论文部分内容阅读
[摘要]玫瑰痤疮是临床一种常见的面部慢性复发性炎症性皮肤病，治疗方法包括药物治疗、光电治疗及手术治疗等，其中光电技术包括强脉冲光、脉冲染料激光、Nd：YAG激光、CO2激光、Er激光、射频、光动力治疗等。本文旨在归纳总结临床用于不同亚型玫瑰痤疮治疗的光电技术原理、疗效及安全性。其中可能相关机制包括选择性光热作用和光调作用。除CO2激光、Er激光多用于鼻赘型玫瑰痤疮外，其余光电设备对丘疹脓疱型和红斑毛细血管扩张型患者具有一定疗效，但具体分子机制及标准化治疗方案仍需进一步基础和临床研究。
[关键词]玫瑰痤疮;光电治疗;强脉冲光;脉冲染料激光;Nd：YAG激光;CO2激光或Er激光;射频;光动力治疗
[中图分类号]R758.73+3 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2019）05-0159-04
Research Progress of Photoelectric for Rosacea
ZHANG Jia-wen1，LIU Zi-jing1，WANG Xiao-yan1， Juliandri1，LIU Yun-wei1，MA Ren-yan2 ，XU Yang1
（1.Department of Dermatology，the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，Jiangsu，China;
2.Department of Dermatology，the Affiliated Wujiang Hospital of Nantong University， Suzhou 215000， Jiangsu，China）
Abstract： Rosacea is a chronic recurrent inflammatory facial dermatosis which is common in clinic. Therapeutic methods include medication， Phototherapy and surgical treatment.Among them，photoelectric technologies include intense pulsed light， pulsed dye laser， Nd：YAG laser，CO2 laser，Er：YAG laser，radio frequency and photodynamic therapy. The purpose of this paper is to summarize principle， efficacy and safety of these photoelectric technologies for different subtypes of rosacea. The possible machanisms contain selective photothermolysis and optical modulation. Except CO2 laser and Er laser are mostly used for rhinophyma， other photoelectric devices have certain effects on papulopustular rosacea and erythematotelangiectatic rosacea. However， the specific molecular mechanism and standardized treatment scheme still need further fundamental and clinical research.
Key words：rosacea; phototherapies; intense pulse light; pulsed dye laser; neodymium-doped yttrium aluminum garnet laser; CO2laser or Er：YAG laser; radio frequency; photodynamic therapy
玫瑰痤疮（Rosacea）是临床常见的一种面部慢性复发性炎症性皮肤病，表现为面中央隆凸部为主的阵发性潮红、持久性红斑及面颊、口周或鼻部毛细血管扩张、丘疹或丘脓疱疹，伴或不伴眼部症状以及主观症状如灼热、刺痛、干燥或瘙痒等。玫瑰痤疮可见于各个年龄，以20～50岁为主，女性多于男性，全球发病率曾无统一资料，不同地区不同人群中数据不一。近年来，俄罗斯与德国联合流行病学调查中患病率分别为5.0%和2.2%～12.3%[1]，美国一项流行病学调查显示患病率为5.3%，而爱沙尼亚患病率高达22%[2]，中国尚无大规模流行病学调查数据。2018年NRS诊断标准和分类标准中提出玫瑰痤疮患病率超过10%，发生于30岁以上人群，女性多于男性[3]。除多种药物外，临床已有较多研究将多种光电方法用于玫瑰痤疮治疗，包括强脉冲光、脉冲染料激光、Nd：YAG激光、CO2激光或Er：YAG激光、射频及光动力治疗等。本文将相关研究结果及进展综述如下。
1 强脉冲光（intense pulse light，IPL）
IPL不同设备波长存在一定差异，大致涵盖560～1 200nm，亦有精准光（delicate pulse light，DPL）截取其中短波段波长用于治疗。目前认为IPL治疗玫瑰痤疮可能与如下机制有关：①选择性光热作用及热传导破坏扩张毛细血管;②作用于皮脂腺，减少皮脂分泌;③热效应参与杀蠕形螨;④光调作用，抗炎并促进皮肤屏障功能修复[4-6]。有研究采用IPL治疗玫瑰痤疮，其中包括16例红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮（erythematotelangiectatic rosacea，ETR）和16例丘疹脓疱型玫瑰痤疮 （papulopustular rosacea，PPR），采用波长540～950nm，脉宽12ms，光斑大小6.4cm2，能量10～12J/cm2，共3次治疗，每次间隔3周。结果显示30例患者在3次IPL治疗后红斑均有改善，PPR组疗效优于ETR组（红斑评分PPR组改善2.167±0.748，ETR组改善1.400±0.541）。研究者认为IPL对持久性红斑影响甚微，IPL可用于ETR与PPR临床治疗，尤其对于PPR炎性皮损周边红斑疗效更佳[7]。亦有研究采用IPL治疗17例玫瑰痤疮相关睑板腺功能障碍（rosacea-associated meibomian gland dysfunction，MGD）。研究中采用文献所述方法[8]对患者双眼眼睑进行治疗，其中IPL波长590～1 200nm，能量11J/cm2， 每次治疗间隔3周，共4次。分别在治疗后1、3、6、9个月时进行随访，发现眼睑睑板腺分泌、泪膜破裂时间、眼干症状标准评分、角膜荧光素染色及睑板腺评分均有不同程度的改善，且无不良反应[9]。IPL治疗MGD的机制尚不完全明确，之前有研究提示主要通过对氧化血红蛋白的光热作用进而损伤血管，该研究中治療后眼睑缘血管减少也进一步验证该机制，而另一个潜在机制则可能与杀灭眼睑感染病原体如蠕形螨有关[10]。 2 脉冲染料激光（pulsed dye laser， PDL）
PDL常用波长为585nm、595nm[11]，其用于治疗玫瑰痤疮的可能机制包括：①光热作用及热传导，造成血管凝固、裂解;②热效应参与杀灭蠕形螨;③诱导免疫耐受，抗炎作用;④促进胶原重塑;⑤抑制血管内皮细胞增殖;⑥减少局部神经纤维密度以及P物质浓度[4，12-13]。有研究采用PDL治疗13例ETR和1例PPR，PDL波长595nm，光斑7mm，能量8.5J/cm2，脉冲持续时间10ms，每隔4～6周治疗1次，疗程1～4次，治疗后，根据医生的临床评估，9例（64.3%）临床症状改善率超50%，根据治疗前后标准化照片4级量表得到的红斑评分（治疗前后分别为1.93±0.73和0.83±0.54 ）和毛细血管评分（治疗前后分别为2.07±0.48和1.07±0.27）均明显改善;疗效患者自我评分中11例（78.5%）患者认为疗效“好”或者“极佳”，改善了生活质量[14]。
3 Nd：YAG激光（long-pulsed Neodymium-doped Yttrium Aluminum Garnet laser，LPND）
Nd：YAG激光波长为1 064nm，可作用于皮下5～6mm深度的血管，其用于玫瑰痤疮治疗机制推测可能包括：①破坏深层血管;②抗炎作用;③促胶原重塑作用[15-16]。一项研究采用LPAD治疗30例PPR患者，其中22例轻、中度PPR单用LPND治疗，8例重度PPR用LPND和口服多西环素100mg/次，每日2次联合治疗，激光治疗每次间隔4周，共计3次，光斑10mm，脉宽50ms，能量40～50J/cm2。治疗12周后，进行研究者临床评估和患者自我评估， 30例患者所有临床指标（包括固定性红斑评分、丘疹/脓疱活动性、暂时性红斑、瘙痒、烧灼感和干燥）均有不同程度的改善。然而，单用LPND组显效率77.3%（17/22），而联合多西环素组显效率87.5%（7/8）。故認为LPND治疗玫瑰痤疮有效，而联合多西环素效果更佳[17]。
国外有一项研究采用了半脸对照研究比较了PDL和Nd：YAG 激光在20例ETR中的疗效，PDL波长595nm，光斑7mm，脉宽6ms，能量9J/cm2，Nd：YAG 激光波长1 064nm，光斑2mm，脉宽10～25ms，能量150～250J/cm2，每次治疗间隔4周，共治疗3次。治疗后，医生对疗效进行评估，并通过治疗前后严重程度的降低百分比来确定改善等级。结果显示PDL组中6例改善“很好”（51%～75%改善），5例改善“非常好”（75%以上改善）;Nd：YAG 激光组7例改善“很好”，4例改善“非常好”。组间差异无显著性，两者均可以有效治疗ETR。Nd：YAG 激光对毛细血管扩张疗效更佳，而PDL更适合伴轻度毛细血管扩张的红斑[18]。曾也有一项研究显示Nd：YAG激光治疗顽固性毛细血管扩张症有效，单次治疗后12周血管清除率达78.3%[19]，故提示涵盖靶色基血红蛋白的PDL、Nd：YAG激光均可有效治疗玫瑰痤疮。
4 755nm翠绿宝石/1 064nm Nd：YAG双波长激光（long-pulsed 755nm alexandrite/1 064nm Neodymium-doped Yttrium Aluminum Garnet laser， LPAN）
翠绿宝石激光波长755nm，其穿透深度较PDL多50%～75%[20]。微秒级Nd：YAG激光比起传统Nd：YAG激光疼痛少，风险小，对皮肤血管病变更有效[21-22]，两者联用具有协同作用。国外一项研究比较了LPAN与PDL治疗玫瑰痤疮的疗效。37名患者随机单盲入组，每个月接受一次LPAN或PDL治疗，治疗4次。LPAN组采用翠绿宝石激光（波长755nm、能量30J/cm2、光斑10mm、脉宽12ms），重复2次，光斑重叠15%;Nd：YAG激光（波长1 064nm、能量3J/cm2、光斑10mm 脉宽0.5ms），重复6次。而PDL组：PDL（波长585nm、能量7J/cm2、光斑10mm、脉宽6ms），重复2次，光斑重叠15%。治疗前后采用分光光度计测定患者红斑指数，发现其在治疗后2周明显下降，LPAN组和PDL组红斑指数下降比例分别为7.9%和5.3%，而治疗后6个月分别下降3.6%和2.8%，与术后2周比较亦无统计学差异，但PDL组术后不良反应中水疱发生率（26.3%）高于LPAN组（0.0%）。研究提示LPAN与585nm PDL治疗PPR均有显著疗效，组间无统计学差异，且随时间推移均仍保持疗效[20]。
5 CO2激光和Er‥YAG激光
CO2激光波长为10 600nm，Er：YAG激光波长为2 940nm。有文献认为这两种激光治疗玫瑰痤疮的机制在于加热靶目标水分子，引起浅层皮肤的快速升温，通过烧灼剥脱作用，去除增生组织[23]。Er：YAG相比CO2激光热效应低，出现炎症后色素沉着概率低，治疗时疼痛感低[4]。一项国外研究采用CO2激光分次治疗3例鼻赘型玫瑰痤疮（rhinophyma），能量225mJ（60W，密度55%），脉冲延迟0.3s，光斑叠加1～3次，间隔时间和次数视症状而定。患者主观症状评估提示皮脂分泌、瘙痒症状明显改善，医师客观评价30%～40%患者皮肤质地改善。提示CO2激光分次治疗可有效治疗轻度鼻赘型玫瑰痤疮，且较外科手术副作用更少、误工期更短[24]。另一项研究利用Er：YAG激光对6例鼻赘型患者进行治疗，Er：YAG激光光斑5mm，脉冲1.2J，频率10Hz，能量1.5J/cm2，光斑之间可多次重叠，直达到皮肤表面平坦光滑且挤压皮脂腺后无皮脂溢出，单次治疗后随访1～2年，4例患者评价疗效“完美”，2例评价为 “好”，患者对治疗结果均满意，且未出现并发症[25]。 6 射频（radio frequency， RF）
RF频率为300～300GHz，目前仅有少数几篇文献将RF用于玫瑰痤疮治疗，相关治疗机制推测在于：①抗炎作用，减轻毛囊皮脂腺周边的淋巴细胞浸润;②真皮重塑;③抑制皮脂腺分泌;④热效应的抗微生物作用[26]。
一项研究采用随机半脸对照比较了RF与PDL治疗30例玫瑰痤疮（ETR20例，PPR10例）的疗效，一侧使用单极RF（能量80～120J/cm2，治疗头2cm2），另一侧使用PDL（595nm，光斑7mm，能量8～9J/cm2，脉宽6ms），每次治疗间隔4周，共3次，随访至治疗后4周，两侧面部玫瑰痤疮严重程度评分均明显改善（RF组由13.9分降至8.2分，PDL组由13.8分降至7.2分），而使用色度计所测红斑指数（RF组下降27%，PDL组下降31%），两组间无显著差异。21例RF治疗侧（70%）和22例PDL治疗侧（73%）临床改善率均大于50%。而对于PPR，RF较PDL更明显减少丘疹脓疱数目（3次治疗后，RF治疗侧减少约70%，PDL治疗侧减少约40%）以及降低玫瑰痤疮严重程度评分（RF组治疗前后分别为16.0、6.7;PDL组治疗前后分别为15.2、10.0）。故研究者认为RF较PDL更适合PPR治疗[26]。
7 光动力治疗（photodynamics therapy， PDT）
PDT基本原理是光敏物氨基酮戊酸（aminolaevulinie acid，ALA）和氨基酮戊酸甲酯盐酸盐（methylaminolaevulinate， MAL）经皮脂腺吸收代谢，产生光敏感原卟啉IX（PpIX）。而PpIX的四个光吸收峰分布于500～630nm，最高峰于410nm。经光激发后PpIX 产生单态氧及ROS，杀伤目标细胞及造成局部氧化应激，损伤细胞结构或功能，产生治疗作用[27]。目前，认为PDT治疗玫瑰痤疮的相关机制可能包括：①杀灭皮脂腺中蠕形螨;②直接作用于皮脂腺光熱作用;③抑制真皮内血管扩张;④诱导皮脂腺细胞凋亡;⑤诱导T淋巴细胞凋亡[27]。
一项研究采用了序贯光源激发PDT治疗玫瑰痤疮。30例ETR和PPR患者入组，采用不同的光激发ALA，治疗组分为蓝光+PDL（6例患者/6次治疗）、蓝光+IPL（13例患者/16次治疗）、蓝光+PDL+IPL（10例患者/16次治疗），或蓝光+红光+PDL+IPL（1例患者/1次治疗）。治疗后，所有结果标准由患者使用4分量表进行主观评分，结果发现4个不同的治疗组均有一定临床疗效，且组间无统计学差异。所有治疗组的平均改善程度为1.7;蓝光+PDL组为2.0;蓝光+IPL组为1.7;蓝光+PDL+IPL组为1.6;蓝光+红光+PDL+IPL组为2.0）而其中4种光源序贯激发PDT单次疗效即与其他组多次治疗效果相当，但不良反应包括局部表皮剥脱、灼痛及痤疮样发疹等[27]。
虽有上述文献提示IPL、PDL、Nd：YAG激光、LPAN、CO2激光、Er：YAG激光、RF以及PDT可在临床上有效治疗玫瑰痤疮，但亦有文献提出不同意见。有研究采用了半脸对照研究，两周一次治疗，半侧采用595nm PDL治疗（7.5J/cm2，10ms，10mm光斑，重复2次），另半侧采用PDL+PDT治疗（PDL治疗后联合MAL-PDT治疗），4周后随访发现两侧疗效均不明显，而12周后患者状态恢复至治疗前状态。该研究者认为PDL、PDT治疗玫瑰痤疮作用有限，且疗效持续时间较短[28]。故采用光电治疗玫瑰痤疮临床需谨慎。
有研究对玫瑰痤疮光电治疗的相关分子机制做了探索。Cathelicidin（LL-37）、Toll样受体2（TLR-2）和激肽释放酶（KLKs）是玫瑰痤疮发病过程中重要介质[29-30]。该研究采用了8种不同LED（波长410～940nm、能量1～40J/cm2）照射正常人表皮角质形成细胞和玫瑰痤疮样小鼠皮肤，并测定了细胞中LL-37、TLR-2、KLK5的mRNA表达和LL-37、KLK5蛋白表达与活性以及小鼠皮肤中KLK5、PAR2、IL-8的mRNA和蛋白表达，发现630nm和940nm LED照射后12、24h角质形成细胞和小鼠皮肤中上述各指标显著下调[31]。故认为光电治疗玫瑰痤疮的机制部分与光调作用有关，其他尚待进一步研究证实。
综上所述，目前现有多种光电技术可用于玫瑰痤疮治疗，尤其ETR和PPR，但除了治疗面部毛细血管扩张外，光电技术并非治疗指南首选推荐方案，主要与缺乏高级别循证医学证据有关，尚需更多基础研究探索其机理、大样本临床随机对照研究进一步证实其疗效以及探索与机理相匹配的合适的治疗参数。
[参考文献]
[1]Tan J，Schofer H，Araviiskaia E，et al.Prevalence of rosacea in the general population of germany and russia - the rise study[J].J Eur Acad Dermatol，2016，30 （3）：428-434.
[2]李健，袁超.玫瑰痤疮的病因及流行病学[J].皮肤病与性病，2017，
40（2）：90-91.
[3]RD G，S K，M M，et al.Standard classification and pathophysiology of rosacea： The 2017 update by the National Rosacea Society Expert Committee[J].J Am Acad Dermatol， 2018，78（1）：148-155.
[4]赵梓刚，李承新.玫瑰痤疮的非药物治疗[J].皮肤病与性病，2017，40（2）：96-98. [5]段宏伟，王新宇，汤恭锋.540nm强脉冲光联合清热散结胶囊治疗痤疮红斑疗效观察[J]. 中国美容医学，2015，24（14）：71-73.
[6]Lim HS，Lee SC，Won YH，et al.The efficacy of intense pulsed light for treating erythematotelangiectatic rosacea is related to severity and
age[J].Ann Dermatol， 2014，26（4）：491-495.
[7]Liu J，Liu J，Ren Y，et al.Comparative efficacy of intense pulsed light for different erythema associated with rosacea[J].J Cosmet Laser Ther，2014，16（6）： 324-327.
[8]Toyos R，McGill W，Briscoe D.Intense pulsed light treatment for dry eye disease due to meibomian gland dysfunction; a 3-year retrospective study[J].Photomed Laser Surg，2015，33（1）： 41-46.
[9]Seo KY，Kang SM，Ha DY，et al.Long-term effects of intense pulsed light treatment on the ocular surface in patients with rosacea-associated meibomian gland dysfunction[J].Cont Lens Anterior Eye，2018，41（5）：430-435.
[10]Vora GK，Gupta PK.Intense pulsed light therapy for the treatment of evaporative dry eye disease[J].Curr Opin Ophthalmol，2015，26（4）：314-318.
[11]Garden BC，Garden JM，Goldberg DJ.Light-based devices in the treatment of cutaneous vascular lesions： An updated review[J].J Cosmet Dermatol，2017，16（3）： 296-302.
[12]Prieto VG，Sadick NS，Lloreta J，et al.Effects of intense pulsed light on sun-damaged human skin， routine， and ultrastructural analysis[J].Lasers Surg Med，2002，30（2）：82-85.
[13]蔡梅，張佩莲，邓丹琪，等.585nm/1 064nm双波长激光与强脉冲光治疗红斑毛细血管扩张型酒渣鼻的疗效比较[J].皮肤病与性，2015，38（5）：259-262.
[14]AB A.Evaluation of long-term efficacy，safety，and effect on life quality of pulsed dye laser in rosacea patients[J].J Cosmet Laser Ther，2018，6：1-5.
[15]Kim M，Kim J，Jeong SW，et al.Long-pulsed 1 064-nm Nd‥YAG laser ameliorates LL-37-induced rosacea-like skin lesions through promoting collagen remodeling in BALB/c mice[J].Lasers Med Sci，2018，33（2）：393-397.
[16]Goo BL，Kang JS，Cho SB.Treatment of early-stage erythematotelangiectatic rosacea with a Q-switched 595-nm Nd：YAG laser[J].J Cosmet Laser Ther，2015，17（3）： 139-142.
[17]Lee JH，Kim M，Bae JM，et al.Efficacy of the long-pulsed 1 064nm neodymium：yttrium-aluminum-garnet laser （LPND） （rejuvenation mode） in the treatment of papulopustular rosacea （PPR）： A pilot study of clinical outcomes and patient satisfaction in 30 cases[J].J Am Acad Dermatol，2015，73（2）：333-336.
[18]Friedmann DP，Goldman MP，Fabi SG，et al.Comparison of efficacy between long-pulsed Nd：YAG laser and pulsed dye laser to treat rosacea-associated nasal telangiectasia[J].J Cosmet Laser Ther，2018，20（5）：260-264. [19]Lee JH，Na SY，Choi M，et al.Long-pulsed Nd：YAG laser： does it give clinical benefit on the treatment of resistant telangiectasia？[J].J Eur Acad Dermatol Venereol ，2012，26（10）：1280-1284.
[20]Hyun-Min S，Jung-In K，Han-Saem K，et al.Prospective comparison of dual wavelength long-pulsed 755-nm alexandrite/1，064nm neodymium：yttrium-aluminum-garnet laser versus 585-nm pulsed dye laser treatment for rosacea[J].Ann Dermatol，2016，28（5）： 607-614.
[21]Alam M，Voravutinon N，Warycha M，et al.Comparative effectiveness of nonpurpuragenic 595nm pulsed dye laser and microsecond 1064nm neodymium：yttrium-aluminum-garnet laser for treatment of diffuse facial erythema：A double-blind randomized controlled trial [J].J Am Acad Dermatol，2013，69（3）：438-443.
[22]Ahcan U，Zorman P，Recek D，et al.Port wine stain treatment with a dual-wavelength Nd：YAG laser and cryogen spray cooling：a pilot study[J].Lasers Surg Med，2004，34（2）：164-167.
[23]中国医师协会皮肤科医师分会皮肤美容亚专业委员会.中国玫瑰痤疮诊疗专家共识（2016）[J].中华皮肤科杂志，2017，50（3）：156-157.
[24]Meesters AA，van der Linden MM，De Rie MA.Fractionated carbon dioxide laser therapy as treatment of mild rhinophyma：report of three cases[J].Dermatol Ther，2015，28（3）：147-150.
[25]Orenstein A，Haik J，Tamir J，et al.Treatment of rhinophyma with Er：YAG laser[J].Lasers Surg Med，2001，29（3）：230-235.
[26]Y L，YJ S，JH L， et al. Comparative efficacy of radiofrequency and pulsed dye laser in the treatment of rosacea[J].Dermatol Surg，2017，43（2）：204-209.
[27]Friedmann DP，Goldman MP，Fabi SG.Multiple sequential light and laser sources to activate aminolevulinic acid for rosacea[J].J Cosmet Dermatol，2016，5（4）：407-412.
[28]Togsverd-Bo K，Wiegell SR，Wulf HC，et al.Short and limited effect of long-pulsed dye laser alone and in combination with photodynamic therapy for inflammatory rosacea[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2009，23（2）：200-201.
[29]Yamasaki K，Di Nardo A，Bardan A，et al.Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea[J].Nat Med，2007，13（8）： 975-980.
[30]Yamasaki K，Kanada K，Macleod DT，et al.TLR2 expression is increased in rosacea and stimulates enhanced serine protease production by keratinocytes[J].J Invest Dermatol，2011，131（3）：688-697.
[31]Lee J-B，Bae SH，Moon KR，et al.Light-emitting diodes downregulate cathelicidin， kallikrein and toll-like receptor 2 expressions in keratinocytes and rosacea-like mouse skin[J].Exp Dermatol，2016，25（12）：956-961.
[收稿日期]2018-12-14
本文引用格式：張嘉文，刘子菁，王小燕，等.玫瑰痤疮的光电治疗研究进展[J].中国美容医学，2019，28（5）：159-162.
[关键词]玫瑰痤疮;光电治疗;强脉冲光;脉冲染料激光;Nd：YAG激光;CO2激光或Er激光;射频;光动力治疗
[中图分类号]R758.73+3 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2019）05-0159-04
Research Progress of Photoelectric for Rosacea
ZHANG Jia-wen1，LIU Zi-jing1，WANG Xiao-yan1， Juliandri1，LIU Yun-wei1，MA Ren-yan2 ，XU Yang1
（1.Department of Dermatology，the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，Jiangsu，China;
2.Department of Dermatology，the Affiliated Wujiang Hospital of Nantong University， Suzhou 215000， Jiangsu，China）
Abstract： Rosacea is a chronic recurrent inflammatory facial dermatosis which is common in clinic. Therapeutic methods include medication， Phototherapy and surgical treatment.Among them，photoelectric technologies include intense pulsed light， pulsed dye laser， Nd：YAG laser，CO2 laser，Er：YAG laser，radio frequency and photodynamic therapy. The purpose of this paper is to summarize principle， efficacy and safety of these photoelectric technologies for different subtypes of rosacea. The possible machanisms contain selective photothermolysis and optical modulation. Except CO2 laser and Er laser are mostly used for rhinophyma， other photoelectric devices have certain effects on papulopustular rosacea and erythematotelangiectatic rosacea. However， the specific molecular mechanism and standardized treatment scheme still need further fundamental and clinical research.
Key words：rosacea; phototherapies; intense pulse light; pulsed dye laser; neodymium-doped yttrium aluminum garnet laser; CO2laser or Er：YAG laser; radio frequency; photodynamic therapy
玫瑰痤疮（Rosacea）是临床常见的一种面部慢性复发性炎症性皮肤病，表现为面中央隆凸部为主的阵发性潮红、持久性红斑及面颊、口周或鼻部毛细血管扩张、丘疹或丘脓疱疹，伴或不伴眼部症状以及主观症状如灼热、刺痛、干燥或瘙痒等。玫瑰痤疮可见于各个年龄，以20～50岁为主，女性多于男性，全球发病率曾无统一资料，不同地区不同人群中数据不一。近年来，俄罗斯与德国联合流行病学调查中患病率分别为5.0%和2.2%～12.3%[1]，美国一项流行病学调查显示患病率为5.3%，而爱沙尼亚患病率高达22%[2]，中国尚无大规模流行病学调查数据。2018年NRS诊断标准和分类标准中提出玫瑰痤疮患病率超过10%，发生于30岁以上人群，女性多于男性[3]。除多种药物外，临床已有较多研究将多种光电方法用于玫瑰痤疮治疗，包括强脉冲光、脉冲染料激光、Nd：YAG激光、CO2激光或Er：YAG激光、射频及光动力治疗等。本文将相关研究结果及进展综述如下。
1 强脉冲光（intense pulse light，IPL）
IPL不同设备波长存在一定差异，大致涵盖560～1 200nm，亦有精准光（delicate pulse light，DPL）截取其中短波段波长用于治疗。目前认为IPL治疗玫瑰痤疮可能与如下机制有关：①选择性光热作用及热传导破坏扩张毛细血管;②作用于皮脂腺，减少皮脂分泌;③热效应参与杀蠕形螨;④光调作用，抗炎并促进皮肤屏障功能修复[4-6]。有研究采用IPL治疗玫瑰痤疮，其中包括16例红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮（erythematotelangiectatic rosacea，ETR）和16例丘疹脓疱型玫瑰痤疮 （papulopustular rosacea，PPR），采用波长540～950nm，脉宽12ms，光斑大小6.4cm2，能量10～12J/cm2，共3次治疗，每次间隔3周。结果显示30例患者在3次IPL治疗后红斑均有改善，PPR组疗效优于ETR组（红斑评分PPR组改善2.167±0.748，ETR组改善1.400±0.541）。研究者认为IPL对持久性红斑影响甚微，IPL可用于ETR与PPR临床治疗，尤其对于PPR炎性皮损周边红斑疗效更佳[7]。亦有研究采用IPL治疗17例玫瑰痤疮相关睑板腺功能障碍（rosacea-associated meibomian gland dysfunction，MGD）。研究中采用文献所述方法[8]对患者双眼眼睑进行治疗，其中IPL波长590～1 200nm，能量11J/cm2， 每次治疗间隔3周，共4次。分别在治疗后1、3、6、9个月时进行随访，发现眼睑睑板腺分泌、泪膜破裂时间、眼干症状标准评分、角膜荧光素染色及睑板腺评分均有不同程度的改善，且无不良反应[9]。IPL治疗MGD的机制尚不完全明确，之前有研究提示主要通过对氧化血红蛋白的光热作用进而损伤血管，该研究中治療后眼睑缘血管减少也进一步验证该机制，而另一个潜在机制则可能与杀灭眼睑感染病原体如蠕形螨有关[10]。 2 脉冲染料激光（pulsed dye laser， PDL）
PDL常用波长为585nm、595nm[11]，其用于治疗玫瑰痤疮的可能机制包括：①光热作用及热传导，造成血管凝固、裂解;②热效应参与杀灭蠕形螨;③诱导免疫耐受，抗炎作用;④促进胶原重塑;⑤抑制血管内皮细胞增殖;⑥减少局部神经纤维密度以及P物质浓度[4，12-13]。有研究采用PDL治疗13例ETR和1例PPR，PDL波长595nm，光斑7mm，能量8.5J/cm2，脉冲持续时间10ms，每隔4～6周治疗1次，疗程1～4次，治疗后，根据医生的临床评估，9例（64.3%）临床症状改善率超50%，根据治疗前后标准化照片4级量表得到的红斑评分（治疗前后分别为1.93±0.73和0.83±0.54 ）和毛细血管评分（治疗前后分别为2.07±0.48和1.07±0.27）均明显改善;疗效患者自我评分中11例（78.5%）患者认为疗效“好”或者“极佳”，改善了生活质量[14]。
3 Nd：YAG激光（long-pulsed Neodymium-doped Yttrium Aluminum Garnet laser，LPND）
Nd：YAG激光波长为1 064nm，可作用于皮下5～6mm深度的血管，其用于玫瑰痤疮治疗机制推测可能包括：①破坏深层血管;②抗炎作用;③促胶原重塑作用[15-16]。一项研究采用LPAD治疗30例PPR患者，其中22例轻、中度PPR单用LPND治疗，8例重度PPR用LPND和口服多西环素100mg/次，每日2次联合治疗，激光治疗每次间隔4周，共计3次，光斑10mm，脉宽50ms，能量40～50J/cm2。治疗12周后，进行研究者临床评估和患者自我评估， 30例患者所有临床指标（包括固定性红斑评分、丘疹/脓疱活动性、暂时性红斑、瘙痒、烧灼感和干燥）均有不同程度的改善。然而，单用LPND组显效率77.3%（17/22），而联合多西环素组显效率87.5%（7/8）。故認为LPND治疗玫瑰痤疮有效，而联合多西环素效果更佳[17]。
国外有一项研究采用了半脸对照研究比较了PDL和Nd：YAG 激光在20例ETR中的疗效，PDL波长595nm，光斑7mm，脉宽6ms，能量9J/cm2，Nd：YAG 激光波长1 064nm，光斑2mm，脉宽10～25ms，能量150～250J/cm2，每次治疗间隔4周，共治疗3次。治疗后，医生对疗效进行评估，并通过治疗前后严重程度的降低百分比来确定改善等级。结果显示PDL组中6例改善“很好”（51%～75%改善），5例改善“非常好”（75%以上改善）;Nd：YAG 激光组7例改善“很好”，4例改善“非常好”。组间差异无显著性，两者均可以有效治疗ETR。Nd：YAG 激光对毛细血管扩张疗效更佳，而PDL更适合伴轻度毛细血管扩张的红斑[18]。曾也有一项研究显示Nd：YAG激光治疗顽固性毛细血管扩张症有效，单次治疗后12周血管清除率达78.3%[19]，故提示涵盖靶色基血红蛋白的PDL、Nd：YAG激光均可有效治疗玫瑰痤疮。
4 755nm翠绿宝石/1 064nm Nd：YAG双波长激光（long-pulsed 755nm alexandrite/1 064nm Neodymium-doped Yttrium Aluminum Garnet laser， LPAN）
翠绿宝石激光波长755nm，其穿透深度较PDL多50%～75%[20]。微秒级Nd：YAG激光比起传统Nd：YAG激光疼痛少，风险小，对皮肤血管病变更有效[21-22]，两者联用具有协同作用。国外一项研究比较了LPAN与PDL治疗玫瑰痤疮的疗效。37名患者随机单盲入组，每个月接受一次LPAN或PDL治疗，治疗4次。LPAN组采用翠绿宝石激光（波长755nm、能量30J/cm2、光斑10mm、脉宽12ms），重复2次，光斑重叠15%;Nd：YAG激光（波长1 064nm、能量3J/cm2、光斑10mm 脉宽0.5ms），重复6次。而PDL组：PDL（波长585nm、能量7J/cm2、光斑10mm、脉宽6ms），重复2次，光斑重叠15%。治疗前后采用分光光度计测定患者红斑指数，发现其在治疗后2周明显下降，LPAN组和PDL组红斑指数下降比例分别为7.9%和5.3%，而治疗后6个月分别下降3.6%和2.8%，与术后2周比较亦无统计学差异，但PDL组术后不良反应中水疱发生率（26.3%）高于LPAN组（0.0%）。研究提示LPAN与585nm PDL治疗PPR均有显著疗效，组间无统计学差异，且随时间推移均仍保持疗效[20]。
5 CO2激光和Er‥YAG激光
CO2激光波长为10 600nm，Er：YAG激光波长为2 940nm。有文献认为这两种激光治疗玫瑰痤疮的机制在于加热靶目标水分子，引起浅层皮肤的快速升温，通过烧灼剥脱作用，去除增生组织[23]。Er：YAG相比CO2激光热效应低，出现炎症后色素沉着概率低，治疗时疼痛感低[4]。一项国外研究采用CO2激光分次治疗3例鼻赘型玫瑰痤疮（rhinophyma），能量225mJ（60W，密度55%），脉冲延迟0.3s，光斑叠加1～3次，间隔时间和次数视症状而定。患者主观症状评估提示皮脂分泌、瘙痒症状明显改善，医师客观评价30%～40%患者皮肤质地改善。提示CO2激光分次治疗可有效治疗轻度鼻赘型玫瑰痤疮，且较外科手术副作用更少、误工期更短[24]。另一项研究利用Er：YAG激光对6例鼻赘型患者进行治疗，Er：YAG激光光斑5mm，脉冲1.2J，频率10Hz，能量1.5J/cm2，光斑之间可多次重叠，直达到皮肤表面平坦光滑且挤压皮脂腺后无皮脂溢出，单次治疗后随访1～2年，4例患者评价疗效“完美”，2例评价为 “好”，患者对治疗结果均满意，且未出现并发症[25]。 6 射频（radio frequency， RF）
RF频率为300～300GHz，目前仅有少数几篇文献将RF用于玫瑰痤疮治疗，相关治疗机制推测在于：①抗炎作用，减轻毛囊皮脂腺周边的淋巴细胞浸润;②真皮重塑;③抑制皮脂腺分泌;④热效应的抗微生物作用[26]。
一项研究采用随机半脸对照比较了RF与PDL治疗30例玫瑰痤疮（ETR20例，PPR10例）的疗效，一侧使用单极RF（能量80～120J/cm2，治疗头2cm2），另一侧使用PDL（595nm，光斑7mm，能量8～9J/cm2，脉宽6ms），每次治疗间隔4周，共3次，随访至治疗后4周，两侧面部玫瑰痤疮严重程度评分均明显改善（RF组由13.9分降至8.2分，PDL组由13.8分降至7.2分），而使用色度计所测红斑指数（RF组下降27%，PDL组下降31%），两组间无显著差异。21例RF治疗侧（70%）和22例PDL治疗侧（73%）临床改善率均大于50%。而对于PPR，RF较PDL更明显减少丘疹脓疱数目（3次治疗后，RF治疗侧减少约70%，PDL治疗侧减少约40%）以及降低玫瑰痤疮严重程度评分（RF组治疗前后分别为16.0、6.7;PDL组治疗前后分别为15.2、10.0）。故研究者认为RF较PDL更适合PPR治疗[26]。
7 光动力治疗（photodynamics therapy， PDT）
PDT基本原理是光敏物氨基酮戊酸（aminolaevulinie acid，ALA）和氨基酮戊酸甲酯盐酸盐（methylaminolaevulinate， MAL）经皮脂腺吸收代谢，产生光敏感原卟啉IX（PpIX）。而PpIX的四个光吸收峰分布于500～630nm，最高峰于410nm。经光激发后PpIX 产生单态氧及ROS，杀伤目标细胞及造成局部氧化应激，损伤细胞结构或功能，产生治疗作用[27]。目前，认为PDT治疗玫瑰痤疮的相关机制可能包括：①杀灭皮脂腺中蠕形螨;②直接作用于皮脂腺光熱作用;③抑制真皮内血管扩张;④诱导皮脂腺细胞凋亡;⑤诱导T淋巴细胞凋亡[27]。
一项研究采用了序贯光源激发PDT治疗玫瑰痤疮。30例ETR和PPR患者入组，采用不同的光激发ALA，治疗组分为蓝光+PDL（6例患者/6次治疗）、蓝光+IPL（13例患者/16次治疗）、蓝光+PDL+IPL（10例患者/16次治疗），或蓝光+红光+PDL+IPL（1例患者/1次治疗）。治疗后，所有结果标准由患者使用4分量表进行主观评分，结果发现4个不同的治疗组均有一定临床疗效，且组间无统计学差异。所有治疗组的平均改善程度为1.7;蓝光+PDL组为2.0;蓝光+IPL组为1.7;蓝光+PDL+IPL组为1.6;蓝光+红光+PDL+IPL组为2.0）而其中4种光源序贯激发PDT单次疗效即与其他组多次治疗效果相当，但不良反应包括局部表皮剥脱、灼痛及痤疮样发疹等[27]。
虽有上述文献提示IPL、PDL、Nd：YAG激光、LPAN、CO2激光、Er：YAG激光、RF以及PDT可在临床上有效治疗玫瑰痤疮，但亦有文献提出不同意见。有研究采用了半脸对照研究，两周一次治疗，半侧采用595nm PDL治疗（7.5J/cm2，10ms，10mm光斑，重复2次），另半侧采用PDL+PDT治疗（PDL治疗后联合MAL-PDT治疗），4周后随访发现两侧疗效均不明显，而12周后患者状态恢复至治疗前状态。该研究者认为PDL、PDT治疗玫瑰痤疮作用有限，且疗效持续时间较短[28]。故采用光电治疗玫瑰痤疮临床需谨慎。
有研究对玫瑰痤疮光电治疗的相关分子机制做了探索。Cathelicidin（LL-37）、Toll样受体2（TLR-2）和激肽释放酶（KLKs）是玫瑰痤疮发病过程中重要介质[29-30]。该研究采用了8种不同LED（波长410～940nm、能量1～40J/cm2）照射正常人表皮角质形成细胞和玫瑰痤疮样小鼠皮肤，并测定了细胞中LL-37、TLR-2、KLK5的mRNA表达和LL-37、KLK5蛋白表达与活性以及小鼠皮肤中KLK5、PAR2、IL-8的mRNA和蛋白表达，发现630nm和940nm LED照射后12、24h角质形成细胞和小鼠皮肤中上述各指标显著下调[31]。故认为光电治疗玫瑰痤疮的机制部分与光调作用有关，其他尚待进一步研究证实。
综上所述，目前现有多种光电技术可用于玫瑰痤疮治疗，尤其ETR和PPR，但除了治疗面部毛细血管扩张外，光电技术并非治疗指南首选推荐方案，主要与缺乏高级别循证医学证据有关，尚需更多基础研究探索其机理、大样本临床随机对照研究进一步证实其疗效以及探索与机理相匹配的合适的治疗参数。
[参考文献]
[1]Tan J，Schofer H，Araviiskaia E，et al.Prevalence of rosacea in the general population of germany and russia - the rise study[J].J Eur Acad Dermatol，2016，30 （3）：428-434.
[2]李健，袁超.玫瑰痤疮的病因及流行病学[J].皮肤病与性病，2017，
40（2）：90-91.
[3]RD G，S K，M M，et al.Standard classification and pathophysiology of rosacea： The 2017 update by the National Rosacea Society Expert Committee[J].J Am Acad Dermatol， 2018，78（1）：148-155.
[4]赵梓刚，李承新.玫瑰痤疮的非药物治疗[J].皮肤病与性病，2017，40（2）：96-98. [5]段宏伟，王新宇，汤恭锋.540nm强脉冲光联合清热散结胶囊治疗痤疮红斑疗效观察[J]. 中国美容医学，2015，24（14）：71-73.
[6]Lim HS，Lee SC，Won YH，et al.The efficacy of intense pulsed light for treating erythematotelangiectatic rosacea is related to severity and
age[J].Ann Dermatol， 2014，26（4）：491-495.
[7]Liu J，Liu J，Ren Y，et al.Comparative efficacy of intense pulsed light for different erythema associated with rosacea[J].J Cosmet Laser Ther，2014，16（6）： 324-327.
[8]Toyos R，McGill W，Briscoe D.Intense pulsed light treatment for dry eye disease due to meibomian gland dysfunction; a 3-year retrospective study[J].Photomed Laser Surg，2015，33（1）： 41-46.
[9]Seo KY，Kang SM，Ha DY，et al.Long-term effects of intense pulsed light treatment on the ocular surface in patients with rosacea-associated meibomian gland dysfunction[J].Cont Lens Anterior Eye，2018，41（5）：430-435.
[10]Vora GK，Gupta PK.Intense pulsed light therapy for the treatment of evaporative dry eye disease[J].Curr Opin Ophthalmol，2015，26（4）：314-318.
[11]Garden BC，Garden JM，Goldberg DJ.Light-based devices in the treatment of cutaneous vascular lesions： An updated review[J].J Cosmet Dermatol，2017，16（3）： 296-302.
[12]Prieto VG，Sadick NS，Lloreta J，et al.Effects of intense pulsed light on sun-damaged human skin， routine， and ultrastructural analysis[J].Lasers Surg Med，2002，30（2）：82-85.
[13]蔡梅，張佩莲，邓丹琪，等.585nm/1 064nm双波长激光与强脉冲光治疗红斑毛细血管扩张型酒渣鼻的疗效比较[J].皮肤病与性，2015，38（5）：259-262.
[14]AB A.Evaluation of long-term efficacy，safety，and effect on life quality of pulsed dye laser in rosacea patients[J].J Cosmet Laser Ther，2018，6：1-5.
[15]Kim M，Kim J，Jeong SW，et al.Long-pulsed 1 064-nm Nd‥YAG laser ameliorates LL-37-induced rosacea-like skin lesions through promoting collagen remodeling in BALB/c mice[J].Lasers Med Sci，2018，33（2）：393-397.
[16]Goo BL，Kang JS，Cho SB.Treatment of early-stage erythematotelangiectatic rosacea with a Q-switched 595-nm Nd：YAG laser[J].J Cosmet Laser Ther，2015，17（3）： 139-142.
[17]Lee JH，Kim M，Bae JM，et al.Efficacy of the long-pulsed 1 064nm neodymium：yttrium-aluminum-garnet laser （LPND） （rejuvenation mode） in the treatment of papulopustular rosacea （PPR）： A pilot study of clinical outcomes and patient satisfaction in 30 cases[J].J Am Acad Dermatol，2015，73（2）：333-336.
[18]Friedmann DP，Goldman MP，Fabi SG，et al.Comparison of efficacy between long-pulsed Nd：YAG laser and pulsed dye laser to treat rosacea-associated nasal telangiectasia[J].J Cosmet Laser Ther，2018，20（5）：260-264. [19]Lee JH，Na SY，Choi M，et al.Long-pulsed Nd：YAG laser： does it give clinical benefit on the treatment of resistant telangiectasia？[J].J Eur Acad Dermatol Venereol ，2012，26（10）：1280-1284.
[20]Hyun-Min S，Jung-In K，Han-Saem K，et al.Prospective comparison of dual wavelength long-pulsed 755-nm alexandrite/1，064nm neodymium：yttrium-aluminum-garnet laser versus 585-nm pulsed dye laser treatment for rosacea[J].Ann Dermatol，2016，28（5）： 607-614.
[21]Alam M，Voravutinon N，Warycha M，et al.Comparative effectiveness of nonpurpuragenic 595nm pulsed dye laser and microsecond 1064nm neodymium：yttrium-aluminum-garnet laser for treatment of diffuse facial erythema：A double-blind randomized controlled trial [J].J Am Acad Dermatol，2013，69（3）：438-443.
[22]Ahcan U，Zorman P，Recek D，et al.Port wine stain treatment with a dual-wavelength Nd：YAG laser and cryogen spray cooling：a pilot study[J].Lasers Surg Med，2004，34（2）：164-167.
[23]中国医师协会皮肤科医师分会皮肤美容亚专业委员会.中国玫瑰痤疮诊疗专家共识（2016）[J].中华皮肤科杂志，2017，50（3）：156-157.
[24]Meesters AA，van der Linden MM，De Rie MA.Fractionated carbon dioxide laser therapy as treatment of mild rhinophyma：report of three cases[J].Dermatol Ther，2015，28（3）：147-150.
[25]Orenstein A，Haik J，Tamir J，et al.Treatment of rhinophyma with Er：YAG laser[J].Lasers Surg Med，2001，29（3）：230-235.
[26]Y L，YJ S，JH L， et al. Comparative efficacy of radiofrequency and pulsed dye laser in the treatment of rosacea[J].Dermatol Surg，2017，43（2）：204-209.
[27]Friedmann DP，Goldman MP，Fabi SG.Multiple sequential light and laser sources to activate aminolevulinic acid for rosacea[J].J Cosmet Dermatol，2016，5（4）：407-412.
[28]Togsverd-Bo K，Wiegell SR，Wulf HC，et al.Short and limited effect of long-pulsed dye laser alone and in combination with photodynamic therapy for inflammatory rosacea[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2009，23（2）：200-201.
[29]Yamasaki K，Di Nardo A，Bardan A，et al.Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea[J].Nat Med，2007，13（8）： 975-980.
[30]Yamasaki K，Kanada K，Macleod DT，et al.TLR2 expression is increased in rosacea and stimulates enhanced serine protease production by keratinocytes[J].J Invest Dermatol，2011，131（3）：688-697.
[31]Lee J-B，Bae SH，Moon KR，et al.Light-emitting diodes downregulate cathelicidin， kallikrein and toll-like receptor 2 expressions in keratinocytes and rosacea-like mouse skin[J].Exp Dermatol，2016，25（12）：956-961.
[收稿日期]2018-12-14
本文引用格式：張嘉文，刘子菁，王小燕，等.玫瑰痤疮的光电治疗研究进展[J].中国美容医学，2019，28（5）：159-162.