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摘 要 近年来研究发现,FLT3基因的突变、过表达与急性髓细胞白血病的发生密切相关。目前,急性髓细胞白血病中最常见的一种分子异常就是FLT3基因的突变。就FLT3与急性髓细胞白血病治疗的现状做一综述,期望为以后靶向治疗白血病奠定一定的理论基础。
关键词 FLT3;急性髓细胞白血病;抑制剂;研究进展
中图分类号 R733.7 文献标识码 A 文章编号 1673-9671-(2010)091-0104-01
FLT3,即干细胞酪氨酸激酶1,属于3型受体酪氨酸激酶(RTK),其配体为FL。它们两者在造血干细胞的增生和分化中均具有重要的作用。目前研究表明其与急性髓细胞白血病的发生可能有着密切的关系,这样也就使得将突变FLT3作为靶点治疗白血病成为了可能,为急性髓细胞白血病的治疗提供了新的方向。
1 FLT3的基本概况
FLT3的结构是由胞外区,胞内区和跨膜区这3部分组成的,具体来说也就是胞外区5个Ig样结构域,近膜结构域,2个激酶结构域和胞内的c末端结构域。FLT3可以编码1000个氨基酸的蛋白质,其最早表达于人造血干细胞中。FLT3与其配体FL相互作用,刺激或者作用与干细胞,对于干细胞的生长,分化都具有重要的意义。在急性髓细胞白血病中很大比例的患者体内都存在FLT3突变,而FLT3的突变也是在机体内造成FLT3异常活化的主要原因,其突变形式主要有3种,即近膜结构域内部重复序列的突变,激酶结构域的点突变以及最新发现的近膜结构域的点突变。
FLT3主要是在正常的髓系细胞前体中表达,但是在很大一部分的急性髓细胞白血病细胞中也发现了其的表达。近年来的研究发现,在急性髓细胞白血病患者中,大约三分之一的造血干细胞出现FLT3突变或者高表达。许多实验证据也表明,具有FLT3突变的急性髓细胞白血病患者,容易复发,而且预后效果差。鉴于此,FLT3已作为急性髓细胞白血病的重要治疗靶点,而靶向治疗白血病也成为了最近研究的热点。
2 FLT3抑制剂的研究现状
FLT3在许多造血系统恶性病中都有表达,其信号传导途径与众多肿瘤的产生相关,因此FLT3现在已经成为了科研工作者努力开发的一个理想的药物作用靶点。针对FLT3的靶向治疗的策略有很多种,现在主要的研究方向有以下几种,一种是研发抑制FLT3激酶活性的抑制剂,另一种是对FLT3表达进行抑制,最后一种就是对FLT3信号传导途径的抑制。
通过很多文献报道可以知道,目前已经有许多作用于FLT3的小分子抑制剂获准并用于临床。这些小分子抑制剂的机制主要是通过抑制ATP与FLT3的结合,从而达到抑制FLT3活化的。 比如AG1295,AG1296,CEP2701,PKC412等。AG1295和AG1296是最早获得的针对FLT3的苯并吡嗪类抑制剂,它们可以抑制ITD的转化,同时可以抑制STAT5信号传导途径,对于正常的和突变的FLT3均有抑制作用。CEP2701是一种吲哚咔唑类似物,最开始是用于抑制TrkA酪氨酸激酶的活性。现在采用CEP2701与其它抑制剂相结合的方法可以有效缓解治疗。PKC412也是一种吲哚咔唑类似物,最初发现它可以抑制蛋白酶C的活性,近来的研究发现除此外,它还可以抑制FLT3的活性,并且对TKD突变和JM点突变也都具有抑制作用。最后,MLN518则是一种哌嗪喹唑啉类似物,可以在体内和体外抑制FLT3细胞的增殖并诱导调亡,同时也可作用于PDFGR和c2KIT。
急性髓细胞白血病是造血干细胞异常克隆增生导致的一种恶性肿瘤性疾病,是成人急性白血病中最常见的类型。其发病率高,据统计,我国急性髓细胞白血病的年发病率是1.62/100000,近年来还有逐年上升的趋势。在现阶段,急性髓细胞白血病的主要治疗方式就是化疗,常用的化疗药物包括蒽环类药和核苷类似物,例如柔红霉素,氟拉达滨、Clofarabine、Sapacitabine和Troxacytabine等。但是目前难治、复发的急性髓细胞白血病仍是临床治疗的难点,同时不可忽略的问题就是传统的化疗药物靶向性差、毒性很大。因此,特异性分子靶向化疗药物已经成为未来治疗急性髓细胞白血病药物的一种发展方向。
在靶向治疗的研究过程中,有一定的成绩和突破,但同时也暴露了一些问题。在一些报道中看到,在FLT3抑制剂的使用中发现了一些比如抑制剂的浓度和个体的差异程度等的问题。抑制剂的浓度过低则无法达到效果,但是高浓度的抑制剂又会对机体本身造成巨大的毒害性,另外,不同的FLT3突变体对不同的FLT3抑制剂有不同的反应,因此需要区分不同的FLT3突變体以便采用不同的抑制剂进行个体化治疗,而且不同的个体对抑制剂的敏感程度也不同,治疗时也同样需要注意。另外在实际中发现的一个很重要的问题就是目前的抑制剂中还没有特异性作用于FLT3的,也就是说某种作用于FLT3的抑制剂同时也可以作用与其他激酶,这样在临床应用中就又会产生新的问题。
3 FLT3突变在急性髓细胞白血病中的研究意义
FLT3及其突变与急性髓细胞白血病的研究已经成为了科研者研究的一个热点问题,FLT3对急性髓细胞白血病的重要性现在已被充分认识,科研者也正在努力进行靶向治疗药物的开发和研制工作。现在科研工作者对于FLT3的结构已经比较清楚了,但是它具体与抑制剂结合的分子机制等方面还有待于更进一步的研究,同时在药物开发方面,有很多的抑制剂被发现和研制,但是实际在临床应用中仍然存在诸如生物学毒性,特异性等方面的问题,而要想真正研发出用于临床的药物,这些问题的解决就显得十分必要和迫切了,所以关于FLT3抑制剂还有很多的地方需要深入去探究。
总之,虽然FLT3抑制剂治疗急性髓细胞白血病的过程中还存在很多的问题,面临很多的挑战 ,但是我们相信随着研究的深入,一定会为靶向治疗白血病带来新的突破。
参考文献
[1]张之南,主编.血液病诊断及疗效标准[M].科学出版社,1998.
[2]刘霆.抗捉瘤单克隆抗体靶向药物的研究进展[J].国外医学,生理,病理科学与临床分册,2003,03.
[3]赵新汉,田洪刚.肿瘤的分子靶向治疗[J].现代肿瘤医学,2005,01.
[4]向艳,夏劲松.靶向药物治疗肿瘤的现状及关键技术[J],中国肿瘤,2002,05.
[5]王振义.白血病靶向治疗的应用[J].中国实用内科杂志,2005,06.
[6]吴松泉.细胞免疫中共刺激分子研究进展[J].国久医学.免疫学分册,2000,01.
[7]曹桂芳,卢发琴,马连俊.老年结肠癌患者术后护理体会[J].中国现代药物应用,2010,04.
关键词 FLT3;急性髓细胞白血病;抑制剂;研究进展
中图分类号 R733.7 文献标识码 A 文章编号 1673-9671-(2010)091-0104-01
FLT3,即干细胞酪氨酸激酶1,属于3型受体酪氨酸激酶(RTK),其配体为FL。它们两者在造血干细胞的增生和分化中均具有重要的作用。目前研究表明其与急性髓细胞白血病的发生可能有着密切的关系,这样也就使得将突变FLT3作为靶点治疗白血病成为了可能,为急性髓细胞白血病的治疗提供了新的方向。
1 FLT3的基本概况
FLT3的结构是由胞外区,胞内区和跨膜区这3部分组成的,具体来说也就是胞外区5个Ig样结构域,近膜结构域,2个激酶结构域和胞内的c末端结构域。FLT3可以编码1000个氨基酸的蛋白质,其最早表达于人造血干细胞中。FLT3与其配体FL相互作用,刺激或者作用与干细胞,对于干细胞的生长,分化都具有重要的意义。在急性髓细胞白血病中很大比例的患者体内都存在FLT3突变,而FLT3的突变也是在机体内造成FLT3异常活化的主要原因,其突变形式主要有3种,即近膜结构域内部重复序列的突变,激酶结构域的点突变以及最新发现的近膜结构域的点突变。
FLT3主要是在正常的髓系细胞前体中表达,但是在很大一部分的急性髓细胞白血病细胞中也发现了其的表达。近年来的研究发现,在急性髓细胞白血病患者中,大约三分之一的造血干细胞出现FLT3突变或者高表达。许多实验证据也表明,具有FLT3突变的急性髓细胞白血病患者,容易复发,而且预后效果差。鉴于此,FLT3已作为急性髓细胞白血病的重要治疗靶点,而靶向治疗白血病也成为了最近研究的热点。
2 FLT3抑制剂的研究现状
FLT3在许多造血系统恶性病中都有表达,其信号传导途径与众多肿瘤的产生相关,因此FLT3现在已经成为了科研工作者努力开发的一个理想的药物作用靶点。针对FLT3的靶向治疗的策略有很多种,现在主要的研究方向有以下几种,一种是研发抑制FLT3激酶活性的抑制剂,另一种是对FLT3表达进行抑制,最后一种就是对FLT3信号传导途径的抑制。
通过很多文献报道可以知道,目前已经有许多作用于FLT3的小分子抑制剂获准并用于临床。这些小分子抑制剂的机制主要是通过抑制ATP与FLT3的结合,从而达到抑制FLT3活化的。 比如AG1295,AG1296,CEP2701,PKC412等。AG1295和AG1296是最早获得的针对FLT3的苯并吡嗪类抑制剂,它们可以抑制ITD的转化,同时可以抑制STAT5信号传导途径,对于正常的和突变的FLT3均有抑制作用。CEP2701是一种吲哚咔唑类似物,最开始是用于抑制TrkA酪氨酸激酶的活性。现在采用CEP2701与其它抑制剂相结合的方法可以有效缓解治疗。PKC412也是一种吲哚咔唑类似物,最初发现它可以抑制蛋白酶C的活性,近来的研究发现除此外,它还可以抑制FLT3的活性,并且对TKD突变和JM点突变也都具有抑制作用。最后,MLN518则是一种哌嗪喹唑啉类似物,可以在体内和体外抑制FLT3细胞的增殖并诱导调亡,同时也可作用于PDFGR和c2KIT。
急性髓细胞白血病是造血干细胞异常克隆增生导致的一种恶性肿瘤性疾病,是成人急性白血病中最常见的类型。其发病率高,据统计,我国急性髓细胞白血病的年发病率是1.62/100000,近年来还有逐年上升的趋势。在现阶段,急性髓细胞白血病的主要治疗方式就是化疗,常用的化疗药物包括蒽环类药和核苷类似物,例如柔红霉素,氟拉达滨、Clofarabine、Sapacitabine和Troxacytabine等。但是目前难治、复发的急性髓细胞白血病仍是临床治疗的难点,同时不可忽略的问题就是传统的化疗药物靶向性差、毒性很大。因此,特异性分子靶向化疗药物已经成为未来治疗急性髓细胞白血病药物的一种发展方向。
在靶向治疗的研究过程中,有一定的成绩和突破,但同时也暴露了一些问题。在一些报道中看到,在FLT3抑制剂的使用中发现了一些比如抑制剂的浓度和个体的差异程度等的问题。抑制剂的浓度过低则无法达到效果,但是高浓度的抑制剂又会对机体本身造成巨大的毒害性,另外,不同的FLT3突变体对不同的FLT3抑制剂有不同的反应,因此需要区分不同的FLT3突變体以便采用不同的抑制剂进行个体化治疗,而且不同的个体对抑制剂的敏感程度也不同,治疗时也同样需要注意。另外在实际中发现的一个很重要的问题就是目前的抑制剂中还没有特异性作用于FLT3的,也就是说某种作用于FLT3的抑制剂同时也可以作用与其他激酶,这样在临床应用中就又会产生新的问题。
3 FLT3突变在急性髓细胞白血病中的研究意义
FLT3及其突变与急性髓细胞白血病的研究已经成为了科研者研究的一个热点问题,FLT3对急性髓细胞白血病的重要性现在已被充分认识,科研者也正在努力进行靶向治疗药物的开发和研制工作。现在科研工作者对于FLT3的结构已经比较清楚了,但是它具体与抑制剂结合的分子机制等方面还有待于更进一步的研究,同时在药物开发方面,有很多的抑制剂被发现和研制,但是实际在临床应用中仍然存在诸如生物学毒性,特异性等方面的问题,而要想真正研发出用于临床的药物,这些问题的解决就显得十分必要和迫切了,所以关于FLT3抑制剂还有很多的地方需要深入去探究。
总之,虽然FLT3抑制剂治疗急性髓细胞白血病的过程中还存在很多的问题,面临很多的挑战 ,但是我们相信随着研究的深入,一定会为靶向治疗白血病带来新的突破。
参考文献
[1]张之南,主编.血液病诊断及疗效标准[M].科学出版社,1998.
[2]刘霆.抗捉瘤单克隆抗体靶向药物的研究进展[J].国外医学,生理,病理科学与临床分册,2003,03.
[3]赵新汉,田洪刚.肿瘤的分子靶向治疗[J].现代肿瘤医学,2005,01.
[4]向艳,夏劲松.靶向药物治疗肿瘤的现状及关键技术[J],中国肿瘤,2002,05.
[5]王振义.白血病靶向治疗的应用[J].中国实用内科杂志,2005,06.
[6]吴松泉.细胞免疫中共刺激分子研究进展[J].国久医学.免疫学分册,2000,01.
[7]曹桂芳,卢发琴,马连俊.老年结肠癌患者术后护理体会[J].中国现代药物应用,2010,04.