过调节EMT来调节肿瘤的侵袭转移[6]。同时，ZEBl、ZEB2也可以与miR-200家族的启动子区域结合直接抑制miR-200的转录，并强烈激活癌细胞上皮分化，促进EMT和肿瘤的侵袭。miR-200和ZEBl、ZEB2相互抑制形成一个互负反馈回路。
四、 miR-200家族与妇科肿瘤
1、miR-200家族与宫颈癌
梁学爱等[7]通过PCR检测miR-200b在正常宫颈、宫颈病变各组和宫颈癌组的表达量，结果发现，miR-200b在高度CIN中显著高表达是miRNA在宫颈病变发展过程中阶段特异性的具体表现，高度CIN是宫颈病变由轻到重的不可逆阶段。
2、miR-200家族与卵巢癌
李林霞[8]等研究发现与正常临床和交界性卵巢肿瘤相比，卵巢癌中miR-200c和miR-141表达均明显升高。
3、miR-200家族与子宫内膜癌
Harekrushna等[9]通过PCR发现miR-200c在复杂非典型增生和各期子宫内膜癌组织中的表达有明显差异，在复杂非典型增生期内膜组织中，miR-200c呈明显低表达状态，而在I期子宫内膜癌中表达明显增高，提示miR-200c与肿瘤的侵袭有密切关系。
五、结语
恶性肿瘤一个重要的特征就是肿瘤细胞会发生局部的侵袭和远处的转移。与侵袭和转移相关的miRNAs的发现，引发了人们对miRNAs与恶性肿瘤侵袭转移之间关系的思考。miR-200家族可促进或抑制某些恶性肿瘤细胞的侵袭和转移，发挥着类似癌基因或抑癌基因的作用。然而，miR-200家族成员在不同肿瘤及同一肿瘤不同阶段中的表达水平和作用有所不同，而且其调节肿瘤细胞侵袭转移的分子机制及其所涉及的复杂而又相互联系的网络仍不清楚。因此，未来还需要对miR-200家族各成员在不同肿瘤以及同一肿瘤不同阶段中的作用进一步研究。
参考文献
[1] Thornburg NJ，Hayward SL，Crowe JE Jr. Respiratory syncyti- al virus regulates human microRNAs by using mechanisms in-volving beta interferon and NF-κB〔J〕. MBio，2012，3 （ 6） ： 220.
[2] Koutsaki M，Libra M，Spandidos DA，et al. The miR -200 family in ovarian cancer[J]. Oncotarget，2017，8（39）：66629-66640.
[3] 常靚，刘巍.miRNA-200家族在人类肿瘤中的研究进展[J].Oncogene，2011，30（3）：275-286
[4] Creighton CJ， Gibbons DL， Kurie JM. The role of epithelial-mesenchymal transition programming in invasion and metastasis： a clinical perspective. Cancer Manag Res. 2013 Jul 31;5：187-195.
[5] Lamouille S， Xu J， Derynck R. Molecular mechanisms of epithelial-mesenchymal transition. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014 Mar;15（3）：178-196.
[6] Chen Y， Zhang L. MiR-200 family and cancer： Function， regulation and signaling. Surg Oncol. 2014 Mar 18. pii： S0960-7404（14）00010-3.
[7] 梁学爱.MicroRNA与宫颈上皮内瘤变及宫颈癌关系的研究进展[J].医学综述2012.18（22）：3773-3775.
[8] 李林霞，李双弟，杨懿霞等。miRNA-200c在上皮性卵巢癌细胞株及肿瘤组织中的表达变化及意义[J].第二军医大学学报，2011，32（6）：612-616.
[9] Panda H， P elakh L， Chuang TD， et，al. Endometrial miR-200c is altered during transformation into cancerous states and targets the expression of ZEBs， VEGFA， FLT1， IKKβ， KLF9， and FBLN5. Reprod Sci. 2012 Aug;19（8）：786-796.
【关键词】：微小RNA;上皮-间质转化;妇科肿瘤
【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2020）03-213-01
微小RNA（microRNA，miRNA）是一类在真核生物体内广泛存在、高度保守的小分子非编码RNA，是一类长度约为22nt的单链RNA分子片段，一般通过与特定的mRNA的3’端非翻译区特异性结合来抑制蛋白翻译或导致靶mRNA降解的形式调节转录后的基因表达，从而影响细胞的分化、增殖和对外环境的应答[1]。近年研究认为miR-200家族是一种上皮细胞标记物，是参与上皮-间质转化的主要调控分子[2]。因此，深入研究miR-200家族与上皮-间质转化的关系，将有助于进一步阐明肿瘤侵袭转移的机制，为临床逆转肿瘤的侵袭转移提供新思路。
一、miRNA-200家族
miR-200家族包括miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141和miR-429。根据miR-200家族核心序列的不同分为：miR-200a、miR-141和miR-200b、miR-200c、miR-429两个亚家族，前者有相同的核心序列“AACACU”;后者共同的核心序列为“AAUACU”。核心序列决定miR-200家族成员之间功能的异同。而根据不同的基因组定位，miR-200家族又可分为2个簇：miR-200a、miR-200b、miR-429基因簇定位于1号染色体p36.33，而miR-200c、miR-141基因簇定位于12号染色体p13.31[3]。检测同一家族中的成员可能具有相似的靶基因谱，并可能参与相同或相关的生理过程。
二、上皮-间质转化
上皮-间质转化（epithelial mesenchymal transition，EMT）是指具有极性的上皮细胞转换成为无极性的间质细胞并获得侵袭和迁移能力的过程[4]。在EMT过程中，上皮细胞在形态学上向成纤维细胞或间充质细胞表型转变，细胞间黏附减弱、运动性增强，且细胞间紧密连接及细胞极性均被破坏，表现为E-钙黏蛋白（E-cadherin、E-cad）和细胞角蛋白的丢失，成纤维细胞特异性蛋白-1、纤连蛋白、波形蛋白等表达的增强[5]。越来越多的证据表明，EMT是许多肿瘤侵袭和转移早期的一个重要的过程，且能明显推进恶性肿瘤的演进。
三、miR-200家族与EMT
miR-200可通过调节EMT来调节肿瘤的侵袭转移[6]。同时，ZEBl、ZEB2也可以与miR-200家族的启动子区域结合直接抑制miR-200的转录，并强烈激活癌细胞上皮分化，促进EMT和肿瘤的侵袭。miR-200和ZEBl、ZEB2相互抑制形成一个互负反馈回路。
四、 miR-200家族与妇科肿瘤
1、miR-200家族与宫颈癌
梁学爱等[7]通过PCR检测miR-200b在正常宫颈、宫颈病变各组和宫颈癌组的表达量，结果发现，miR-200b在高度CIN中显著高表达是miRNA在宫颈病变发展过程中阶段特异性的具体表现，高度CIN是宫颈病变由轻到重的不可逆阶段。
2、miR-200家族与卵巢癌
李林霞[8]等研究发现与正常临床和交界性卵巢肿瘤相比，卵巢癌中miR-200c和miR-141表达均明显升高。
3、miR-200家族与子宫内膜癌
Harekrushna等[9]通过PCR发现miR-200c在复杂非典型增生和各期子宫内膜癌组织中的表达有明显差异，在复杂非典型增生期内膜组织中，miR-200c呈明显低表达状态，而在I期子宫内膜癌中表达明显增高，提示miR-200c与肿瘤的侵袭有密切关系。
五、结语
恶性肿瘤一个重要的特征就是肿瘤细胞会发生局部的侵袭和远处的转移。与侵袭和转移相关的miRNAs的发现，引发了人们对miRNAs与恶性肿瘤侵袭转移之间关系的思考。miR-200家族可促进或抑制某些恶性肿瘤细胞的侵袭和转移，发挥着类似癌基因或抑癌基因的作用。然而，miR-200家族成员在不同肿瘤及同一肿瘤不同阶段中的表达水平和作用有所不同，而且其调节肿瘤细胞侵袭转移的分子机制及其所涉及的复杂而又相互联系的网络仍不清楚。因此，未来还需要对miR-200家族各成员在不同肿瘤以及同一肿瘤不同阶段中的作用进一步研究。
参考文献
[1] Thornburg NJ，Hayward SL，Crowe JE Jr. Respiratory syncyti- al virus regulates human microRNAs by using mechanisms in-volving beta interferon and NF-κB〔J〕. MBio，2012，3 （ 6） ： 220.
[2] Koutsaki M，Libra M，Spandidos DA，et al. The miR -200 family in ovarian cancer[J]. Oncotarget，2017，8（39）：66629-66640.
[3] 常靚，刘巍.miRNA-200家族在人类肿瘤中的研究进展[J].Oncogene，2011，30（3）：275-286
[4] Creighton CJ， Gibbons DL， Kurie JM. The role of epithelial-mesenchymal transition programming in invasion and metastasis： a clinical perspective. Cancer Manag Res. 2013 Jul 31;5：187-195.
[5] Lamouille S， Xu J， Derynck R. Molecular mechanisms of epithelial-mesenchymal transition. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014 Mar;15（3）：178-196.
[6] Chen Y， Zhang L. MiR-200 family and cancer： Function， regulation and signaling. Surg Oncol. 2014 Mar 18. pii： S0960-7404（14）00010-3.
[7] 梁学爱.MicroRNA与宫颈上皮内瘤变及宫颈癌关系的研究进展[J].医学综述2012.18（22）：3773-3775.
[8] 李林霞，李双弟，杨懿霞等。miRNA-200c在上皮性卵巢癌细胞株及肿瘤组织中的表达变化及意义[J].第二军医大学学报，2011，32（6）：612-616.
[9] Panda H， P elakh L， Chuang TD， et，al. Endometrial miR-200c is altered during transformation into cancerous states and targets the expression of ZEBs， VEGFA， FLT1， IKKβ， KLF9， and FBLN5. Reprod Sci. 2012 Aug;19（8）：786-796.