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【摘要】 MM（多發性骨髓瘤）是一种常见的血液系统肿瘤，根据美国2005年最新统计资料，MM的发病率仅次于恶性淋巴瘤，位居白血病之前。传统常规化疗的有效率为40%-60%，完全缓解率低于5%，中位存活期不超过3年。约25%的患者能存活5年以上，存活10年的MM患者不超过5%[1]。随着自体/异基因造血干细胞移植技术的改进，以及血管生成抑制剂沙利度胺、CC-5013（雷利度胺），蛋白酶抑制剂硼替佐米（PS341）等新药使用，病人预后较前明显改善，现对MM治疗相关进展综述如下。
【关键词】 多发性骨髓瘤；治疗；进展
文章编号：1004-7484（2013）-02-1014-02
多发性骨髓瘤是一种恶性浆液细胞肿瘤。多发性骨髓瘤是一种单克隆浆细胞恶性增值性疾病。异常浆细胞浸润骨骼和软组织，并产生大量M蛋白，引起一系列的器官功能障碍和症状。目前年发生率在欧美国家较高，达3.5-4.5/10万，亚洲各国发生率较低，中国的发生率约为1/10万[2]。现阶段MM治疗的目标是：控制疾病：最佳化生活质量；延长生存期。对于年轻的患者，治疗目标是最大限度的延长生命，对于年老的患者（70岁以上）以改善生存质量为主。目前绝大多数治疗指南均提出对无症状骨髓瘤患者不需治疗，待进展为有症状骨髓瘤再按多发性骨髓瘤进行治疗。其余病人均应系统性联合化疗。
1 传统的化疗方案
1.1 拟行干细胞移植患者的标准剂量化疗 对那些年龄小于65岁，一般状况好的病人，首选自体造血干细胞移植。最常用的化疗方案为VAD方案，由长春新碱（VCR）、阿霉素（ADM）和地塞米松（DEM）。VAD方案的有效率达60%-80%，完全缓解率小于10%[2]，主要优点为：起效快，对MM的临床血液学指标改善较快，2个疗程可使90%的患者达到最大疗效，对有肾功能不全的患者，不需要调节用药剂量，对合并有肾功能不全和/或高钙血症的MM患者应首选此方案，另外该方案不损伤干细胞，对准备进行干细胞支持下大剂量化疗患者可选择此方案。缺点是需中心置管，导致置管相关感染和血栓栓塞；类固醇相关副作用发生率高，缓解期不长，与MP方案（马法兰和泼尼松）比较，无长期生存优势。替代方案：VID（ADM替换成IDA去甲氧柔红霉素），IDA-Dex（去甲氧柔红霉素+地塞米松），DVD（ADM替换成Doxil脂质体阿霉素），替代方案的疗效优势和生存优势。
1.2 不接受干细胞移植治疗 由于年老体质较弱或自身选择的原因，部分患者不会接受干细胞移植。方案可选择MP方案或以上接受拟行干细胞移植患者的标准剂量化疗。MP方案的特点是口服方便，即使老年人也能很好耐受，总有效率60%-80%，总生存期3-5年，该方案起效较慢，对于病情发展快的患者不适合，且马法兰对干细胞有剂量蓄积毒性作用，对于拟行ASCT患者不适用。
2 自体造血干细胞移植（ASCT）和异基因造血干细胞移植（Allo-SCT）
2.1 多个临床研究仪证实ASCT支持下的大剂量化疗（HDT）可增加骨髓瘤患者反应率和延长生存时间。CR率介于24%-75%，PR率达75%-90%，疾病进展时间为18-24个月，中位总存活期为4-5年。由于支持治疗的改善，如生长因子的应用、抗生素的使用等，早期移植相关死亡率很低（<5%）。IFM90试验是其中最为经典的一个临床研究，得出的结论是HDT+造血干细胞支持显著提高反应率（CR+VGPR）并明显延长生存期。MRC7、MAG91、Pethema等试验也均显示在HDT组EFS和OS显著延长。考虑到治疗相关死亡率很低，且可以提高患者的基本无进展生存，目前HDT联合ASCT被认为是65岁以下初诊病人的一线治疗方案。
近年来，很多学者开始了关于双次移植的研究。双次移植用于治疗MM始于20世纪90年代初，目的是为了加强细胞毒效果，进一步减少肿瘤负荷，但目前双次移植是否优于单次移植，仍有争议。IFM94试验[3]得出单次ASCT组和双次ASCT组都有较好的CR和VGPR（部分缓解率），但双次ASCT组改善了MM患者的OS率。Barlogie等人近期研究提示无13号染色体异常、移植前高β2-微球蛋白水平、高CRP水平、IgA型骨髓瘤、移植前化疗时间超过12个月和复发前接受双次移植等异常因素的患者复发后生存时间较长，10年的EFS和OS分别为15%和33%。
2.2 Allo-SCT是指高剂量（清髓性）化疗和/或放疗后，将健康供血者的造血干细胞输入。包括使用传统预处理方案的移植、供者淋巴细胞输注（DLI）、非清髓性异体造血干细胞移植。目前认为Allo-SCT是最有可能治愈MM的方法[4]，常可获得分子学缓解，而且许多研究证明分子学缓解的确可获得更好的预后。异基因移植比自体移植有个明显的优点，就是移植物无瘤细胞污染，并且更重要的是其具有移植物抗肿瘤效应。但是Allo-SCT高达40%的移植相关死亡率，限制了该治疗方法在MM中的应用。
3 新药应用
3.1 沙利度胺（肽咪哌啶酮，反应停） 沙利度胺有调节免疫、抑制刺激血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的表达，促进新生血管内皮细胞凋亡，通过下调核因子、调节细胞因子的分泌并改善其生物活性、增强自然杀伤（Natural killer，NK）细胞对肿瘤的杀伤力等起抗肿瘤作用，目前用于MM的治疗，特别是难治、复发患者的治疗。
早在20世纪60年代，即发现抗妊娠反应药物沙利度胺的致畸作用与其抑制血管生成效应有关。最早关于沙利度胺用于治疗MM的报道始于10余年前Singhal等学者单用沙利度胺治疗复发的进展型MM病人。在2006年NCCN关于多发性骨髓瘤诊治指南中[5]，已经将沙利度胺与地塞米松联合（T-Dex）作为HDT初始化疗的一线常规方案。Axel等人系统的总结了目前已经发表的42个沙利度胺治疗复发/难治MM的II期临床试验，结果发现29.4%的患者取得完全缓解或部分缓解，最小缓解和疾病稳定分别占13.8%和11.1%，疾病进展占9.9%，提示沙利度胺在复发、难治患者的治疗中有着良好的疗效。但是目前在沙利度胺的应用上还有许多问题尚未解决，如沙利度胺的最佳剂量、联合地塞米松时地塞米松的剂量和使用间隔，以及是否需要同时进行预防性抗凝等。现阶段沙利度胺的最佳剂量可能需要临床医生根据病人的耐受情况和治疗反应做出相应的调整。 3.2 雷利度胺（CC-5013） 沙利度胺類似物，能明显刺激T细胞增生与IL-2和TNF-γ的分泌，属第二代免疫调节剂，无致畸作用，其副作用小于沙利度胺，一期临床试验发现雷利度胺在治疗复发MM的反应率可达到74%，2006年6月雷利度胺已被批准和地塞米松联合治疗至少接受过一个疗程化疗的骨髓瘤病人。该药主要副作用示骨髓抑制，可以出现3-4级血小板减少，深静脉血栓和周围神经病变均低于沙利度胺[2]。
3.3 硼替佐米（万珂） 是一种26S蛋白体酶体抑制剂。临床前研究证实硼替佐米可以诱导多种血液肿瘤和实体肿瘤出现凋亡。硼替佐米（PS341）的作用机制是通过抑制蛋白酶体，阻止泛素的蛋白水解作用，来破坏其内环境稳定，从而导致MM细胞凋亡。目前已有许多临床研究证实了硼替佐米单药或联合用药作为MM治疗一线方案的可行性。结果显示硼替佐米单药作为诱导化疗的疗效达38%-50%，联合地塞米松后疗效进一步增加，达80%-90%。由于硼替佐米在治疗初始MM起效快，缓解率高，且不影响干细胞收集，拟行自体造血干细胞移植的病人可能会得益更多。目前美国FDA已批准硼替佐米用于治疗既往曾经接受过至少一种治疗方案并出现疾病进展的MM。推荐用法是，1.3mg/㎡，第1、4、8、11各一次，21天重复。
4 展望
虽然新药、新方法和新思路的相继出现极大丰富了MM的治疗，但这些仅可改善症状、延长生存期、提高生存质量，不能治愈本病。对于MM患者，随着疾病复发次数的增多，表现为缓解率下降，缓解持续时间越来越短。随着人们对骨髓瘤细胞的生物学特性及恶性增殖的骨髓微环境进行更加深入的研究，有希望出现越来越多的新药，充分改善MM的预后，甚至治愈本病。
参考文献
[1] 郭坨，侯健.多发性骨髓瘤的治疗现状与进展[J].中国实·706·西南军医，2011年7月第13卷第4期.Journal ofMilitary Surgeon in Southwest China，Vol.13，No.4，July，2011中国实用内科学杂志，2006，26（6）：892-894.
[2] J ATTAL M，HAROUSSEAU J L，FACON T，et al.Single versus double autologous stem -cell transplantation for multiple myeloma [J].NEngl J Med，2003，349（26）：2495 -2502.
[3] Rajkumar SV，Hayman SR，LacyMQ，et al.Combination therapywith lenalidomide p lus dexamethasone（Rev/Dex）for newly diagnosedmye2loma [J].Blood，2005，106（13）：4050-4053.
[4] Bellucci R，R itz J.A llogeneic stem cell transp lantation fo r multi2p le myeloma[J].Rev Clin Exp Hemato，2002，6（3）：205-224.
[5] NCCN Multiple Myeloma Panel_NCCN clinical p ractice guideline inoncology：multip1e myeloma national comp rehensive cancer [M].Net-work，2006.2.
【关键词】 多发性骨髓瘤；治疗；进展
文章编号：1004-7484（2013）-02-1014-02
多发性骨髓瘤是一种恶性浆液细胞肿瘤。多发性骨髓瘤是一种单克隆浆细胞恶性增值性疾病。异常浆细胞浸润骨骼和软组织，并产生大量M蛋白，引起一系列的器官功能障碍和症状。目前年发生率在欧美国家较高，达3.5-4.5/10万，亚洲各国发生率较低，中国的发生率约为1/10万[2]。现阶段MM治疗的目标是：控制疾病：最佳化生活质量；延长生存期。对于年轻的患者，治疗目标是最大限度的延长生命，对于年老的患者（70岁以上）以改善生存质量为主。目前绝大多数治疗指南均提出对无症状骨髓瘤患者不需治疗，待进展为有症状骨髓瘤再按多发性骨髓瘤进行治疗。其余病人均应系统性联合化疗。
1 传统的化疗方案
1.1 拟行干细胞移植患者的标准剂量化疗 对那些年龄小于65岁，一般状况好的病人，首选自体造血干细胞移植。最常用的化疗方案为VAD方案，由长春新碱（VCR）、阿霉素（ADM）和地塞米松（DEM）。VAD方案的有效率达60%-80%，完全缓解率小于10%[2]，主要优点为：起效快，对MM的临床血液学指标改善较快，2个疗程可使90%的患者达到最大疗效，对有肾功能不全的患者，不需要调节用药剂量，对合并有肾功能不全和/或高钙血症的MM患者应首选此方案，另外该方案不损伤干细胞，对准备进行干细胞支持下大剂量化疗患者可选择此方案。缺点是需中心置管，导致置管相关感染和血栓栓塞；类固醇相关副作用发生率高，缓解期不长，与MP方案（马法兰和泼尼松）比较，无长期生存优势。替代方案：VID（ADM替换成IDA去甲氧柔红霉素），IDA-Dex（去甲氧柔红霉素+地塞米松），DVD（ADM替换成Doxil脂质体阿霉素），替代方案的疗效优势和生存优势。
1.2 不接受干细胞移植治疗 由于年老体质较弱或自身选择的原因，部分患者不会接受干细胞移植。方案可选择MP方案或以上接受拟行干细胞移植患者的标准剂量化疗。MP方案的特点是口服方便，即使老年人也能很好耐受，总有效率60%-80%，总生存期3-5年，该方案起效较慢，对于病情发展快的患者不适合，且马法兰对干细胞有剂量蓄积毒性作用，对于拟行ASCT患者不适用。
2 自体造血干细胞移植（ASCT）和异基因造血干细胞移植（Allo-SCT）
2.1 多个临床研究仪证实ASCT支持下的大剂量化疗（HDT）可增加骨髓瘤患者反应率和延长生存时间。CR率介于24%-75%，PR率达75%-90%，疾病进展时间为18-24个月，中位总存活期为4-5年。由于支持治疗的改善，如生长因子的应用、抗生素的使用等，早期移植相关死亡率很低（<5%）。IFM90试验是其中最为经典的一个临床研究，得出的结论是HDT+造血干细胞支持显著提高反应率（CR+VGPR）并明显延长生存期。MRC7、MAG91、Pethema等试验也均显示在HDT组EFS和OS显著延长。考虑到治疗相关死亡率很低，且可以提高患者的基本无进展生存，目前HDT联合ASCT被认为是65岁以下初诊病人的一线治疗方案。
近年来，很多学者开始了关于双次移植的研究。双次移植用于治疗MM始于20世纪90年代初，目的是为了加强细胞毒效果，进一步减少肿瘤负荷，但目前双次移植是否优于单次移植，仍有争议。IFM94试验[3]得出单次ASCT组和双次ASCT组都有较好的CR和VGPR（部分缓解率），但双次ASCT组改善了MM患者的OS率。Barlogie等人近期研究提示无13号染色体异常、移植前高β2-微球蛋白水平、高CRP水平、IgA型骨髓瘤、移植前化疗时间超过12个月和复发前接受双次移植等异常因素的患者复发后生存时间较长，10年的EFS和OS分别为15%和33%。
2.2 Allo-SCT是指高剂量（清髓性）化疗和/或放疗后，将健康供血者的造血干细胞输入。包括使用传统预处理方案的移植、供者淋巴细胞输注（DLI）、非清髓性异体造血干细胞移植。目前认为Allo-SCT是最有可能治愈MM的方法[4]，常可获得分子学缓解，而且许多研究证明分子学缓解的确可获得更好的预后。异基因移植比自体移植有个明显的优点，就是移植物无瘤细胞污染，并且更重要的是其具有移植物抗肿瘤效应。但是Allo-SCT高达40%的移植相关死亡率，限制了该治疗方法在MM中的应用。
3 新药应用
3.1 沙利度胺（肽咪哌啶酮，反应停） 沙利度胺有调节免疫、抑制刺激血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的表达，促进新生血管内皮细胞凋亡，通过下调核因子、调节细胞因子的分泌并改善其生物活性、增强自然杀伤（Natural killer，NK）细胞对肿瘤的杀伤力等起抗肿瘤作用，目前用于MM的治疗，特别是难治、复发患者的治疗。
早在20世纪60年代，即发现抗妊娠反应药物沙利度胺的致畸作用与其抑制血管生成效应有关。最早关于沙利度胺用于治疗MM的报道始于10余年前Singhal等学者单用沙利度胺治疗复发的进展型MM病人。在2006年NCCN关于多发性骨髓瘤诊治指南中[5]，已经将沙利度胺与地塞米松联合（T-Dex）作为HDT初始化疗的一线常规方案。Axel等人系统的总结了目前已经发表的42个沙利度胺治疗复发/难治MM的II期临床试验，结果发现29.4%的患者取得完全缓解或部分缓解，最小缓解和疾病稳定分别占13.8%和11.1%，疾病进展占9.9%，提示沙利度胺在复发、难治患者的治疗中有着良好的疗效。但是目前在沙利度胺的应用上还有许多问题尚未解决，如沙利度胺的最佳剂量、联合地塞米松时地塞米松的剂量和使用间隔，以及是否需要同时进行预防性抗凝等。现阶段沙利度胺的最佳剂量可能需要临床医生根据病人的耐受情况和治疗反应做出相应的调整。 3.2 雷利度胺（CC-5013） 沙利度胺類似物，能明显刺激T细胞增生与IL-2和TNF-γ的分泌，属第二代免疫调节剂，无致畸作用，其副作用小于沙利度胺，一期临床试验发现雷利度胺在治疗复发MM的反应率可达到74%，2006年6月雷利度胺已被批准和地塞米松联合治疗至少接受过一个疗程化疗的骨髓瘤病人。该药主要副作用示骨髓抑制，可以出现3-4级血小板减少，深静脉血栓和周围神经病变均低于沙利度胺[2]。
3.3 硼替佐米（万珂） 是一种26S蛋白体酶体抑制剂。临床前研究证实硼替佐米可以诱导多种血液肿瘤和实体肿瘤出现凋亡。硼替佐米（PS341）的作用机制是通过抑制蛋白酶体，阻止泛素的蛋白水解作用，来破坏其内环境稳定，从而导致MM细胞凋亡。目前已有许多临床研究证实了硼替佐米单药或联合用药作为MM治疗一线方案的可行性。结果显示硼替佐米单药作为诱导化疗的疗效达38%-50%，联合地塞米松后疗效进一步增加，达80%-90%。由于硼替佐米在治疗初始MM起效快，缓解率高，且不影响干细胞收集，拟行自体造血干细胞移植的病人可能会得益更多。目前美国FDA已批准硼替佐米用于治疗既往曾经接受过至少一种治疗方案并出现疾病进展的MM。推荐用法是，1.3mg/㎡，第1、4、8、11各一次，21天重复。
4 展望
虽然新药、新方法和新思路的相继出现极大丰富了MM的治疗，但这些仅可改善症状、延长生存期、提高生存质量，不能治愈本病。对于MM患者，随着疾病复发次数的增多，表现为缓解率下降，缓解持续时间越来越短。随着人们对骨髓瘤细胞的生物学特性及恶性增殖的骨髓微环境进行更加深入的研究，有希望出现越来越多的新药，充分改善MM的预后，甚至治愈本病。
参考文献
[1] 郭坨，侯健.多发性骨髓瘤的治疗现状与进展[J].中国实·706·西南军医，2011年7月第13卷第4期.Journal ofMilitary Surgeon in Southwest China，Vol.13，No.4，July，2011中国实用内科学杂志，2006，26（6）：892-894.
[2] J ATTAL M，HAROUSSEAU J L，FACON T，et al.Single versus double autologous stem -cell transplantation for multiple myeloma [J].NEngl J Med，2003，349（26）：2495 -2502.
[3] Rajkumar SV，Hayman SR，LacyMQ，et al.Combination therapywith lenalidomide p lus dexamethasone（Rev/Dex）for newly diagnosedmye2loma [J].Blood，2005，106（13）：4050-4053.
[4] Bellucci R，R itz J.A llogeneic stem cell transp lantation fo r multi2p le myeloma[J].Rev Clin Exp Hemato，2002，6（3）：205-224.
[5] NCCN Multiple Myeloma Panel_NCCN clinical p ractice guideline inoncology：multip1e myeloma national comp rehensive cancer [M].Net-work，2006.2.