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阿尔茨海默病(AD)是一种衰老相关的神经退行性疾病,主要病理特征是大脑中存在异常聚集的β淀粉样蛋白(Aβ)。AD可分为家族性和散发性,其中早老蛋白1(PS1)是家族性AD最主要的风险基因,PS1突变占已知致家族性AD突变的80%以上。PS1是构成γ-分泌酶的催化亚基,后者负责加工Aβ前体蛋白(APP)生成Aβ。虽然新型PS1突变日渐被报道,但其诱发家族性AD的分子机制仍无定论。由于90%的PS1突变降低γ-分泌酶活性,学术界提出了PS1功能缺失性突变假说,认为PS1突变通过显性负效应导致PS1功能下降或缺