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近年来由于典型的神经梅毒已不多见，很多患者临床表现不典型。因此，神经梅毒要根据病史、临床表现、梅毒血清学检查、脑脊液（CSF）检查及脑部影像学检查的综合结果作出诊断。其中CSF中梅毒血清学检查的阳性结果，说明中枢神经系统（CNS）存在活动性的梅毒感染。如果结果为阴性，但临床又怀疑为神经梅毒，可选择用IgG指数、IgM指数、梅毒螺旋体血凝试验TPHA指数及荧光螺旋体抗体吸收（SCF—IgM-FTA—ABS）试验和CSF固相血吸附（SPHA）试验来确诊。