癫痫发作和抗癫痫药物诱导共同导致耐药性癫痫脑中P-糖蛋白过表达

来源 :中国药理学与毒理学杂志 | 被引量 : 0次 | 上传用户:yanzi774
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癫痫是最常见的神经紊乱症状之一。越来越多证据证实20%~30%癫痫病人是耐药的。临床和动物实验显示血脑屏障(BBB)上P-糖蛋白过表达可能是其癫痫耐药的原因之一。BBB限制药物进入脑内,导致脑组织对多种药物耐受。P-GP广泛表达于脑血管内皮细胞腔侧面,在BBB功能中发挥重要作用。本文总结我们前期研究成果。研究显示,在用阈下剂量戊四氮唑(PTZ)连续28 d诱导顽固性癫痫模型大鼠脑中P-GP的功能与表达显著增加,伴随脑内抗癫痫药物苯巴比妥浓度显著降低。合用P-GP抑制剂环胞菌素A在增加脑内苯巴比妥浓度的同时,显著增加苯巴比妥的抗癫痫作用。在体外大鼠脑微血管内皮细胞(r BMEC)模型也证实了苯巴比妥在BBB上转运主要是P-GP介导的,提示癫痫大鼠脑内苯巴比妥浓度降低可能与P-GP功能与表达上调有关。一般认为癫痫往往伴随短暂的脑缺血/缺氧。为此,我们用r BMEC研究短暂缺氧对P-GP功能与表达的影响。结果显示,每天短暂缺氧15 min,连续8 d,r BMEC中P-GP蛋白表达增加约1.6倍,伴随细胞对罗丹明123和苯巴比妥的摄取显著降低,提示缺氧可能是引起癫痫鼠BBB上P-GP功能与表达的原因之一。进一步在体和离体(r BMEC)水平研究几种常用抗癫痫药物对BBB上P-GP功能与表达的影响,结果证实苯巴比妥,苯妥因,卡马西平和丙戊酸均可显著诱导BBB上P-GP的功能与表达。上述结果提示顽固性癫痫病人脑内P-GP功能与表达上调可能归功于癫痫发作和药物诱导的共同作用。进一步以苯巴比妥为模型药物,采用PTZ诱导的癫痫大鼠模型验证这一推论。癫痫大鼠用苯巴比妥(45 mg·kg-1·d-1)治疗40 d,同时考察脑内P-GP的功能与表达及其脑内苯巴比妥浓度。与我们预期结果一致,苯巴比妥短期治疗显示良好地抗癫痫活性,治疗14 d效果最好。同时,脑内被癫痫诱导的P-GP功能与表达被逆转。然而继续治疗,苯巴比妥的抗癫痫活性逐渐降低,治疗40 d后,苯巴比妥不再显示其抗癫痫作用。此时,脑内P-GP功能与表达又进一步加强,伴随脑内苯巴比妥浓度显著降低,与苯巴比妥抗癫痫作用降低一致。上述结果提示可以得出这样的推论:顽固性癫痫病人脑内P-GP过表达可能部分归功于癫痫发作和药物诱导作用。早期主要是癫痫发作,后期则是由癫痫发作和药物诱导共同作用。
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