论文部分内容阅读
【摘要】 目的：观察更昔洛韦联合熊去氧胆酸（UDCA）治疗婴儿巨细胞病毒性肝炎、胆汁淤积的临床疗效。方法：将65例诊断为婴儿巨细胞病毒肝炎、胆汁淤积的患儿随机分为治疗组32例和对照组33例；对照组予更昔洛韦抗病毒，同时予保肝，补充脂溶性维生素等综合对症治疗，治疗组在上述治疗基础上加用UDCA口服治疗，观察两组治疗前后临床症状改善情况、肝功能（总胆红素TBIL，直接胆红素DBIL，谷丙转氨酶GPT，γ-谷氨酰基转移酶γ-GGT，总胆酸TBA）和巨细胞病毒IgM（CMV-IgM）转阴率，判断药物疗效。同时监测药物不良反应。结果：治疗后，治疗组临床症状改善和肝功能（TBIL，DBIL，GPT，γ-GGT，TBA）改善均优于对照组（P<0.05）；但两组CMV-IgM转阴率比较差异无统计学意义（P>0.05）；两组均未见不良反应。结论：更昔洛韦联合UDCA治疗婴儿巨细胞病毒性肝炎、胆汁淤积的临床疗效好，可减轻胆汁淤积，阻止病情进展为肝硬化。
【关键词】 更昔洛韦； 熊去氧胆酸； 巨细胞病毒性肝炎； 胆汁淤积
人类巨细胞病毒（human cytomegalovirus；CMV）感染是婴儿的重要病源之一，主要是病毒感染后致肝细胞和胆管上皮细胞炎症病变。临床表现为黄疸，肝大，肝酶增高及胆汁淤积，严重者导致肝纤维化甚至胆管闭锁，继而发展为不可逆的肝硬化，严重损害患儿身体健康，如不及时有效治疗，可发展为肝功能衰竭而死亡[1]。本科应用更昔洛韦联合熊去氧胆酸（UDCA）治疗婴儿巨细胞病毒性肝炎，胆汁淤积取得了较好的疗效，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2007年1月-2013年3月本院儿科住院确诊为婴儿巨细胞病毒性肝炎的患儿65例，均符合中华医学会儿科学会感染消化学组1998年11月制订的《巨细胞病毒感染诊断方案》的诊断标准[2]。同时患儿符合以下标准：（1）年龄<6个月；（2）血清总胆红素（TBIL）均明显升高，且直接胆红素（DBIL）占TBIL大于20%；（3）肝脏≥3 cm或质地变化；（4）大便颜色为浅黄色甚至白色；（5）血清谷丙转氨酶（GPT）升高；（6）γ-谷氨酰基转移酶（γ-GGT）≥280 U/L；（7）放射性核素肝胆显像除外胆管梗阻。65例患儿按双盲法随机分为治疗组32例和对照组33例。治疗组男17例，女15例，年龄35～107 d，平均65.6 d；对照组男18例，女15例，年龄37～108 d，平均66.1 d；两组患儿的年龄，性别及治疗前实验室检查比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。
1.2 治疗方法 对照组给予肝泰乐、还原性谷胱苷肽保肝，补充脂溶性维生素等综合对症治疗；抗病毒诱导期采用更昔洛韦5 mg/kg，静脉滴注，1次/12 h，滴注时间>1 h，连用14 d；维持期为5 mg/（kg·次），5次/周，连用2周。治疗组在上述治疗基础上加用UDCA10 mg/（kg·d），分2次口服，连服4周。治疗前、治疗后2周及治疗4周各记录1次患儿的临床表现，检测肝功能（TBIL，DBIL，GPT，γ-GGT，TBA）和CMV-IgM转阴率。
1.3 疗效判定标准 显效：临床症状恢复，血清胆红素、GPT及γ-GGT等正常；有效：血清胆红素、GPT及γ-GGT等下降至治疗前的50%以下；无效：疗程结束后，临床及肝功能指标未达到上述标准[3]。
1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0软统计学软件对数据进行处理，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床疗效比较 治疗组明显优于对照组，差异具有统计学意义（字2=8.85，P<0.05），见表2。
2.2 两组肝功能及CMV-IgM转阴变化 治疗2周及治疗4周后，两组均能降低血清TBIL、DBIL、GPT、γ-GGT、TBA水平，但治疗组较对照组下降更明显（P<0.05），疗效优于对照组；两组CMV-IgM转阴例数比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3、表4。
2.3 不良反应 所有病例未见不良反应。
3 讨论
巨细胞病毒性肝炎主要是由感染人类巨细胞病毒（CMV）引起，流行于我国大部分地区，婴儿期CMV感染主要时导致肝脏的损害。肝脏感染CMV后引起婴儿淤胆型肝炎综合症，临床上以阻塞性黄疸为重要特征，表现为黄疸显著升高且高胆红素状态持续时间较长，肝脏肿大或者有质地变化，粪便颜色变浅甚至陶土色，血清胆红素（以DBIL为主），γ-GGT和TBA值明显升高，与肝外胆管闭锁高度相似，若不及时治疗，则影响婴儿身体健康，严重者危及生命。CMV引起肝胆损害的机制颇为复杂，一般认为CMV在人体内首先侵犯肝细胞，导致肝细胞发生炎症反应，继而损害胆管，肝细胞损害与胆管上皮细胞损害同时进行，造成肝细胞坏死和汇管区及边缘胆小管增生，胆管上皮细胞炎症，CMV细胞浸润等慢性炎症，进而胆管腔狭窄，胆汁淤积[3]。
更昔洛韦作为一种高效的抗DNA病毒药物，可用于治疗各种类型的CMV感染。在细胞内，更昔洛韦被转化为三磷酸型活化物，然后通过竞争性抑制DNA多聚酶直接渗入病毒DNA，终止病毒DNA链延长，抑制病毒复制。这种转化型的更昔洛韦在病毒感染细胞内的浓度可以高于非感染细胞的100倍[4]。因此对正常细胞DNA作用很小。目前国内外已将更昔洛韦作为治疗婴儿巨细胞病毒肝炎的主要药物[5-6]。更昔洛韦虽然在抑制病毒复制和中止病毒对肝脏损伤的方面作用明显，但是不能有效的解决胆酸和继发的免疫紊乱对肝细胞的继发性损伤的问题。
胆汁淤积导致胆盐及其他胆汁毒性成份容易在全身引起广泛蓄积尤其是在肝细胞中，这些毒性物质会加速肝细胞的损害，随着病程发展，最后导致肝脏的纤维化和硬化，严重影响预后。所以，临床上需要早期即给患儿予合理有效的治疗显得非常重要。γ-GT是催化γ-谷氨酰转移给其氨基酸或小分子肽的一种转移酶，在肝细胞线粒体产生，局限于细胞质及胆管上皮中，经胆道排入十二指肠内，胆汁淤积时，血中γ-GT便明显增高[7]，而TBA是胆固醇在肝脏分解以及肠-肝循环中的一组代谢产物，是婴儿胆汁淤积的诊治中一種非常灵敏和特异的检测指标[8]。 最近，Paumgartner等[9]从生物化学和生理学的角度概述了胆汁淤积性肝病的治疗原则：（1）减少肝细胞吸收胆盐和其他有机阴离子；（2）促进疏水性胆盐和其他毒性混合物的代谢，使其亲水性增强，毒性代谢产物减少；（3）促进正向分泌；（4）促进胆盐和其他潜在毒性的胆汁逆分泌到体循环通过肾脏排泄；（5）通过抑制胆盐的毒性作用而保护受损害的胆管细胞；（6）抑制由高胆盐引起的细胞凋亡；（7）抑制肝细胞纤维化。
UDCA是人体内正常胆汁酸的一种组成成分，占胆汁酸总量的3%，是一种亲水性较强的胆汁酸，有抵御疏水性膽汁酸对胆管细胞的毒性作用，刺激肝胆管分泌，保护肝细胞抵御胆汁酸诱导的凋亡；减少炎性细胞因子的产生，保护细胞膜及减少异常人类白细胞抗原表达[10]。最近的研究表明，UDCA完全符合胆汁淤积性肝病的治疗原则，可应用于胆汁淤积性肝病中，促进受损肝细胞胆汁分泌，抑制肝细胞凋亡，细胞保护等作用，可缩短病程[11]。
通过本研究结果显示，治疗组加用UDCA能明显改善患儿黄疸、肝脏肿大等临床症状，疗效优于对照组（P<0.05）；治疗2周及4周后两组血清TBA、TBIL、DBIL、γ-GGT、GPT等指标均有不同程度的下降，且治疗组下降更明显（P<0.05）；但两组CMV-IgM转阴例数比较差异无统计学意义（P<0.05），且未见不良反应。
综上所述，更昔洛韦联合UDCA治疗巨细胞病毒肝炎，有抗病毒，减轻肝内炎症反应，保护肝细胞、促进修复的作用，并可以减轻肝内胆红素过高对肝脏损害，改善肝脏的排泄异常，缓解临床症状，延缓肝组织纤维化和硬化。
参考文献
[1]王晓丽.熊去氧胆酸联合更昔洛韦治疗婴儿巨细胞病毒肝炎的疗效观察[J].按摩与康复医学，2012，1（3）：107.
[2]中华医学会儿科学分会感染消化学组.巨细胞病毒感染诊断方案[J].中华儿科杂志，1999，37（7）：441.
[3]黄志华.婴儿肝炎综合症胆道运动功能紊乱的诊断与治疗[J].中国实用儿科杂志，2004，19（3）：169-171.
[4]唐德斌.更昔洛韦治疗婴儿肝炎综合症的临床观察[J].广西医学，2007，29（2）：209-210.
[5]许玲芬，孙眉，毛志芹，等.婴儿巨细胞病毒肝炎临床分析及更昔洛韦疗效评价[J].中国实用儿科杂志，2002，17（8）：472-474.
[6] Noble S，Faulds D.Ganciclovir.An update of its use in the prevention of cytomeganlovirus infection and disease in transplant recipients[J].Drugs，1998，156（1）：115-146.
[7]黄志华，董永绥，叶望云.大黄治疗淤胆型婴儿肝炎综合症利胆疗效观察[J].中国中西医结合杂志，1997，17（8）：459-461.
[8]刘薇，孙佰秀，王梅，等.婴儿肝炎综合症血清总胆汁酸的变化及临床意义[J].中国小儿急救医学杂志，2006，13（3）：277-278.
[9] Paumgartner，Pusl T.Medical treatment of cholestatic live disease[J].Clin Liver Dis，2008，12（1）：53-80.
[10]潘浩，陆伦根.熊去氧胆酸治疗原发性胆汁肝硬化研究进展[J].胃肠病学，2008，13（9）：565-566.
[11]王书云，彭志海.熊去氧胆酸的作用机制及在肝移植中的应用[J].临床外科杂志，2008，16（3）：201-202.
（收稿日期：2013-05-31） （本文编辑：蔡元元）
【关键词】 更昔洛韦； 熊去氧胆酸； 巨细胞病毒性肝炎； 胆汁淤积
人类巨细胞病毒（human cytomegalovirus；CMV）感染是婴儿的重要病源之一，主要是病毒感染后致肝细胞和胆管上皮细胞炎症病变。临床表现为黄疸，肝大，肝酶增高及胆汁淤积，严重者导致肝纤维化甚至胆管闭锁，继而发展为不可逆的肝硬化，严重损害患儿身体健康，如不及时有效治疗，可发展为肝功能衰竭而死亡[1]。本科应用更昔洛韦联合熊去氧胆酸（UDCA）治疗婴儿巨细胞病毒性肝炎，胆汁淤积取得了较好的疗效，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2007年1月-2013年3月本院儿科住院确诊为婴儿巨细胞病毒性肝炎的患儿65例，均符合中华医学会儿科学会感染消化学组1998年11月制订的《巨细胞病毒感染诊断方案》的诊断标准[2]。同时患儿符合以下标准：（1）年龄<6个月；（2）血清总胆红素（TBIL）均明显升高，且直接胆红素（DBIL）占TBIL大于20%；（3）肝脏≥3 cm或质地变化；（4）大便颜色为浅黄色甚至白色；（5）血清谷丙转氨酶（GPT）升高；（6）γ-谷氨酰基转移酶（γ-GGT）≥280 U/L；（7）放射性核素肝胆显像除外胆管梗阻。65例患儿按双盲法随机分为治疗组32例和对照组33例。治疗组男17例，女15例，年龄35～107 d，平均65.6 d；对照组男18例，女15例，年龄37～108 d，平均66.1 d；两组患儿的年龄，性别及治疗前实验室检查比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。
1.2 治疗方法 对照组给予肝泰乐、还原性谷胱苷肽保肝，补充脂溶性维生素等综合对症治疗；抗病毒诱导期采用更昔洛韦5 mg/kg，静脉滴注，1次/12 h，滴注时间>1 h，连用14 d；维持期为5 mg/（kg·次），5次/周，连用2周。治疗组在上述治疗基础上加用UDCA10 mg/（kg·d），分2次口服，连服4周。治疗前、治疗后2周及治疗4周各记录1次患儿的临床表现，检测肝功能（TBIL，DBIL，GPT，γ-GGT，TBA）和CMV-IgM转阴率。
1.3 疗效判定标准 显效：临床症状恢复，血清胆红素、GPT及γ-GGT等正常；有效：血清胆红素、GPT及γ-GGT等下降至治疗前的50%以下；无效：疗程结束后，临床及肝功能指标未达到上述标准[3]。
1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0软统计学软件对数据进行处理，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床疗效比较 治疗组明显优于对照组，差异具有统计学意义（字2=8.85，P<0.05），见表2。
2.2 两组肝功能及CMV-IgM转阴变化 治疗2周及治疗4周后，两组均能降低血清TBIL、DBIL、GPT、γ-GGT、TBA水平，但治疗组较对照组下降更明显（P<0.05），疗效优于对照组；两组CMV-IgM转阴例数比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3、表4。
2.3 不良反应 所有病例未见不良反应。
3 讨论
巨细胞病毒性肝炎主要是由感染人类巨细胞病毒（CMV）引起，流行于我国大部分地区，婴儿期CMV感染主要时导致肝脏的损害。肝脏感染CMV后引起婴儿淤胆型肝炎综合症，临床上以阻塞性黄疸为重要特征，表现为黄疸显著升高且高胆红素状态持续时间较长，肝脏肿大或者有质地变化，粪便颜色变浅甚至陶土色，血清胆红素（以DBIL为主），γ-GGT和TBA值明显升高，与肝外胆管闭锁高度相似，若不及时治疗，则影响婴儿身体健康，严重者危及生命。CMV引起肝胆损害的机制颇为复杂，一般认为CMV在人体内首先侵犯肝细胞，导致肝细胞发生炎症反应，继而损害胆管，肝细胞损害与胆管上皮细胞损害同时进行，造成肝细胞坏死和汇管区及边缘胆小管增生，胆管上皮细胞炎症，CMV细胞浸润等慢性炎症，进而胆管腔狭窄，胆汁淤积[3]。
更昔洛韦作为一种高效的抗DNA病毒药物，可用于治疗各种类型的CMV感染。在细胞内，更昔洛韦被转化为三磷酸型活化物，然后通过竞争性抑制DNA多聚酶直接渗入病毒DNA，终止病毒DNA链延长，抑制病毒复制。这种转化型的更昔洛韦在病毒感染细胞内的浓度可以高于非感染细胞的100倍[4]。因此对正常细胞DNA作用很小。目前国内外已将更昔洛韦作为治疗婴儿巨细胞病毒肝炎的主要药物[5-6]。更昔洛韦虽然在抑制病毒复制和中止病毒对肝脏损伤的方面作用明显，但是不能有效的解决胆酸和继发的免疫紊乱对肝细胞的继发性损伤的问题。
胆汁淤积导致胆盐及其他胆汁毒性成份容易在全身引起广泛蓄积尤其是在肝细胞中，这些毒性物质会加速肝细胞的损害，随着病程发展，最后导致肝脏的纤维化和硬化，严重影响预后。所以，临床上需要早期即给患儿予合理有效的治疗显得非常重要。γ-GT是催化γ-谷氨酰转移给其氨基酸或小分子肽的一种转移酶，在肝细胞线粒体产生，局限于细胞质及胆管上皮中，经胆道排入十二指肠内，胆汁淤积时，血中γ-GT便明显增高[7]，而TBA是胆固醇在肝脏分解以及肠-肝循环中的一组代谢产物，是婴儿胆汁淤积的诊治中一種非常灵敏和特异的检测指标[8]。 最近，Paumgartner等[9]从生物化学和生理学的角度概述了胆汁淤积性肝病的治疗原则：（1）减少肝细胞吸收胆盐和其他有机阴离子；（2）促进疏水性胆盐和其他毒性混合物的代谢，使其亲水性增强，毒性代谢产物减少；（3）促进正向分泌；（4）促进胆盐和其他潜在毒性的胆汁逆分泌到体循环通过肾脏排泄；（5）通过抑制胆盐的毒性作用而保护受损害的胆管细胞；（6）抑制由高胆盐引起的细胞凋亡；（7）抑制肝细胞纤维化。
UDCA是人体内正常胆汁酸的一种组成成分，占胆汁酸总量的3%，是一种亲水性较强的胆汁酸，有抵御疏水性膽汁酸对胆管细胞的毒性作用，刺激肝胆管分泌，保护肝细胞抵御胆汁酸诱导的凋亡；减少炎性细胞因子的产生，保护细胞膜及减少异常人类白细胞抗原表达[10]。最近的研究表明，UDCA完全符合胆汁淤积性肝病的治疗原则，可应用于胆汁淤积性肝病中，促进受损肝细胞胆汁分泌，抑制肝细胞凋亡，细胞保护等作用，可缩短病程[11]。
通过本研究结果显示，治疗组加用UDCA能明显改善患儿黄疸、肝脏肿大等临床症状，疗效优于对照组（P<0.05）；治疗2周及4周后两组血清TBA、TBIL、DBIL、γ-GGT、GPT等指标均有不同程度的下降，且治疗组下降更明显（P<0.05）；但两组CMV-IgM转阴例数比较差异无统计学意义（P<0.05），且未见不良反应。
综上所述，更昔洛韦联合UDCA治疗巨细胞病毒肝炎，有抗病毒，减轻肝内炎症反应，保护肝细胞、促进修复的作用，并可以减轻肝内胆红素过高对肝脏损害，改善肝脏的排泄异常，缓解临床症状，延缓肝组织纤维化和硬化。
参考文献
[1]王晓丽.熊去氧胆酸联合更昔洛韦治疗婴儿巨细胞病毒肝炎的疗效观察[J].按摩与康复医学，2012，1（3）：107.
[2]中华医学会儿科学分会感染消化学组.巨细胞病毒感染诊断方案[J].中华儿科杂志，1999，37（7）：441.
[3]黄志华.婴儿肝炎综合症胆道运动功能紊乱的诊断与治疗[J].中国实用儿科杂志，2004，19（3）：169-171.
[4]唐德斌.更昔洛韦治疗婴儿肝炎综合症的临床观察[J].广西医学，2007，29（2）：209-210.
[5]许玲芬，孙眉，毛志芹，等.婴儿巨细胞病毒肝炎临床分析及更昔洛韦疗效评价[J].中国实用儿科杂志，2002，17（8）：472-474.
[6] Noble S，Faulds D.Ganciclovir.An update of its use in the prevention of cytomeganlovirus infection and disease in transplant recipients[J].Drugs，1998，156（1）：115-146.
[7]黄志华，董永绥，叶望云.大黄治疗淤胆型婴儿肝炎综合症利胆疗效观察[J].中国中西医结合杂志，1997，17（8）：459-461.
[8]刘薇，孙佰秀，王梅，等.婴儿肝炎综合症血清总胆汁酸的变化及临床意义[J].中国小儿急救医学杂志，2006，13（3）：277-278.
[9] Paumgartner，Pusl T.Medical treatment of cholestatic live disease[J].Clin Liver Dis，2008，12（1）：53-80.
[10]潘浩，陆伦根.熊去氧胆酸治疗原发性胆汁肝硬化研究进展[J].胃肠病学，2008，13（9）：565-566.
[11]王书云，彭志海.熊去氧胆酸的作用机制及在肝移植中的应用[J].临床外科杂志，2008，16（3）：201-202.
（收稿日期：2013-05-31） （本文编辑：蔡元元）