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[关键词] 创伤性脑水肿；血脑屏障；P物质
中图分类号：R743
文献标识码：A 文章编号：1009-816X
（2013）06-0472-03
doi：10.3969/j.issn.1009-816X.2013.06.18
关于创伤性脑损伤（traumatic brain injury TBI）后组织损伤机制的研究中提示脑水肿形成
是病患者致死和致残的主要原因之一?脑水肿可引起细胞肿胀?改变细胞代谢内环境等使颅
内
压明显升高，与此同时组织血流灌注减少，甚至形成脑疝压迫脑干呼吸?循环中枢而危及生
命
?由于脑水肿的发生机制尚末完全明确，对脑水肿的干预措施在过去半个世纪并未有重大突
破?
1 创伤性脑水肿的分类
创伤性脑水肿主要分两种类型：细胞毒性水肿和血管源性水肿?前者为细胞内含水量增加，
与钠钾泵失活?细胞内钠离子及钙离子浓度增加及细胞内水的异常集聚，后者为血管内成份
渗入脑实质引起水分由血管内转移至细胞间隙?早期研究即认为血脑屏障开放产生血管源性
水肿是脑损伤后脑水肿的主要机制，随着实验模型越来越具有实际的临床特点，包括能模拟
脑损伤后的低血压?低灌注等并发症，人们逐渐认识到TBI是种复合性损伤，并利用磁共振
和血脑屏障渗透性检测技术观察到在TBI最初4～6小时以血管源性水肿为主，之后由细胞毒
性水肿占主导并缓慢进展持续至2周，而血管源性水肿在最初数小时后缓慢减弱并可持续至1
周左右[1]?大量证据表明脑组织含水量在TBI后2～3天达到高峰，而血管源性水肿
6小时后已逐渐减弱，因此推测血脑屏障起初短暂开放与纯血管源性水肿相关，血管源性水
肿是一系列细胞毒性水肿进展的必要条件[2]?细胞毒性水肿缓慢发生，离子和水
内流入细胞内可间接地导致血管成份外渗，而血脑屏障对离子和小分子物质保持通透性促使
了这一过程，但普通的检测技术只能检测到较大血浆蛋白的渗透过程?因此，血管源性水肿
是脑水肿的始动因素，在脑组织含水量和颅内压变化起着关键作用，也是针对脑水肿采取干
预措施的主要目标?
2 创伤性脑水肿和相关介质
创伤性脑水肿的形成与一系列介质相关?传统的分子学机制认为：钙超载是脑神经元水肿死
亡的最后共同途径；细胞膜Na+-K+-ATP酶活性减退；兴奋性氨基酸的神经毒作用；活性
氧或
氧自由基损害；细胞内乳酸酸中毒致细胞内水肿?新近提出的观点中包括水通道蛋白是影响
水肿进展的关键因素，以及改变血脑屏障通透性的血管源性水肿在水肿进展中起重要作用?
2.1 水通道蛋白（aquaporins AQPs）：
AQPs在脑水肿进展中起关键作用并成为研究防治脑水肿的热点?它是一组与水通透有关的细
胞膜转运蛋白，其基本生理功能是特异性水通道，介导水分子的自由跨膜转运?AQ Ps是脑
脊液重吸收?渗透压调节?脑水肿形成等生理?病理过程的分子生物学基础?其中AQP1?A
QP4?AQP9大量存在于脑组织中?AQP4主要表达于蛛网膜下腔?血管周围的间质细胞?室管
膜细胞及渗透压感受区器官?AQP1分布在脉络丛上皮和感觉神经节?
大量动物试验及临床资料证实脑损伤后AQP4水平可显著升高[3～5]?关于脑损伤后
AQP1和AQP9表达增多也有报道?AQPs抑制剂则可明显减少TBI后神经细胞损伤?脑水肿程
度及神经行为学异常[5，6]?研究发现AQP4表达水平的改变与水肿类型相关，比如
在大鼠脑缺血模型中，抑制AQP4的表达可减少脑水肿和梗死体积及改善神经功能[7，8
]，其缺血模型主要为细胞毒性水肿?然而动物实验还发现损伤后早期血管源性水肿发生
时AQP4在损伤区胶质细胞膜表达增多而在血管周围表达下调?减轻脑水肿和改善神经功能与
AQP4通道如何修复至正常状态相关，采取治疗措施后AQP4通道能重新出现在血管周围胶质界
膜，其速度提示存在转录后修复，可能与亚单位整合有关?有实验观察到AQP4基因敲除大鼠
在冷冻损伤后颅内压较对照组明显增高?血管源性水肿加剧，表明AQP4对血管源性水肿中水
的清除起关键作用?同样在另一大鼠皮层挫伤实验中，伴随脑水肿加剧AQP4表达下调[
9]，其脑组织含水量增加与血管源性水肿而非细胞毒性水肿相关?AQP4表达水平随着细
胞毒性水肿发展而上调，同时血管源性水肿区域血管周边AQP4表达水平出现下调?在血管源
性水肿占主导的脑损伤情况下抑制AQP4表达并不一定带来益处?实际上AQP4活化剂可缓解血
管源性水肿而AQP4抑制剂可以缓解细胞毒性水肿?
2.2 基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases MMPs）：MMPs可降解多种细胞外基质蛋
白包括血脑屏障的神经血管基底膜和紧密连接蛋白而成为TBI
研究热点?MMPs是参与组织重塑的锌依赖的内肽酶，正常时以酶原形式存在，在细胞外激活
，它选择性地作用于多种细胞外基质成分?它的代谢调节是复杂和严格的过程，其调节失控 与TBI?脑卒中及神经变性疾病如帕金森病?阿尔茨海默病时突触结构与功能的病变和血脑
屏障破坏相关[10～13]?研究证实TBI后MMPs尤其MMP2?MMP3?MMP9上调，导致血
脑屏障破坏?血管源性水肿及细胞死亡?最近有研究[14]发现脑创伤后48h的血MMP
9水平是患者预后的重要预测因子?
MMP9基因缺失小鼠在脑外伤及卒中的对照试验中均出现水肿和炎症反应减轻，脑白质完整性
及神经功能改善?使用MMPs抑制剂后也证实同样的结果?在应用GM6001（MMP抑制剂）治疗的
大鼠皮质冲击性脑创伤模型中，脑创伤后6h和24h的BBB破坏程度均明显减轻?动物实验表明
短期应用基质金属蛋白酶抑制剂可以在脑损伤的急性期减少血脑屏障和血管的损伤，减轻脑
水肿并利于维持神经元生存微环境的稳定?但也有研究证实MMPs在TBI发展中具有双相作用
[15]，它在脑外伤和卒中后康复阶段的神经再生?神经血管重塑中起重要作用
[15，16]?在康复期应用MMPs抑制剂可能有不利作用?因此治疗TBI如何选择合适的时
间点作用于MMPs靶点至关重要?
2.3 血管活性介质：
炎症介质及血管活性介质可以增加血脑屏障通透性导致脑水肿?除了传统意义上的炎症相关
介质，最新研究开始关注与神经源性炎症反应相关的炎症介质?
2.3.1 缓激肽：
缓激肽通过B1B2两种缓激肽受体亚型发挥作用?TBI大鼠实验中提示缓激肽在创伤后2小时达
到高峰而两种受体水平在24小时内显著升高，但仅B2受体敲除的大鼠模型出现脑水肿减轻及
神经功能改善，提示缓激肽与B2受体的结合在TBI后脑水肿中起核心作用[17]?另
一急性脑挫伤动物模型也证实B2受体拮抗剂可降低颅内压和脑挫伤体积[18]与先前
的相关研究结论一致?
2.3.2 速激肽：
速激肽是与神经源性炎症反应相关的调节肽?感觉神经元释放一些神经肽从而引起血管扩张
?血浆蛋白外渗的过程称之为神经源性炎症反应?与神经源性炎症相关的神经肽中最主要
的两种神经肽包括降钙素基因相关肽和P物质，前者引起血管扩张，而后者导致血浆蛋白外
渗?神经源性炎症在TBI脑水肿的作用研究较少?Donkin等[19]证实大鼠弥散性脑
损伤后血管周围P物质免疫活性增高，并与血脑屏障破坏?血管通透性增高?脑水肿和神经
功能损害相关?脑缺血再灌注损伤及头颅外伤后的动物实验也发现P物质活性升高?在TBI患
者中也发现P物质活性增高[20]?在TBI后1周内死亡的患者中，经过神经病理学检
查证实患者皮质中微血管P物质免疫活性提高，血管周边神经元损伤后产生局部神经肽释放
继而血管通透性增加导致水肿形成?P物质与降钙素基因相关肽共同贮存及释放，后者是一
种内源性血管扩张剂，引起血管通透性增加及炎症介质释放促使水肿形成?在神经源性炎症
中两者共同释放后引起剧烈的水肿反应?
Donkin等首次证实了神经激肽1受体拮抗剂N-乙酰-左旋色氨酸可减轻TBI后血脑屏障通透性
和脑水肿及减少P物质表达?最近Corrigan等[21]也证实神经激肽1受体拮抗剂可减
轻TBI后神经行为学缺失?也有研究证实在短暂性脑缺血再灌注试验中神经激肽1受体拮抗剂
减轻了再灌注24小时脑水肿程度?除了使用神经激肽1受体拮抗剂，还可通过在损伤前多次
应用辣椒素受体激动剂刺激突触前感觉神经末梢释放神经肽P物质直到其被清除的方法来证
实P物质起何作用?有实验[22]证实此种神经肽清除的方法可显著减轻创伤后早期
血脑屏障通透性异常，从而证实P物质在创伤性脑水肿中起重要作用，推断血管源性水肿是
细胞毒性水肿的初始阶段和前提，抑制神经源性炎症反应可成为治疗创伤后脑水肿的新途径
?
创伤性脑损伤后的高致死率和致残率与一系列因素相关，而脑水肿进展是TBI重要的预测因
子?减轻血脑屏障通透性是控制脑水肿及细胞肿胀的有效途径?AQPs?MMPs及血管活性炎症
介质都是脑水肿的相关调节因子，通常意义的炎症反应以及神经源性炎症尤其是P物质在脑
外伤后调节血脑屏障通透性中起相当重要的调节作用?
参考文献
[1]Habgood MD， Bye N， Dziegielewska KM， et al. Changes in blood-brain
barrier permeability to large and small molecules following traumatic brain inj
ury in mice[J]. Eur J Neurosci，2007，25：231-238.
[2]Beaumont A， Marmarou A， Hayasaki K， et al. The permissive nature of blood b
rain barrier （BBB） opening in edema formation following traumatic brain injury [J]. Acta Neurochir Suppl，2000，76：125-129.
[3]Nag S， Manias JL， Stewart DJ. Pathology and new players in the pathogenesi
s of brain edema[J]. Acta Neuropathol，2009，118：197-217.
[4]Papadopoulos MC， Verkman AS. Potential utility of aquaporin modulators for
therapy of brain disorders[J]. Prog Brain Res，2008，170：589-601.
[5]Shenaq M， Kassem H， Peng C， et al. Neuronal damage and functional defici
ts are ameliorated by inhibition of aquaporin and HIF1α after traumatic brain i
njury （TBI）[J]. J Neurol Sci，2012，323：134-140.
[6]Wang T， Chou DY， Ding JY， et al. Reduction of brain edema and expression o
f aquaporins with acute ethanol treatment after traumatic brain injury[J]. J N
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[7]Fazzina G， Amorini AM， Marmarou CR， et al. The PKC activator phorbol myr
i
state acetate decreases brain edema by AQP4 downregulation after middle cerebral
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[8]Kikuchi K， Tancharoen S， Matsuda F， et al. Edaravone attenuates cerebral i
schemic injury by suppressing aquaporin-4[J]. Biochem Biophys Res Commun，2009
，390：1121-1125.
[9]Taya K， Marmarou C， Okuno K， et al. Effect of secondary insults upon aquap
orin-4 water channels following experimental cortical contusion in rats[J]. J
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[10]Candelario-Jalil E， Yang Y， Rosenberg GA. Diverse roles of matrix metal l
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metal loproteinases in traumatic brain injury is associated with hypoxia induci
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[13]Rosenberg GA， Yang Y. Vasogenic edema due to tight junction disruption by
matrix metal loproteinases in cerebral ischemia[J]. Neurosurg Focus，2007，22
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[14]Copin JC， Rebetez MM， Turck N， et al. Matrix metal loproteinase 9 and cel
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中图分类号：R743
文献标识码：A 文章编号：1009-816X
（2013）06-0472-03
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关于创伤性脑损伤（traumatic brain injury TBI）后组织损伤机制的研究中提示脑水肿形成
是病患者致死和致残的主要原因之一?脑水肿可引起细胞肿胀?改变细胞代谢内环境等使颅
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破?
1 创伤性脑水肿的分类
创伤性脑水肿主要分两种类型：细胞毒性水肿和血管源性水肿?前者为细胞内含水量增加，
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2 创伤性脑水肿和相关介质
创伤性脑水肿的形成与一系列介质相关?传统的分子学机制认为：钙超载是脑神经元水肿死
亡的最后共同途径；细胞膜Na+-K+-ATP酶活性减退；兴奋性氨基酸的神经毒作用；活性
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水肿进展的关键因素，以及改变血脑屏障通透性的血管源性水肿在水肿进展中起重要作用?
2.1 水通道蛋白（aquaporins AQPs）：
AQPs在脑水肿进展中起关键作用并成为研究防治脑水肿的热点?它是一组与水通透有关的细
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大量动物试验及临床资料证实脑损伤后AQP4水平可显著升高[3～5]?关于脑损伤后
AQP1和AQP9表达增多也有报道?AQPs抑制剂则可明显减少TBI后神经细胞损伤?脑水肿程
度及神经行为学异常[5，6]?研究发现AQP4表达水平的改变与水肿类型相关，比如
在大鼠脑缺血模型中，抑制AQP4的表达可减少脑水肿和梗死体积及改善神经功能[7，8
]，其缺血模型主要为细胞毒性水肿?然而动物实验还发现损伤后早期血管源性水肿发生
时AQP4在损伤区胶质细胞膜表达增多而在血管周围表达下调?减轻脑水肿和改善神经功能与
AQP4通道如何修复至正常状态相关，采取治疗措施后AQP4通道能重新出现在血管周围胶质界
膜，其速度提示存在转录后修复，可能与亚单位整合有关?有实验观察到AQP4基因敲除大鼠
在冷冻损伤后颅内压较对照组明显增高?血管源性水肿加剧，表明AQP4对血管源性水肿中水
的清除起关键作用?同样在另一大鼠皮层挫伤实验中，伴随脑水肿加剧AQP4表达下调[
9]，其脑组织含水量增加与血管源性水肿而非细胞毒性水肿相关?AQP4表达水平随着细
胞毒性水肿发展而上调，同时血管源性水肿区域血管周边AQP4表达水平出现下调?在血管源
性水肿占主导的脑损伤情况下抑制AQP4表达并不一定带来益处?实际上AQP4活化剂可缓解血
管源性水肿而AQP4抑制剂可以缓解细胞毒性水肿?
2.2 基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases MMPs）：MMPs可降解多种细胞外基质蛋
白包括血脑屏障的神经血管基底膜和紧密连接蛋白而成为TBI
研究热点?MMPs是参与组织重塑的锌依赖的内肽酶，正常时以酶原形式存在，在细胞外激活
，它选择性地作用于多种细胞外基质成分?它的代谢调节是复杂和严格的过程，其调节失控 与TBI?脑卒中及神经变性疾病如帕金森病?阿尔茨海默病时突触结构与功能的病变和血脑
屏障破坏相关[10～13]?研究证实TBI后MMPs尤其MMP2?MMP3?MMP9上调，导致血
脑屏障破坏?血管源性水肿及细胞死亡?最近有研究[14]发现脑创伤后48h的血MMP
9水平是患者预后的重要预测因子?
MMP9基因缺失小鼠在脑外伤及卒中的对照试验中均出现水肿和炎症反应减轻，脑白质完整性
及神经功能改善?使用MMPs抑制剂后也证实同样的结果?在应用GM6001（MMP抑制剂）治疗的
大鼠皮质冲击性脑创伤模型中，脑创伤后6h和24h的BBB破坏程度均明显减轻?动物实验表明
短期应用基质金属蛋白酶抑制剂可以在脑损伤的急性期减少血脑屏障和血管的损伤，减轻脑
水肿并利于维持神经元生存微环境的稳定?但也有研究证实MMPs在TBI发展中具有双相作用
[15]，它在脑外伤和卒中后康复阶段的神经再生?神经血管重塑中起重要作用
[15，16]?在康复期应用MMPs抑制剂可能有不利作用?因此治疗TBI如何选择合适的时
间点作用于MMPs靶点至关重要?
2.3 血管活性介质：
炎症介质及血管活性介质可以增加血脑屏障通透性导致脑水肿?除了传统意义上的炎症相关
介质，最新研究开始关注与神经源性炎症反应相关的炎症介质?
2.3.1 缓激肽：
缓激肽通过B1B2两种缓激肽受体亚型发挥作用?TBI大鼠实验中提示缓激肽在创伤后2小时达
到高峰而两种受体水平在24小时内显著升高，但仅B2受体敲除的大鼠模型出现脑水肿减轻及
神经功能改善，提示缓激肽与B2受体的结合在TBI后脑水肿中起核心作用[17]?另
一急性脑挫伤动物模型也证实B2受体拮抗剂可降低颅内压和脑挫伤体积[18]与先前
的相关研究结论一致?
2.3.2 速激肽：
速激肽是与神经源性炎症反应相关的调节肽?感觉神经元释放一些神经肽从而引起血管扩张
?血浆蛋白外渗的过程称之为神经源性炎症反应?与神经源性炎症相关的神经肽中最主要
的两种神经肽包括降钙素基因相关肽和P物质，前者引起血管扩张，而后者导致血浆蛋白外
渗?神经源性炎症在TBI脑水肿的作用研究较少?Donkin等[19]证实大鼠弥散性脑
损伤后血管周围P物质免疫活性增高，并与血脑屏障破坏?血管通透性增高?脑水肿和神经
功能损害相关?脑缺血再灌注损伤及头颅外伤后的动物实验也发现P物质活性升高?在TBI患
者中也发现P物质活性增高[20]?在TBI后1周内死亡的患者中，经过神经病理学检
查证实患者皮质中微血管P物质免疫活性提高，血管周边神经元损伤后产生局部神经肽释放
继而血管通透性增加导致水肿形成?P物质与降钙素基因相关肽共同贮存及释放，后者是一
种内源性血管扩张剂，引起血管通透性增加及炎症介质释放促使水肿形成?在神经源性炎症
中两者共同释放后引起剧烈的水肿反应?
Donkin等首次证实了神经激肽1受体拮抗剂N-乙酰-左旋色氨酸可减轻TBI后血脑屏障通透性
和脑水肿及减少P物质表达?最近Corrigan等[21]也证实神经激肽1受体拮抗剂可减
轻TBI后神经行为学缺失?也有研究证实在短暂性脑缺血再灌注试验中神经激肽1受体拮抗剂
减轻了再灌注24小时脑水肿程度?除了使用神经激肽1受体拮抗剂，还可通过在损伤前多次
应用辣椒素受体激动剂刺激突触前感觉神经末梢释放神经肽P物质直到其被清除的方法来证
实P物质起何作用?有实验[22]证实此种神经肽清除的方法可显著减轻创伤后早期
血脑屏障通透性异常，从而证实P物质在创伤性脑水肿中起重要作用，推断血管源性水肿是
细胞毒性水肿的初始阶段和前提，抑制神经源性炎症反应可成为治疗创伤后脑水肿的新途径
?
创伤性脑损伤后的高致死率和致残率与一系列因素相关，而脑水肿进展是TBI重要的预测因
子?减轻血脑屏障通透性是控制脑水肿及细胞肿胀的有效途径?AQPs?MMPs及血管活性炎症
介质都是脑水肿的相关调节因子，通常意义的炎症反应以及神经源性炎症尤其是P物质在脑
外伤后调节血脑屏障通透性中起相当重要的调节作用?
参考文献
[1]Habgood MD， Bye N， Dziegielewska KM， et al. Changes in blood-brain
barrier permeability to large and small molecules following traumatic brain inj
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[5]Shenaq M， Kassem H， Peng C， et al. Neuronal damage and functional defici
ts are ameliorated by inhibition of aquaporin and HIF1α after traumatic brain i
njury （TBI）[J]. J Neurol Sci，2012，323：134-140.
[6]Wang T， Chou DY， Ding JY， et al. Reduction of brain edema and expression o
f aquaporins with acute ethanol treatment after traumatic brain injury[J]. J N
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[7]Fazzina G， Amorini AM， Marmarou CR， et al. The PKC activator phorbol myr
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