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摘 要 1例49岁男性肺腺癌患者住院期间使用TP化疗方案（紫杉醇+顺铂），静脉滴注顺序为紫杉醇（30 mg，1 h）→顺铂（60 mg，3.2 h）→紫杉醇（210 mg，3.3 h）。临床药师依据药物的代谢途径、相互作用及不良反应等特点，提出对于TP化疗的方案应该紫杉醇先用，顺铂后用的给药建议。同时总结肿瘤化疗方案的给药顺序原则，为临床合理用药提供参考。
关键词 化疗方案 给药顺序 临床药师
中图分类号：R734.2； R730.53 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2020）13-0057-03
Clinical pharmacists participate in the administration sequenc of TP chemotherapy of a patient with lung adenocarcinoma
CHEN Chao1*， YE Xiaofen2**， JIN Meiling3， CAI Yingyun2， LYU Qianzhou2
（1. Department of Pharmacy， the People’s Hospital of Xiangxi Autonomous Prefecture， Hu’nan Jishou 416000， China； 2. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China； 3. Department of Respiratory Medicine， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）
ABSTRACT A 49-year-old man with lung adenocarcinoma was treated with TP chemotherapy regimens （paclitaxel+ cisplatin） during the hospitalization. The sequence of intravenous drip is paclitaxel （30 mg， 1 h）→cisplatin （60 mg， 3.2 h）→paclitaxel （210 mg， 3.3 h）. The clinical pharmacist proposed the administration of paclitaxel before cisplatin （paclitaxel→ cisplatin） based on the characteristics of the drug’s metabolic pathways， their interactions and adverse reactions. This recommendation was accepted by clinicians and adverse reactions did not occur. The principle of the administration sequence of tumor chemotherapy regimen was summarized so as to provide a reference for rational clinical medication.
KEy WORDS chemotherapy regimens； administration sequence； clinical pharmacist
肺癌化療多为两药联合方案，如顺铂联合紫杉醇、顺铂联合吉西他滨等，用药次序、滴注时间等都可能会影响药物疗效及不良反应。本研究分析了1例肺腺癌患者在住院期间TP化疗方案的滴注顺序，探讨肿瘤化疗方案执行方案时应遵循的原则，为临床治疗肿瘤合理用药提供参考。
1 病史摘要
患者，男性，49岁，身高160 cm，体重55 kg。3月余前，患者因感冒后出现胸闷、乏力等症状，至当地医院住院治疗。查胸部CT示：右下肺脊柱旁见团块影，恶性肿瘤（MT）可能；右侧胸膜增厚、粘连，右侧胸腔积液。行胸腔穿刺，胸水检查示：癌胚抗原（CEA）1 000 ng/ml，脱落细胞见癌细胞。纤支镜检查示：①右下肺背段管腔狭窄，②右下肺背段新生物。于右下肺背段病变组织活检，结合免疫组化标记结果病理诊断：肺腺癌。同位素骨扫描：全身多处骨质见放射性浓聚，考虑肿瘤骨转移；颅脑及腹部CT未见明显转移灶；颈部B超：双侧颌下、颈血管旁及锁骨上未见明显占位。予以TP方案化疗（紫杉醇240 mg d1+顺铂60 mg d1～2，q3w），曾出现Ⅱ度骨髓抑制。第3次化疗前病情评估稳定（SD）。近1周来患者自觉胸闷较前明显，无发热、咯血。现为行第5次化疗，入住我院。
患者否认高血压、糖尿病等慢性疾病史。否认食物药物过敏史。吸烟20余年，平均每日30支，已戒3月。有饮酒史，喜饮白酒，已戒。
入院查体：体温35.8 ℃，心率92次/min，呼吸20次/min，血压114/72 mmHg。神清，精神可，呼吸平稳。全身浅表淋巴结无肿大。胸廓无畸形，右肺触觉语颤降低，右肺叩诊音浊，右肺呼吸音低，两肺无干湿啰音。心律齐。腹平软，肝脾未及。双下肢无水肿。
入院诊断：右肺腺癌cT4N0M1 Ⅳ期（胸膜、骨转移），体力状况（PS）评分1分。
治疗经过：患者入院后完善相关检查，血常规示：红细胞（RBC）3.73×1012/L，血红蛋白（Hb）117 g/L，白细胞（WBC）4.20×109/L，中性粒细胞计数（NEUT）1.70×109/L，血小板（PLT）248×109/L。尿常规、粪常规正常。肝肾功能正常。D-二聚体：0.58 mg/L。肿瘤标志物：CEA 12.62 ng/ml。彩超示右侧胸腔积液。予以胸腔闭式引流以缓解患者胸闷症状。头颅核磁共振（MRI）示：脑MRI未见转移征象；左侧上颌窦囊肿，右侧上颌窦炎症。胸部CT示：肺癌治疗后，右下肺脊柱旁团块影大致同前。排除禁忌后给予第五次TP方案（紫杉醇240 mg d1+顺铂60 mg d1～2，q3w），静脉滴注顺序为紫杉醇（30 mg，1 h）→顺铂（60 mg，3.2 h）→紫杉醇（210 mg，3.3 h）。化疗前予地塞米松、西咪替丁、盐酸异丙嗪预处理。 2 药师分析及建议
2.1 本例TP化疗方案执行是否合理？
紫杉醇和铂类组成的化疗方案（TP方案）目前常用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌等实体肿瘤的治疗。有研究发现，紫杉醇联合铂类的化疗方案可以改善晚期非小细胞肺癌的生存率[1]。同时也是目前CSCO指南推荐用于不可手术的Ⅲ期、无驱动基因的Ⅳ期原发性非小细胞肺癌治疗的一线方案[2]。但该方案最常见的不良反应是骨髓抑制，在一项紫杉醇联合卡铂用于治疗非小细胞肺癌的Ⅱ期毒性、响应和生存分析的试验中发现，给药第一个周期后，有57%患者发生了3级或4级粒细胞减少症，有47%和33%患者分别发生了3级或4级血小板减少和贫血[1]。
紫杉醇主要的不良反应包括骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性和过敏反应[3]。因此，为减轻紫杉醇的不良反应，在使用紫杉醇之前会进行严格的预处理，同时延长其输注时间至少3 h。在临床的实际应用过程中，为减轻紫杉醇的不良反应（特别是过敏反应），同时避免药物的浪费，节省患者的医疗费用，护士会先静脉滴注一部分紫杉醇，再静脉滴注顺铂，最后若患者未发生过敏等不良反应，则静脉滴注剩下的一部分紫杉醇。
查阅紫杉醇的说明书，该药在体内主要通过CYP2C8（主要代谢为6a-羟基紫杉醇）和CYP3A4（代谢为3’-p-羟基紫杉醇和6a-3’-p-羟基紫杉醇）代谢，而顺铂对CYP mRNA表达有调节作用，能够抑制CYP[3]。在一项Ⅰ期试验中，使用紫杉醇递增剂量（110～200 mg/m2）和顺铂（50 mg/m2或75 mg/m2）作序贯静脉滴注，当紫杉醇于顺铂之后（顺铂→紫杉醇）给予时，与紫杉醇于顺铂之前（紫杉醇→顺铂）给予相比较，前者的紫杉醇的清除率降低約33%，骨髓抑制也更严重。
因此，为避免引起更严重的骨髓抑制，紫杉醇应在顺铂之前给予，本例的给药方式会增加不良反应。
2.2 肺癌化疗方案执行依据哪些原则进行？
肺癌常用的一线化疗方案大部分是以铂类为基础的联合方案，对于很多无基因突变、没有靶向治疗机会的肺癌患者，联合化疗方案成了他们最主要的治疗药物。在护士执行医嘱的过程中，联合化疗方案的给药顺序有时候会影响药物的疗效发挥，增加药物的不良反应，因此在执行化疗方案时，需从药物的有效性和安全性出发，依据药物的相互作用、不良反应以及细胞动力学等原则合理地制定化疗的给药顺序。
药物的相互作用是指两种或两种以上的药物同时应用时所发生的药效变化，可产生协同、相加、拮抗作用，主要表现在药物的疗效和不良反应方面。如顺铂可影响细胞色素P450酶系，TP方案中，紫杉醇主要通过CYP2C8、CYP3A4代谢，先用顺铂后用紫杉醇（顺铂→紫杉醇），紫杉醇清除率减少约33%，可加重骨髓抑制等不良反应[3]。相同的，DP方案中，多西他赛主要经CYP3A4代谢，先用顺铂后用多西他赛（顺铂→多西他赛），也可增加多西他赛在体内的浓度，增加其骨髓抑制等不良反应[4]。
在临床的用药过程中，除了要关注药物的疗效外，也要关注药物的不良反应，尤其对于肿瘤患者，因为不良反应的严重程度往往决定化疗方案是否可以继续使用。而在有些肿瘤化疗方案中，给药顺序的不同会影响药物不良反应的严重程度。比如伊立替康和顺铂组成的IP方案，伊立替康为前药，在体内必须通过羧酸酯酶转化为活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）来发挥抗肿瘤活性，而SN-38的细胞毒性较大，为伊立替康的100～1 000倍。一项Ⅱ期临床研究评估了IP方案两种不同给药顺序的疗效、不良反应和药代动力学[5]，研究发现，恶心、呕吐等不良反应与SN-38的Cmax及AUC呈正相关，伊立替康→顺铂（简称I-P）与顺铂→伊立替康（简称P-I）相比，SN-38的Cmax和AUC没有太大的差异，只有轻微升高，但是恶心、呕吐、腹泻、中性粒细胞减少的发生率却大大升高。这可能与SN-38较高的血浆浓度和较低的清除率有关。因此，为减少IP方案不良反应的发生率，建议其静脉滴注顺序为先给予顺铂，再给予伊立替康，即顺铂→伊立替康。
生长较慢的实体瘤处于增殖期的细胞较少，G0期细胞较多，先用周期非特异性药物杀灭一部分肿瘤细胞，使其进入增殖期再用周期特异性药物[6]。如顺铂与依托泊苷联用时，依托泊苷的作用靶点是DNA拓扑异构酶Ⅱ，抑制有丝分裂，使细胞分裂停止于S期或G2期，属于细胞周期特异性药物；而顺铂为细胞周期非特异性药物。因此，当顺铂与依托泊苷联用时，应先给予顺铂，再给予依托泊苷。
3 治疗结果随访与转归
该患者在行第6周期TP方案化疗时，预先给予了严格的预处理，然后先静脉滴注紫杉醇注射液，静脉滴注时间>3 h，后静脉滴注顺铂，用药过程中未见明显不适，也未出现明显的骨髓抑制。
4 治疗体会
在临床的用药过程中，往往关注药物的疗效、不良反应等，而忽略了药物的给药顺序。本案例中，紫杉醇与顺铂给药顺序的影响，是药物代谢方面相互作用的结果，紫杉醇用于顺铂之后，影响了紫杉醇在体内的清除，使其在体内的清除率下降了约33%，从而增加了药物的浓度，使其不良反应也相应地增加。因此，正确的给药顺序为紫杉醇用于顺铂之前。临床药师在参与药物治疗过程中，除了要关注药物的不良反应、相互作用外，还要关注药物的给药顺序，特别是联合用药方案。
参考文献
[1] Langer CJ， Leighton JC， Comis RL， et al. Paclitaxel and carboplatin in combination in the treatment of advanced nonsmall-cell lung cancer： a phase II toxicity， response， and survival analysis[J]. J Clin Oncol， 1995， 13（8）： 1860-1870.
[2] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 原发性肺癌诊疗指南[M]. 北京： 人民卫生出版社， 2019： 29-34.
[3] FDA. Taxol[EB/OL]. （2015-03-03）[2019-12-17]. https：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/ 2015/020262s051lbl.pdf.
[4] FDA. Taxotere （docetaxel） injection[EB/OL]. [2019-12-17]. https：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2019/020449s083lbl.pdf.
[5] Han JY， Lim HS， Lee DH， et al. Randomized phase II study of two opposite administration sequences of irinotecan and cisplatin in patients with advanced nonsmall cell lung carcinoma[J]. Cancer， 2006， 106（4）： 873-880.
[6] 王程程， 彭媛， 陈芙蓉， 等. 肿瘤联合化疗与用药顺序[J].中国药房， 2013， 24（26）： 2470-2472.
关键词 化疗方案 给药顺序 临床药师
中图分类号：R734.2； R730.53 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2020）13-0057-03
Clinical pharmacists participate in the administration sequenc of TP chemotherapy of a patient with lung adenocarcinoma
CHEN Chao1*， YE Xiaofen2**， JIN Meiling3， CAI Yingyun2， LYU Qianzhou2
（1. Department of Pharmacy， the People’s Hospital of Xiangxi Autonomous Prefecture， Hu’nan Jishou 416000， China； 2. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China； 3. Department of Respiratory Medicine， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）
ABSTRACT A 49-year-old man with lung adenocarcinoma was treated with TP chemotherapy regimens （paclitaxel+ cisplatin） during the hospitalization. The sequence of intravenous drip is paclitaxel （30 mg， 1 h）→cisplatin （60 mg， 3.2 h）→paclitaxel （210 mg， 3.3 h）. The clinical pharmacist proposed the administration of paclitaxel before cisplatin （paclitaxel→ cisplatin） based on the characteristics of the drug’s metabolic pathways， their interactions and adverse reactions. This recommendation was accepted by clinicians and adverse reactions did not occur. The principle of the administration sequence of tumor chemotherapy regimen was summarized so as to provide a reference for rational clinical medication.
KEy WORDS chemotherapy regimens； administration sequence； clinical pharmacist
肺癌化療多为两药联合方案，如顺铂联合紫杉醇、顺铂联合吉西他滨等，用药次序、滴注时间等都可能会影响药物疗效及不良反应。本研究分析了1例肺腺癌患者在住院期间TP化疗方案的滴注顺序，探讨肿瘤化疗方案执行方案时应遵循的原则，为临床治疗肿瘤合理用药提供参考。
1 病史摘要
患者，男性，49岁，身高160 cm，体重55 kg。3月余前，患者因感冒后出现胸闷、乏力等症状，至当地医院住院治疗。查胸部CT示：右下肺脊柱旁见团块影，恶性肿瘤（MT）可能；右侧胸膜增厚、粘连，右侧胸腔积液。行胸腔穿刺，胸水检查示：癌胚抗原（CEA）1 000 ng/ml，脱落细胞见癌细胞。纤支镜检查示：①右下肺背段管腔狭窄，②右下肺背段新生物。于右下肺背段病变组织活检，结合免疫组化标记结果病理诊断：肺腺癌。同位素骨扫描：全身多处骨质见放射性浓聚，考虑肿瘤骨转移；颅脑及腹部CT未见明显转移灶；颈部B超：双侧颌下、颈血管旁及锁骨上未见明显占位。予以TP方案化疗（紫杉醇240 mg d1+顺铂60 mg d1～2，q3w），曾出现Ⅱ度骨髓抑制。第3次化疗前病情评估稳定（SD）。近1周来患者自觉胸闷较前明显，无发热、咯血。现为行第5次化疗，入住我院。
患者否认高血压、糖尿病等慢性疾病史。否认食物药物过敏史。吸烟20余年，平均每日30支，已戒3月。有饮酒史，喜饮白酒，已戒。
入院查体：体温35.8 ℃，心率92次/min，呼吸20次/min，血压114/72 mmHg。神清，精神可，呼吸平稳。全身浅表淋巴结无肿大。胸廓无畸形，右肺触觉语颤降低，右肺叩诊音浊，右肺呼吸音低，两肺无干湿啰音。心律齐。腹平软，肝脾未及。双下肢无水肿。
入院诊断：右肺腺癌cT4N0M1 Ⅳ期（胸膜、骨转移），体力状况（PS）评分1分。
治疗经过：患者入院后完善相关检查，血常规示：红细胞（RBC）3.73×1012/L，血红蛋白（Hb）117 g/L，白细胞（WBC）4.20×109/L，中性粒细胞计数（NEUT）1.70×109/L，血小板（PLT）248×109/L。尿常规、粪常规正常。肝肾功能正常。D-二聚体：0.58 mg/L。肿瘤标志物：CEA 12.62 ng/ml。彩超示右侧胸腔积液。予以胸腔闭式引流以缓解患者胸闷症状。头颅核磁共振（MRI）示：脑MRI未见转移征象；左侧上颌窦囊肿，右侧上颌窦炎症。胸部CT示：肺癌治疗后，右下肺脊柱旁团块影大致同前。排除禁忌后给予第五次TP方案（紫杉醇240 mg d1+顺铂60 mg d1～2，q3w），静脉滴注顺序为紫杉醇（30 mg，1 h）→顺铂（60 mg，3.2 h）→紫杉醇（210 mg，3.3 h）。化疗前予地塞米松、西咪替丁、盐酸异丙嗪预处理。 2 药师分析及建议
2.1 本例TP化疗方案执行是否合理？
紫杉醇和铂类组成的化疗方案（TP方案）目前常用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌等实体肿瘤的治疗。有研究发现，紫杉醇联合铂类的化疗方案可以改善晚期非小细胞肺癌的生存率[1]。同时也是目前CSCO指南推荐用于不可手术的Ⅲ期、无驱动基因的Ⅳ期原发性非小细胞肺癌治疗的一线方案[2]。但该方案最常见的不良反应是骨髓抑制，在一项紫杉醇联合卡铂用于治疗非小细胞肺癌的Ⅱ期毒性、响应和生存分析的试验中发现，给药第一个周期后，有57%患者发生了3级或4级粒细胞减少症，有47%和33%患者分别发生了3级或4级血小板减少和贫血[1]。
紫杉醇主要的不良反应包括骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性和过敏反应[3]。因此，为减轻紫杉醇的不良反应，在使用紫杉醇之前会进行严格的预处理，同时延长其输注时间至少3 h。在临床的实际应用过程中，为减轻紫杉醇的不良反应（特别是过敏反应），同时避免药物的浪费，节省患者的医疗费用，护士会先静脉滴注一部分紫杉醇，再静脉滴注顺铂，最后若患者未发生过敏等不良反应，则静脉滴注剩下的一部分紫杉醇。
查阅紫杉醇的说明书，该药在体内主要通过CYP2C8（主要代谢为6a-羟基紫杉醇）和CYP3A4（代谢为3’-p-羟基紫杉醇和6a-3’-p-羟基紫杉醇）代谢，而顺铂对CYP mRNA表达有调节作用，能够抑制CYP[3]。在一项Ⅰ期试验中，使用紫杉醇递增剂量（110～200 mg/m2）和顺铂（50 mg/m2或75 mg/m2）作序贯静脉滴注，当紫杉醇于顺铂之后（顺铂→紫杉醇）给予时，与紫杉醇于顺铂之前（紫杉醇→顺铂）给予相比较，前者的紫杉醇的清除率降低約33%，骨髓抑制也更严重。
因此，为避免引起更严重的骨髓抑制，紫杉醇应在顺铂之前给予，本例的给药方式会增加不良反应。
2.2 肺癌化疗方案执行依据哪些原则进行？
肺癌常用的一线化疗方案大部分是以铂类为基础的联合方案，对于很多无基因突变、没有靶向治疗机会的肺癌患者，联合化疗方案成了他们最主要的治疗药物。在护士执行医嘱的过程中，联合化疗方案的给药顺序有时候会影响药物的疗效发挥，增加药物的不良反应，因此在执行化疗方案时，需从药物的有效性和安全性出发，依据药物的相互作用、不良反应以及细胞动力学等原则合理地制定化疗的给药顺序。
药物的相互作用是指两种或两种以上的药物同时应用时所发生的药效变化，可产生协同、相加、拮抗作用，主要表现在药物的疗效和不良反应方面。如顺铂可影响细胞色素P450酶系，TP方案中，紫杉醇主要通过CYP2C8、CYP3A4代谢，先用顺铂后用紫杉醇（顺铂→紫杉醇），紫杉醇清除率减少约33%，可加重骨髓抑制等不良反应[3]。相同的，DP方案中，多西他赛主要经CYP3A4代谢，先用顺铂后用多西他赛（顺铂→多西他赛），也可增加多西他赛在体内的浓度，增加其骨髓抑制等不良反应[4]。
在临床的用药过程中，除了要关注药物的疗效外，也要关注药物的不良反应，尤其对于肿瘤患者，因为不良反应的严重程度往往决定化疗方案是否可以继续使用。而在有些肿瘤化疗方案中，给药顺序的不同会影响药物不良反应的严重程度。比如伊立替康和顺铂组成的IP方案，伊立替康为前药，在体内必须通过羧酸酯酶转化为活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）来发挥抗肿瘤活性，而SN-38的细胞毒性较大，为伊立替康的100～1 000倍。一项Ⅱ期临床研究评估了IP方案两种不同给药顺序的疗效、不良反应和药代动力学[5]，研究发现，恶心、呕吐等不良反应与SN-38的Cmax及AUC呈正相关，伊立替康→顺铂（简称I-P）与顺铂→伊立替康（简称P-I）相比，SN-38的Cmax和AUC没有太大的差异，只有轻微升高，但是恶心、呕吐、腹泻、中性粒细胞减少的发生率却大大升高。这可能与SN-38较高的血浆浓度和较低的清除率有关。因此，为减少IP方案不良反应的发生率，建议其静脉滴注顺序为先给予顺铂，再给予伊立替康，即顺铂→伊立替康。
生长较慢的实体瘤处于增殖期的细胞较少，G0期细胞较多，先用周期非特异性药物杀灭一部分肿瘤细胞，使其进入增殖期再用周期特异性药物[6]。如顺铂与依托泊苷联用时，依托泊苷的作用靶点是DNA拓扑异构酶Ⅱ，抑制有丝分裂，使细胞分裂停止于S期或G2期，属于细胞周期特异性药物；而顺铂为细胞周期非特异性药物。因此，当顺铂与依托泊苷联用时，应先给予顺铂，再给予依托泊苷。
3 治疗结果随访与转归
该患者在行第6周期TP方案化疗时，预先给予了严格的预处理，然后先静脉滴注紫杉醇注射液，静脉滴注时间>3 h，后静脉滴注顺铂，用药过程中未见明显不适，也未出现明显的骨髓抑制。
4 治疗体会
在临床的用药过程中，往往关注药物的疗效、不良反应等，而忽略了药物的给药顺序。本案例中，紫杉醇与顺铂给药顺序的影响，是药物代谢方面相互作用的结果，紫杉醇用于顺铂之后，影响了紫杉醇在体内的清除，使其在体内的清除率下降了约33%，从而增加了药物的浓度，使其不良反应也相应地增加。因此，正确的给药顺序为紫杉醇用于顺铂之前。临床药师在参与药物治疗过程中，除了要关注药物的不良反应、相互作用外，还要关注药物的给药顺序，特别是联合用药方案。
参考文献
[1] Langer CJ， Leighton JC， Comis RL， et al. Paclitaxel and carboplatin in combination in the treatment of advanced nonsmall-cell lung cancer： a phase II toxicity， response， and survival analysis[J]. J Clin Oncol， 1995， 13（8）： 1860-1870.
[2] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 原发性肺癌诊疗指南[M]. 北京： 人民卫生出版社， 2019： 29-34.
[3] FDA. Taxol[EB/OL]. （2015-03-03）[2019-12-17]. https：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/ 2015/020262s051lbl.pdf.
[4] FDA. Taxotere （docetaxel） injection[EB/OL]. [2019-12-17]. https：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2019/020449s083lbl.pdf.
[5] Han JY， Lim HS， Lee DH， et al. Randomized phase II study of two opposite administration sequences of irinotecan and cisplatin in patients with advanced nonsmall cell lung carcinoma[J]. Cancer， 2006， 106（4）： 873-880.
[6] 王程程， 彭媛， 陈芙蓉， 等. 肿瘤联合化疗与用药顺序[J].中国药房， 2013， 24（26）： 2470-2472.