论文部分内容阅读
【摘要】 目的 探讨恶性血液病合并IFI患者易感染因素的临床特点。方法 对我院2001年1月——2012年1月间的80例恶性血液病合并IFI患者的临床资料、致病菌种类、易感因素等进行回顾性分析，其临床治疗主要分三组，比较其临床疗效及不良反应发生的例数。结果 恶性血液病合并IFI的易感染因素主要有与使用抗菌素的关系、粒细胞缺乏、与病期和化疗强度的关系等。结论 IFI已成为恶性血液病粒细胞缺乏期的重要合并症及死亡原因，加强对血液病合并真菌感染的认识及提高诊治水平非常重要。
【关键词】 恶性血液病；合并IFI；易感染因素；临床特点
doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2014.05.016 文章编号：1004-7484（2014）-05-2420-02
【Abstract】Objective On patients with malignant blood disease merging IFI the clinical characteristics of susceptible factors.Methods In our hospital in January 2001-January 2012 between the clinical data of 80 patients with malignant blood disease merging IFI，pathogenic bacteria species and susceptible factors were retrospectively analyzed，and its clinical treatment mainly is divided into three groups，to compare the clinical curative effect and the number of cases of adverse reactions occurs.Result Malignant blood disease merging IFI susceptible factors mainly has the relationship with the use of antibiotics，lack of granulocyte，relationship with the illness and the intensity of chemotherapy，etc.Conclusion IFI have become important complication of granulocyte phase lack of hematologic malignancies and the cause of death，to strengthen the understanding of haematology merge fungus infection and improve the level of diagnosis and treatment are very important.
【Key words】 Hematologic malignancies；Merge IFI；Susceptible factors；Clinical characteristics
侵袭性真菌感染（IFI）是血液病患者治疗过程中常见的并发症和死因。近年来，随着强化化疗和骨髓移植等技术的广泛应用，国内外资料都显示IFI发病率呈逐年上升趋势，并且其病原菌的流行病学也发生了显著改变。大剂量化疗、免疫抑制剂的应用及广谱抗菌素的产生，使IFI在近30年里发病率明显升高[1-2]，已成为恶性血液病白细胞减少期的主要合并症及死亡原因。尸检发现，大约20-50%的血液系统恶性肿瘤患者合并有IFI[3-4]，目前IFI的早期诊断仍然面临极大的挑战。现就恶性血液病合并IFI患者易感染因素的临床特点做以下的讨论分析：
1 资料与方法
1.1 一般资料 我院2001年1月——2012年1月间的80例恶性血液病合并IFI患者，其中确诊病例47例，临床诊断28例，拟诊5例。男49例，女31例，年龄21-69岁，其中白血病患者61例，淋巴瘤患者12例，多发性骨髓瘤患者7例。全部病例的诊断标准依照中国侵袭性真菌感染工作组05年制定的《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）》[5]，综合宿主因素、临床标准及微生物标准，诊断分为3个级别：确诊、临床诊断和拟诊。
1.2 抗真菌治疗 抗真菌治疗主要有三种治疗，依据治疗方法分为三组，A组为伊曲康唑组，前2天每天使用2次，之后每天1次，每次200mg静脉滴注，14天后依据具体情况可换为口服药；B组为氟康唑组，第1天采用负荷剂量400mg，1天后注射剂量维持在200mg，11天为平均疗程；C组为两性霉素B组初始剂量为5mg/d，每天逐渐增至25-50mg/d，30天为平均疗程。
1.3 疗效评定 发热等感染临床症状及体征消失和（或）胸片、B超、CT等检查正常及（或）原血（或尿、粪、痰、咽拭子等）标本霉菌培养阳性经抗霉菌治疗后多次霉菌培养转阴性者为有效；发热等临床症状及体征无改善或死于感染者为无效。疗效判断标准按卫生部1993年颁发的抗菌药物临床研究指导原则进行评估[6]。痊愈和显效为有效病例，进步及无效按无效统计。
2 结果
2.1 临床资料回顾结果 80例患者确诊病例47例，临床诊断28例，拟诊5例，白血病患者61例，淋巴瘤患者12例，多发性骨髓瘤患者7例。
2.2 致病菌菌种及其药敏结果 80例全部有真菌病原学检查结果，具体菌种分布，见表1。药敏结果发现大部分菌种对抗真菌药物敏感，只有少数菌种对氟康唑、伊曲康唑耐药。对两性霉素B全部敏感。 2.3 用抗真菌药物三组治疗疗效 见表2。
2.4 抗真菌药物治疗发生不良反应数 见表3。
2.5 恶性血液病合并IFI患者易感染因素 真菌感染是血液系统疾病，尤其是恶性血液病治疗过程中常见的并发症，常见的易感因素有以下几方面：
2.5.1 与使用抗菌素的关系 80例感染中，在发生真菌感染前全部患者使用过广谱抗生素，种类不仅是单一一种抗生素，而是多种抗生素联合使用，使用时间较长，大部分患者使用抗生素时间超过一周。
2.5.2 粒细胞缺乏 恶性血液病患者白细胞本来就低，加之长期化疗，是粒细胞缺乏持续的时间比较长，这是恶性血液病患者并发IFI的独立危险因素[7]。
2.5.3 与病期和化疗强度的关系 大部分患者处于初诊强烈诱导化疗阶段，或疾病复发或耐药予以二线化疗药物强烈化疗阶段，仅有少数患者完全缓解予以巩固治疗阶段。
3 讨论
恶性血液病患者由于免疫功能缺陷，极易发生感染，而大剂量化疗、干细胞移植、广谱抗生素的应用在临床有日益增多趋势，使真菌感染的发生率逐年升高，已成为白血病患者治疗中的常见并发症及致死原因。真菌感染发生率占院内感染菌群分布的第4位[8]。
IwamaA[9]等研究发现，发生真菌感染的危险因素为：粒细胞减少、曾经应用广谱抗生素、应用抗肿瘤药物、粘膜屏障被破坏、留置静脉导管、曾经发生和/或正在发生的菌血症、难以控制的基础疾病等。郑昌成[10]等对54例急性白血病并发侵袭性肺部真菌感染患者分析结果认为使用含激素的联合化疗方案、广谱抗生素使用时间大于7天、中性粒细胞缺乏时间大于5天、合并全身性疾病如糖尿病为IFI发生高危易感因素。
随着广谱抗生素的大量应用，老年病患者的增多，肿瘤化疗和器官移植等病例的不断增加，不仅真菌感染发生率在逐年增加，而且出现白色念珠菌感染下降，非白色念珠菌的感染逐年增加的迁移现象。氟康唑是多年来治疗IFI的常用药物，尽管应用安全，但仅对念珠菌，尤其是白色念珠菌感染者敏感，而对多数非白色念珠菌感染耐药。一般选用两性霉素B作为经验性治疗用药，但其副作用太大。而临床中多选用氟康唑作为经验性治疗，效果不明显，伏立康唑抗真菌谱广，疗效肯定且毒副作用小，有望成为治疗IFI的首选药物。伊曲康唑抗真菌谱包括念珠菌属、曲霉菌、隐球菌和组织胞浆菌等主要致病菌，与其他咪唑类药物相比较，具有更高的分布容积，更长的排泄半衰期更稳定的组织浓度，是目前治疗IFI的理想选择[11]。
综上所述，恶性血液病合并IFI发病率高，易感因素复杂多样，真菌种类也在不断变化，血液病合并IFI尚须采取更好的诊断方法和更有效的治疗措施，以减少其发病率和死亡率，加强对血液病合并IFI的认识及提高诊治水平非常重要。
参考文献
[1] Groll AH，Shah PM，Mentzel C，et al.Trends in the postmortem epidemiology of invasive fungal infections at a university hospital[J].J Infect，1996，33：23–32.
[2] Denning DW，Evans EGV，Kibbler CC，et al.Guidelines for the investigation of invasive fungal infections in haematological malignancy and solid organ transplantation[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis，1997，16：424–436.
[3] Bodey G，Bueltmann B，Duguid W，et al.Fungal infections in cancer patients：an international autopsy survey[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis，1992，11：99–109.
[4] Meunier-Carpentier F.Symposium on infectious complications of neoplastic disease（Part II）.Chemoprophylaxis of fungal infections[J].Am J Med，1984，76：652–6.
[5] 黄晓军.血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）[J].中华内科杂志，2005，44（7）：554-556.
[6] 杨钟波，江滨，任汉云，等.两性霉素B治疗恶性血液肿瘤合并真菌感染40例临床分析[J].中华内科杂志，2001，40（11）：757-759.
[7] 沈建箴，傅海英.应重视血液病侵袭性真菌感染的诊治[J].中华内科杂志，2005，44（6）：401-402.
[8] EDMOND M B，WALLACE S E，MCCLISH D K，et al.Nosocomial bloodstream infections in United States hospitals：a threeyear analysis[J].Clin Infect，1999，29（2）：239-244.
[9] Iwama A.Yoshida，Miwa A.et al.Improved survival from fungaemia in patient with haematological malignancies：Analysis of risk factors for death and usefulness of early antifungal therapy[J].Eur J Hacmatol，1993，51：156-160.
[10] 郑昌成，刘欣，汤宝林，等.急性白血病患者侵袭性肺部感染真菌感染的临床研究[J].安徽医学，2011，32（10）：1691-1694.
[11] 王进，肖永红.伊曲康唑的药理作用和临床应用[J].中国实用内科杂志，2006，26（5）：387-388.
【关键词】 恶性血液病；合并IFI；易感染因素；临床特点
doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2014.05.016 文章编号：1004-7484（2014）-05-2420-02
【Abstract】Objective On patients with malignant blood disease merging IFI the clinical characteristics of susceptible factors.Methods In our hospital in January 2001-January 2012 between the clinical data of 80 patients with malignant blood disease merging IFI，pathogenic bacteria species and susceptible factors were retrospectively analyzed，and its clinical treatment mainly is divided into three groups，to compare the clinical curative effect and the number of cases of adverse reactions occurs.Result Malignant blood disease merging IFI susceptible factors mainly has the relationship with the use of antibiotics，lack of granulocyte，relationship with the illness and the intensity of chemotherapy，etc.Conclusion IFI have become important complication of granulocyte phase lack of hematologic malignancies and the cause of death，to strengthen the understanding of haematology merge fungus infection and improve the level of diagnosis and treatment are very important.
【Key words】 Hematologic malignancies；Merge IFI；Susceptible factors；Clinical characteristics
侵袭性真菌感染（IFI）是血液病患者治疗过程中常见的并发症和死因。近年来，随着强化化疗和骨髓移植等技术的广泛应用，国内外资料都显示IFI发病率呈逐年上升趋势，并且其病原菌的流行病学也发生了显著改变。大剂量化疗、免疫抑制剂的应用及广谱抗菌素的产生，使IFI在近30年里发病率明显升高[1-2]，已成为恶性血液病白细胞减少期的主要合并症及死亡原因。尸检发现，大约20-50%的血液系统恶性肿瘤患者合并有IFI[3-4]，目前IFI的早期诊断仍然面临极大的挑战。现就恶性血液病合并IFI患者易感染因素的临床特点做以下的讨论分析：
1 资料与方法
1.1 一般资料 我院2001年1月——2012年1月间的80例恶性血液病合并IFI患者，其中确诊病例47例，临床诊断28例，拟诊5例。男49例，女31例，年龄21-69岁，其中白血病患者61例，淋巴瘤患者12例，多发性骨髓瘤患者7例。全部病例的诊断标准依照中国侵袭性真菌感染工作组05年制定的《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）》[5]，综合宿主因素、临床标准及微生物标准，诊断分为3个级别：确诊、临床诊断和拟诊。
1.2 抗真菌治疗 抗真菌治疗主要有三种治疗，依据治疗方法分为三组，A组为伊曲康唑组，前2天每天使用2次，之后每天1次，每次200mg静脉滴注，14天后依据具体情况可换为口服药；B组为氟康唑组，第1天采用负荷剂量400mg，1天后注射剂量维持在200mg，11天为平均疗程；C组为两性霉素B组初始剂量为5mg/d，每天逐渐增至25-50mg/d，30天为平均疗程。
1.3 疗效评定 发热等感染临床症状及体征消失和（或）胸片、B超、CT等检查正常及（或）原血（或尿、粪、痰、咽拭子等）标本霉菌培养阳性经抗霉菌治疗后多次霉菌培养转阴性者为有效；发热等临床症状及体征无改善或死于感染者为无效。疗效判断标准按卫生部1993年颁发的抗菌药物临床研究指导原则进行评估[6]。痊愈和显效为有效病例，进步及无效按无效统计。
2 结果
2.1 临床资料回顾结果 80例患者确诊病例47例，临床诊断28例，拟诊5例，白血病患者61例，淋巴瘤患者12例，多发性骨髓瘤患者7例。
2.2 致病菌菌种及其药敏结果 80例全部有真菌病原学检查结果，具体菌种分布，见表1。药敏结果发现大部分菌种对抗真菌药物敏感，只有少数菌种对氟康唑、伊曲康唑耐药。对两性霉素B全部敏感。 2.3 用抗真菌药物三组治疗疗效 见表2。
2.4 抗真菌药物治疗发生不良反应数 见表3。
2.5 恶性血液病合并IFI患者易感染因素 真菌感染是血液系统疾病，尤其是恶性血液病治疗过程中常见的并发症，常见的易感因素有以下几方面：
2.5.1 与使用抗菌素的关系 80例感染中，在发生真菌感染前全部患者使用过广谱抗生素，种类不仅是单一一种抗生素，而是多种抗生素联合使用，使用时间较长，大部分患者使用抗生素时间超过一周。
2.5.2 粒细胞缺乏 恶性血液病患者白细胞本来就低，加之长期化疗，是粒细胞缺乏持续的时间比较长，这是恶性血液病患者并发IFI的独立危险因素[7]。
2.5.3 与病期和化疗强度的关系 大部分患者处于初诊强烈诱导化疗阶段，或疾病复发或耐药予以二线化疗药物强烈化疗阶段，仅有少数患者完全缓解予以巩固治疗阶段。
3 讨论
恶性血液病患者由于免疫功能缺陷，极易发生感染，而大剂量化疗、干细胞移植、广谱抗生素的应用在临床有日益增多趋势，使真菌感染的发生率逐年升高，已成为白血病患者治疗中的常见并发症及致死原因。真菌感染发生率占院内感染菌群分布的第4位[8]。
IwamaA[9]等研究发现，发生真菌感染的危险因素为：粒细胞减少、曾经应用广谱抗生素、应用抗肿瘤药物、粘膜屏障被破坏、留置静脉导管、曾经发生和/或正在发生的菌血症、难以控制的基础疾病等。郑昌成[10]等对54例急性白血病并发侵袭性肺部真菌感染患者分析结果认为使用含激素的联合化疗方案、广谱抗生素使用时间大于7天、中性粒细胞缺乏时间大于5天、合并全身性疾病如糖尿病为IFI发生高危易感因素。
随着广谱抗生素的大量应用，老年病患者的增多，肿瘤化疗和器官移植等病例的不断增加，不仅真菌感染发生率在逐年增加，而且出现白色念珠菌感染下降，非白色念珠菌的感染逐年增加的迁移现象。氟康唑是多年来治疗IFI的常用药物，尽管应用安全，但仅对念珠菌，尤其是白色念珠菌感染者敏感，而对多数非白色念珠菌感染耐药。一般选用两性霉素B作为经验性治疗用药，但其副作用太大。而临床中多选用氟康唑作为经验性治疗，效果不明显，伏立康唑抗真菌谱广，疗效肯定且毒副作用小，有望成为治疗IFI的首选药物。伊曲康唑抗真菌谱包括念珠菌属、曲霉菌、隐球菌和组织胞浆菌等主要致病菌，与其他咪唑类药物相比较，具有更高的分布容积，更长的排泄半衰期更稳定的组织浓度，是目前治疗IFI的理想选择[11]。
综上所述，恶性血液病合并IFI发病率高，易感因素复杂多样，真菌种类也在不断变化，血液病合并IFI尚须采取更好的诊断方法和更有效的治疗措施，以减少其发病率和死亡率，加强对血液病合并IFI的认识及提高诊治水平非常重要。
参考文献
[1] Groll AH，Shah PM，Mentzel C，et al.Trends in the postmortem epidemiology of invasive fungal infections at a university hospital[J].J Infect，1996，33：23–32.
[2] Denning DW，Evans EGV，Kibbler CC，et al.Guidelines for the investigation of invasive fungal infections in haematological malignancy and solid organ transplantation[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis，1997，16：424–436.
[3] Bodey G，Bueltmann B，Duguid W，et al.Fungal infections in cancer patients：an international autopsy survey[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis，1992，11：99–109.
[4] Meunier-Carpentier F.Symposium on infectious complications of neoplastic disease（Part II）.Chemoprophylaxis of fungal infections[J].Am J Med，1984，76：652–6.
[5] 黄晓军.血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）[J].中华内科杂志，2005，44（7）：554-556.
[6] 杨钟波，江滨，任汉云，等.两性霉素B治疗恶性血液肿瘤合并真菌感染40例临床分析[J].中华内科杂志，2001，40（11）：757-759.
[7] 沈建箴，傅海英.应重视血液病侵袭性真菌感染的诊治[J].中华内科杂志，2005，44（6）：401-402.
[8] EDMOND M B，WALLACE S E，MCCLISH D K，et al.Nosocomial bloodstream infections in United States hospitals：a threeyear analysis[J].Clin Infect，1999，29（2）：239-244.
[9] Iwama A.Yoshida，Miwa A.et al.Improved survival from fungaemia in patient with haematological malignancies：Analysis of risk factors for death and usefulness of early antifungal therapy[J].Eur J Hacmatol，1993，51：156-160.
[10] 郑昌成，刘欣，汤宝林，等.急性白血病患者侵袭性肺部感染真菌感染的临床研究[J].安徽医学，2011，32（10）：1691-1694.
[11] 王进，肖永红.伊曲康唑的药理作用和临床应用[J].中国实用内科杂志，2006，26（5）：387-388.