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【关键词】视神经脊髓炎；诊断；治疗
视神经脊髓炎（NMO，Devic 病） 在中国人口中占多发性硬化（ MS） 病例的30%。
NMO是自身免疫性疾病，主要攻击星形胶质细胞引起中枢神经系统尤其是视神经和脊髓的炎性反应和损害。炎性损害非常严重，需要大剂量激素静脉滴注和血浆置换去除病原性抗体，但这些方法仅对60%的病例有效，结果可以引起严重致残。化疗是有效的方法，如在其他自身免疫系统疾病早期应用环磷酰胺能有很好的疗效。米托蒽醌是用于治疗进展性MS的常用化疗药物，已经显示了能对预防NMO复发有益。根据哥伦比亚大学医院的治疗经验建议在急性严重的NMO患者对一线治疗药物（静脉滴注激素）和二线治疗方法（血浆置换及静脉滴注免疫球蛋白）效果不佳时可应用米托蒽醌治疗。现报道一例病例如下。
病历摘要
患者，女，24 岁，5年前自中国乌鲁木齐移居至加拿大温哥华。以往有混合性结缔组织病史，可能为干燥综合征，有雷诺症、肌痛、关节痛；间断服用氯喹及羟化氯喹。初发症状为腹痛伴有恶心、呕吐及全身疲乏无力，给予止吐、补液等对症治疗。2周后出现复视，随后发展出现对低温痛觉过敏及后背出现红色丘疹，瘙痒，随后在72～96 h依次出现双侧视神经炎（无光感）及脊髓炎引起四肢瘫痪，EDSS评分为9.0分。家族史、遗传史均无特殊。
颈和胸脊髓核磁共振（MRI）显示长节段脊髓损害，全脊髓T2高信号从延髓到底尾部，主要影响颈部和上胸段，脑部MRI显示在FLAIR序列额、顶、枕叶斑片状高信号。血清学检查显示抗核抗体（ANA）IF、Anti-SSA阳性，促甲状腺素（TSH）轻度下降，NMO-IgG血清及脑脊液均阳性，腰椎穿刺脑脊液检查显示蛋白增加，免疫球蛋白增加，阳性寡克隆带， 白细胞轻度增加（14个/mm3），其92%为淋巴细胞。
住院期间静脉滴注甲泼尼龙每天1 g连续5 d，随后泼尼松50 mg每天口服，同时给予血浆置换隔日一次共5次。临床症状无改善。在疾病高峰期后2周接受单剂量静脉滴注米托蒽醌（12 mg /m2），患者能很好耐受治疗，在治疗2周后四肢肌力明显改善，从四肢0级恢复到4级，视力提高到20/25伴中央盲点，膀胱和肠道功能正常，1个月后复诊EDSS评分2.5分。
讨论
NMO是多灶性中枢神经系统脱髓鞘性疾病，主要为严重的炎性损害攻击视神经和脊髓。长期以来一直被认为是MS的变异型， 然而2004年发现高特异性自身抗体NMO- IgG，证明了NMO是一种与MS有着不同病理生理特点的疾病。目前已知NMO-IgG是攻击水通道蛋白-4，水通道蛋白-4广泛分布在中枢神经系统的星型胶质细胞，尤其是在有丰富脑脊液的脑室和蛛网膜下腔周围的脑实质[1]。
在1999年，Wingerchuck等[2]首次提出NMO的诊断标准。主要标准包括三个必要条件：视神经炎、急性脊髓炎、无其他中枢神经系统受损的症状。为提高诊断特异性，三个支持标准至少符合一个：（1）头部MRI在发病时正常或不符合MS的影像诊断标准；（2）脊髓MRI显示病灶至少超过3个脊髓节段；（3）脑脊液白细胞≥50个/mm3或中性≥5个/mm3。或者3个支持标准符合2个加上双侧视神经炎、遗有严重视觉缺失，或严重固定的发作后无力[3]。
在发现NMO-IgG后提出了修订确诊NMO的诊断标准[4]。这包括视神经炎、脊髓炎和以下3个支持标准中至少符合2个：（1）颈髓交界处MRI显示至少超过脊髓节段；（2）脑部MRI在发病时不符合MS诊断标准；（3）NMO-IgG血清抗体阳性。NMO可以有视神经和脊髓以外的中枢神经系统损害，联合诊断对NMO有99%的敏感性和90%的特异性，所以近来国际工作者提出的NMO诊断标准包括了更详细的脑部MRI标准[5]：主要标准（所有标准都必需，但可以被非特异性间隔分开）：（1）视神经炎，一侧或双侧眼；（2）横贯性脊髓炎，完全或不完全性，但有急性发作期脊髓T2-加权MRI显示3个或3个以上脊髓节段病灶及T1-加权低信号；（3）没有结节病、血管炎的表现，临床表明有系统性红斑狼疮或干燥综合征或其他的解释。
次要标准（至少符合一个）（1）最近的头颅MRI必须正常或显示异常但不符合用于 McDonald诊断标准的Barkhof标准，包括：①脑部非特异性的T2异常信号，不符合在 McDonald诊断标准列出的Barkhof标准；②病灶在延髓背侧和脊髓病灶融合或不融合；③丘脑低信号和（或）脑干病灶；④线样脑室周围/胼胝体异常信号，但不在半卵圆中心，不延伸到道森（Dawson）指状大脑半球实质。（2）血清或脑脊液NMOIgG/水通道蛋白4抗体阳性。这些标准排除了可能是NMO但还不能诊断的综合征，如复发性横贯性脊髓炎伴有长的广泛的脊髓病灶；或复发性视神经炎；必须进一步研究证实与NMO的关系，特别在血清NMO-IgG/水通道蛋白-4抗体阳性时，必须定期做脑部MRI检查监测是否有可以修正诊断的新的病灶出现。
在梅奥门诊NMO-IgG的特异性和敏感性分别是73%和91%[6]。分析NMO-IgG阳性人群，临床和MRI特点结合水通道蛋白抗体扩大了诊断的范围[7～8]，所以引入了NMO疾病谱样紊乱（NMOSD）的术语。虽然这些研究表明有一个类型可以包括NMOSD和常见 MS之间叠加的症状，但监测这些患者对免疫治疗反应是不同的，因为对MS有效的治疗可以加重NMO的症状，所以强调了水通道蛋白-4抗体作为特别的疾病生物指标的重要性，特别是当患者在临床上视神经炎和脊髓炎仅有其中一个表现时。 由于有报道[9-10]描述了在长节段脊髓炎（LEM）坏死性脊髓病、复发性视神经炎的患者NMO-IgG血清抗体阳性率可到60%，所以增宽了NMOSD的分类，现在包括的不同类型摘要如下：NMO疾病谱[11]：（1）NMO不完全形式：①特发性单次或复发性LEM（脊髓MRI见≥3个脊髓节段病灶）；②视神经炎：复发性或双侧眼同时出现。（2）亚洲视神经-脊髓型MS。（3）视神经炎或LEM伴有系统性自身免疫疾病。（4）视神经炎或脊髓炎伴有脑部典型NMO样病灶（丘脑低信号、胼胝体、脑室周围或脑干）。
顽固性呃逆和恶心持续48 h似乎是NMO的常见症状。有研究报道近1/5的NMO患者出现这些症状然而无一例在MS患者出现[12]，在大部分病例，脑部MRI查到线样延髓病灶，位于水通道周围区包括脑后区、假定的呕吐中枢、孤束核，这些延髓病灶和长中央区脊髓炎一起，这可能是NMOSD的又一个特征性表现。另一研究也报道顽固性恶心和呕吐是NMO的神经病理特点[13]。这些患者的40%表现单侧或双侧病灶包括脑后区、延髓四脑室底部。这些病灶有NMO的病理特征包括丢失水通道蛋白-4染色、保留髓鞘及补体沉积。
MS及特发性视神经炎的研究建议对于急性炎性攻击，传统治疗是静脉滴注甲泼尼龙1000 mg/d，连续3～5 d没有激素专门用于NMO有效性的对照研究报道[14]。由欧洲神经科学会联盟制定的指南建议早期对大剂量激素无效的病例用血浆置换[14]，所以应该考虑用血浆置换隔日1次，连用7次共14 d，每次55 ml /kg。
盐酸米托蒽醌是一种蒽醌类抗肿瘤药物，已证实可治疗继发进展型MS和加重的缓解复发型MS。米托蒽醌可以通过减弱巨噬细胞和B细胞的作用抑制Th淋巴细胞和体液免疫系统[15]。根据我们的治疗经验建议每月1次静脉滴注米托蒽醌12 mg/m2，根据患者具体情况可连用4～6个月，随后每3个月1次，连用3次来预防NMO的复发。有报道有复发20次的NMO患者用米托蒽醌后复发率平均减少75%及50%转为无复发，所有患者致残明显减少、病情稳定；在完成治疗后平均随访41个月没有患者有严重的不良反应。细胞表面标记的流式白细胞分析显示米托蒽醌治疗主要影响CD27、CD19及B细胞记忆[16]。
米托蒽醌的常见副反应包括白细胞减少、闭经、肝酶增高、恶心、脱发、尿变蓝色及尿路感染。但最常见最严重的不良反应是心脏毒性作用、急性白血病及严重感染。米托蒽醌的累积总量不超过100 mg/m2，因为大剂量使用可以引起心脏毒性作用[17]。
本患者是一个来自亚洲的典型NMO患者，符合NMO诊断标准。但起始症状为顽固性呃逆和恶心呕吐，持续48 h以上，这个症状超出视神经和脊髓损害的范围，神经科医生应该警惕这个不典型症状，尤其是年轻女性伴有自身免疫系统疾病时。对这样的患者应该早期做MRI检查和NMO-抗体检测以便早期确诊，能够在疾病早期使用免疫抑制治疗以减少致残，因为NMO和MS对不同的免疫治疗有不同的反应；对MS有效的治疗可能加重NMO的病理损害。本患者用甲泼尼龙静脉滴注、血浆置换及米托蒽醌静脉滴注治疗后没有明显不良反应，病情恢复好。
目前预防复发的措施是使用扩大的疾病谱及选择B-淋巴细胞免疫抑制，但这只是基于小样本，总体非对照研究。希望今后有更好的方法可以确定风险及预计结果，同时使用更有针对性和更有效的治疗方法。
（摘自《中华临床医师杂志（电子版）》2013年第7卷第1期）
视神经脊髓炎（NMO，Devic 病） 在中国人口中占多发性硬化（ MS） 病例的30%。
NMO是自身免疫性疾病，主要攻击星形胶质细胞引起中枢神经系统尤其是视神经和脊髓的炎性反应和损害。炎性损害非常严重，需要大剂量激素静脉滴注和血浆置换去除病原性抗体，但这些方法仅对60%的病例有效，结果可以引起严重致残。化疗是有效的方法，如在其他自身免疫系统疾病早期应用环磷酰胺能有很好的疗效。米托蒽醌是用于治疗进展性MS的常用化疗药物，已经显示了能对预防NMO复发有益。根据哥伦比亚大学医院的治疗经验建议在急性严重的NMO患者对一线治疗药物（静脉滴注激素）和二线治疗方法（血浆置换及静脉滴注免疫球蛋白）效果不佳时可应用米托蒽醌治疗。现报道一例病例如下。
病历摘要
患者，女，24 岁，5年前自中国乌鲁木齐移居至加拿大温哥华。以往有混合性结缔组织病史，可能为干燥综合征，有雷诺症、肌痛、关节痛；间断服用氯喹及羟化氯喹。初发症状为腹痛伴有恶心、呕吐及全身疲乏无力，给予止吐、补液等对症治疗。2周后出现复视，随后发展出现对低温痛觉过敏及后背出现红色丘疹，瘙痒，随后在72～96 h依次出现双侧视神经炎（无光感）及脊髓炎引起四肢瘫痪，EDSS评分为9.0分。家族史、遗传史均无特殊。
颈和胸脊髓核磁共振（MRI）显示长节段脊髓损害，全脊髓T2高信号从延髓到底尾部，主要影响颈部和上胸段，脑部MRI显示在FLAIR序列额、顶、枕叶斑片状高信号。血清学检查显示抗核抗体（ANA）IF、Anti-SSA阳性，促甲状腺素（TSH）轻度下降，NMO-IgG血清及脑脊液均阳性，腰椎穿刺脑脊液检查显示蛋白增加，免疫球蛋白增加，阳性寡克隆带， 白细胞轻度增加（14个/mm3），其92%为淋巴细胞。
住院期间静脉滴注甲泼尼龙每天1 g连续5 d，随后泼尼松50 mg每天口服，同时给予血浆置换隔日一次共5次。临床症状无改善。在疾病高峰期后2周接受单剂量静脉滴注米托蒽醌（12 mg /m2），患者能很好耐受治疗，在治疗2周后四肢肌力明显改善，从四肢0级恢复到4级，视力提高到20/25伴中央盲点，膀胱和肠道功能正常，1个月后复诊EDSS评分2.5分。
讨论
NMO是多灶性中枢神经系统脱髓鞘性疾病，主要为严重的炎性损害攻击视神经和脊髓。长期以来一直被认为是MS的变异型， 然而2004年发现高特异性自身抗体NMO- IgG，证明了NMO是一种与MS有着不同病理生理特点的疾病。目前已知NMO-IgG是攻击水通道蛋白-4，水通道蛋白-4广泛分布在中枢神经系统的星型胶质细胞，尤其是在有丰富脑脊液的脑室和蛛网膜下腔周围的脑实质[1]。
在1999年，Wingerchuck等[2]首次提出NMO的诊断标准。主要标准包括三个必要条件：视神经炎、急性脊髓炎、无其他中枢神经系统受损的症状。为提高诊断特异性，三个支持标准至少符合一个：（1）头部MRI在发病时正常或不符合MS的影像诊断标准；（2）脊髓MRI显示病灶至少超过3个脊髓节段；（3）脑脊液白细胞≥50个/mm3或中性≥5个/mm3。或者3个支持标准符合2个加上双侧视神经炎、遗有严重视觉缺失，或严重固定的发作后无力[3]。
在发现NMO-IgG后提出了修订确诊NMO的诊断标准[4]。这包括视神经炎、脊髓炎和以下3个支持标准中至少符合2个：（1）颈髓交界处MRI显示至少超过脊髓节段；（2）脑部MRI在发病时不符合MS诊断标准；（3）NMO-IgG血清抗体阳性。NMO可以有视神经和脊髓以外的中枢神经系统损害，联合诊断对NMO有99%的敏感性和90%的特异性，所以近来国际工作者提出的NMO诊断标准包括了更详细的脑部MRI标准[5]：主要标准（所有标准都必需，但可以被非特异性间隔分开）：（1）视神经炎，一侧或双侧眼；（2）横贯性脊髓炎，完全或不完全性，但有急性发作期脊髓T2-加权MRI显示3个或3个以上脊髓节段病灶及T1-加权低信号；（3）没有结节病、血管炎的表现，临床表明有系统性红斑狼疮或干燥综合征或其他的解释。
次要标准（至少符合一个）（1）最近的头颅MRI必须正常或显示异常但不符合用于 McDonald诊断标准的Barkhof标准，包括：①脑部非特异性的T2异常信号，不符合在 McDonald诊断标准列出的Barkhof标准；②病灶在延髓背侧和脊髓病灶融合或不融合；③丘脑低信号和（或）脑干病灶；④线样脑室周围/胼胝体异常信号，但不在半卵圆中心，不延伸到道森（Dawson）指状大脑半球实质。（2）血清或脑脊液NMOIgG/水通道蛋白4抗体阳性。这些标准排除了可能是NMO但还不能诊断的综合征，如复发性横贯性脊髓炎伴有长的广泛的脊髓病灶；或复发性视神经炎；必须进一步研究证实与NMO的关系，特别在血清NMO-IgG/水通道蛋白-4抗体阳性时，必须定期做脑部MRI检查监测是否有可以修正诊断的新的病灶出现。
在梅奥门诊NMO-IgG的特异性和敏感性分别是73%和91%[6]。分析NMO-IgG阳性人群，临床和MRI特点结合水通道蛋白抗体扩大了诊断的范围[7～8]，所以引入了NMO疾病谱样紊乱（NMOSD）的术语。虽然这些研究表明有一个类型可以包括NMOSD和常见 MS之间叠加的症状，但监测这些患者对免疫治疗反应是不同的，因为对MS有效的治疗可以加重NMO的症状，所以强调了水通道蛋白-4抗体作为特别的疾病生物指标的重要性，特别是当患者在临床上视神经炎和脊髓炎仅有其中一个表现时。 由于有报道[9-10]描述了在长节段脊髓炎（LEM）坏死性脊髓病、复发性视神经炎的患者NMO-IgG血清抗体阳性率可到60%，所以增宽了NMOSD的分类，现在包括的不同类型摘要如下：NMO疾病谱[11]：（1）NMO不完全形式：①特发性单次或复发性LEM（脊髓MRI见≥3个脊髓节段病灶）；②视神经炎：复发性或双侧眼同时出现。（2）亚洲视神经-脊髓型MS。（3）视神经炎或LEM伴有系统性自身免疫疾病。（4）视神经炎或脊髓炎伴有脑部典型NMO样病灶（丘脑低信号、胼胝体、脑室周围或脑干）。
顽固性呃逆和恶心持续48 h似乎是NMO的常见症状。有研究报道近1/5的NMO患者出现这些症状然而无一例在MS患者出现[12]，在大部分病例，脑部MRI查到线样延髓病灶，位于水通道周围区包括脑后区、假定的呕吐中枢、孤束核，这些延髓病灶和长中央区脊髓炎一起，这可能是NMOSD的又一个特征性表现。另一研究也报道顽固性恶心和呕吐是NMO的神经病理特点[13]。这些患者的40%表现单侧或双侧病灶包括脑后区、延髓四脑室底部。这些病灶有NMO的病理特征包括丢失水通道蛋白-4染色、保留髓鞘及补体沉积。
MS及特发性视神经炎的研究建议对于急性炎性攻击，传统治疗是静脉滴注甲泼尼龙1000 mg/d，连续3～5 d没有激素专门用于NMO有效性的对照研究报道[14]。由欧洲神经科学会联盟制定的指南建议早期对大剂量激素无效的病例用血浆置换[14]，所以应该考虑用血浆置换隔日1次，连用7次共14 d，每次55 ml /kg。
盐酸米托蒽醌是一种蒽醌类抗肿瘤药物，已证实可治疗继发进展型MS和加重的缓解复发型MS。米托蒽醌可以通过减弱巨噬细胞和B细胞的作用抑制Th淋巴细胞和体液免疫系统[15]。根据我们的治疗经验建议每月1次静脉滴注米托蒽醌12 mg/m2，根据患者具体情况可连用4～6个月，随后每3个月1次，连用3次来预防NMO的复发。有报道有复发20次的NMO患者用米托蒽醌后复发率平均减少75%及50%转为无复发，所有患者致残明显减少、病情稳定；在完成治疗后平均随访41个月没有患者有严重的不良反应。细胞表面标记的流式白细胞分析显示米托蒽醌治疗主要影响CD27、CD19及B细胞记忆[16]。
米托蒽醌的常见副反应包括白细胞减少、闭经、肝酶增高、恶心、脱发、尿变蓝色及尿路感染。但最常见最严重的不良反应是心脏毒性作用、急性白血病及严重感染。米托蒽醌的累积总量不超过100 mg/m2，因为大剂量使用可以引起心脏毒性作用[17]。
本患者是一个来自亚洲的典型NMO患者，符合NMO诊断标准。但起始症状为顽固性呃逆和恶心呕吐，持续48 h以上，这个症状超出视神经和脊髓损害的范围，神经科医生应该警惕这个不典型症状，尤其是年轻女性伴有自身免疫系统疾病时。对这样的患者应该早期做MRI检查和NMO-抗体检测以便早期确诊，能够在疾病早期使用免疫抑制治疗以减少致残，因为NMO和MS对不同的免疫治疗有不同的反应；对MS有效的治疗可能加重NMO的病理损害。本患者用甲泼尼龙静脉滴注、血浆置换及米托蒽醌静脉滴注治疗后没有明显不良反应，病情恢复好。
目前预防复发的措施是使用扩大的疾病谱及选择B-淋巴细胞免疫抑制，但这只是基于小样本，总体非对照研究。希望今后有更好的方法可以确定风险及预计结果，同时使用更有针对性和更有效的治疗方法。
（摘自《中华临床医师杂志（电子版）》2013年第7卷第1期）