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摘要 目的：探索大青龙汤治疗外寒内热证型小儿哮喘的临床疗效及机制。方法：选取2017年1月至2017年12月山东肥城矿业中心医院儿科收治的外寒内热型哮喘患儿118例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组59例。所有患儿均按照小儿哮喘西医常规治疗规范，予以抗感染、抗炎、及对症治疗。观察组在常规治疗基础上，以大青龙汤为基础方，根据患儿中医兼证化裁治疗。2组患儿均连续治疗2周为1个疗程，连续治疗2个疗程。2组患儿均于治疗前、治疗过程中每3 d、完成治疗后由经验丰富的中医师对其中医临床症状严重程度进行量化分级，根据治疗前后症状积分的变化判断症状疗效，统计临床症状改善时间并进行比较;抽取2组患儿治疗前、后的静脉血检测血清IgE、IL-4、TNF-α及动脉血气指标（pH值、二氧化碳分压、氧分壓、氧饱和度）并行组内治疗前后、治疗后组间比较。完成治疗后评价2组患儿临床疗效并进行比较。观察治疗期间2组患者药物不良反应发生率并进行比较。结果：1）2组患儿完成4周治疗后，哮喘、咳嗽、胸闷、气促症状积分均较治疗前明显降低，且观察组低于对照组（P<0.05），观察组患儿哮喘、咳嗽、胸闷、气促症状改善时间明显较对照组短（P<0.05），各症状有效率均高于对照组（P<0.05）;2）2组患儿治疗后血清IgE、IL-4、TNF-α均较治疗前降低，且观察组均低于对照组（P<0.05）;3）2组患儿治疗后动脉血气指标PCO2均低于治疗前，且观察组低于对照组，PO2、SatO2均高于治疗前，且观察组高于对照组（P<0.05）;4）完成治疗后，观察组患儿临床总有效率明显高于对照组患儿（P<0.05）;5）2组患儿治疗过程中未收集到严重药物不良反应，2组间的不良反应率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：大青龙汤治疗外寒内热型小儿哮喘可更好地降低患儿炎性反应状态，提升患儿动脉血氧交换能力，从而快速改善患儿临床症状，提升临床治疗疗效，且安全，具有较高的临床价值。
关键词 外寒内热型小儿哮喘;大青龙汤;中医兼证;加减辨治;炎性反应状态;血样交换功能;临床症状;安全性
Efficacy of Daqinglong Decoction on Children with Asthma of External Cold and Internal Heat Syndrome and Effects on Levels of IgE，IL-4 and TNF-α
Lu Xia，Gao Haigang，Qu Shusheng
（Department of Pediatrics，Feicheng Mining Central Hospital，Tai′an 271608，China）
Abstract Objective：To analyze the clinical effect of Daqinglong Decoction on infantile asthma with syndrome of external cold and internal heat.Methods：A total of 118 children with asthma of external cold and internal heat syndrome admitted to Feicheng Mining Central Hospital from January 2017 to December 2017 were selected as the subjects.According to the order number，they were randomly divided into a control group and an observation group，with 59 cases in each group.All the children were given anti-infection，anti-inflammation and symptomatic treatment according to the standard of western medicine treatment for infantile asthma.On the basis of conventional treatment，the observation group was treated with modification based on Daqinglong Decoction according to TCM syndromes in children.Two groups of children were treated for 2 consecutive weeks as a course of treatment，continuous treatment for 2 courses.The severity of TCM clinical symptoms was quantitatively graded by experienced Chinese physicians every 3 days before and after treatment，and the curative effect was judged according to the changes of symptom scores before and after treatment，and the improvement time of clinical symptoms was counted and compared.Serum IgE，IL-4，TNF-a and arterial blood gas indexes（pH value，partial pressure of carbon dioxide，partial pressure of oxygen，oxygen saturation）were measured and compared before and after treatment.After completion of treatment，the clinical efficacy of the 2 groups was evaluated and compared.The adverse drug reactions/side effects of the 2 groups were compared during the treatment period.Results：1）After 4 weeks of treatment，the scores of asthma，cough，chest tightness and shortness of breath of the 2 groups were significantly decreased than before treatment，and the observation group was significantly lower than those in the control group（P<0.05）.The improvement time of asthma，cough，chest tightness and shortness of breath in the observation group was significantly shorter than that in the control group（P<0.05）.The effective rate of all symptoms were higher than the control group（P<0.05）. 2）The serum IgE，IL-4，TNF-α of the 2 groups were decreased than before treatment，and the study group was lower than the control group（P<0.05）. 3）After treatment，the arterial blood gas index PO2 in both groups was lower than before treatment，and the study group was lower than that in the control group.PO2 and SatO2 were higher than before treatment，and the study group was higher than the control group（P<0.05）. 4）After treatment，the total clinical efficacy rate of the treatment group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）.5）There were no serious adverse drug/toxic side effects collected in the treatment process of the 2 groups of children，and there was no statistical significance in the adverse drug reaction rate between the 2 groups（P > 0.05）.Conclusion：Daqinglong Decoction can reduce inflammation and enhance arterial oxygen exchange ability in children with asthma of external cold and internal heat syndrome，so as to rapidly improve clinical symptoms and enhance clinical efficacy，and it is safe and has high clinical value. Key Words External cold and internal heat syndrome of asthma in children; Daqinglong Decoction; TCM syndrome; Modification based on syndrome differentiation; Inflammatory state; Blood exchange function; Clinical symptoms; Safety
中图分类号：R272;R285.6文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.11.027
哮喘是一种变态反应性疾病，在儿童和老年人群中，我国尤为凸显[1]。哮喘发作时血氧供应严重受限，不仅对患儿的正常生长发育产生严重影响，同时增加了患儿发生气流受限和气道高反应性、营养不良、呼吸道不可逆结构改变、心理疾病等并发症的风险，对儿童的生命健康具有较大的危害性[2]。长期使用西药产生的不良反应会对患儿的正常生长发育造成阻碍，且治疗作用局限，根治困难，复发率高。在中医体系里，“哮病”对标为现代医学的哮喘[3]。在几千年经验积累形成的中医体系里，从《黄帝内经》描述的“喘鸣”记载开始，到近现代中医家对哮病的大量研究，历代医家对哮病的诊疗经验不断分析总结，形成了较为完善的中医治疗哮病体系[4]。本研究采用大青龙汤对外寒内热证型小儿哮喘进行治疗，获得较好的临床疗效。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2017年1月至2017年12月山东肥城矿业中心医院儿科收治的外寒内热型哮喘患儿118例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组59例。对照组中男34例，女25例，平均年龄（8.25±3.17）岁，体质量（25.24±7.26）kg，体质量指数（BMI）（20.26±3.35）kg/m2，观察组中男36例，女23例，平均年龄（8.19±3.12）岁，体质量（25.16±7.21）kg，BMI（20.31±3.28）kg/m2，一般资料经统计学分析，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经过医院伦理委员会批准（伦理审批号：291823）
1.2 诊断标准 1）西医诊断标准：符合中华医学会呼吸病学分会哮喘学组2016年制定的《支气管哮喘防治指南》[5]中对支气管哮喘的诊断标准：典型哮喘的临床症状和体征、可变气流受限的客观检查、除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷及咳嗽，确诊为哮喘。2）中医诊断及分型标准：确诊为哮喘后，由经验丰富的呼吸科中医师参照《中药新药临床研究指导原则》[6]中哮病的诊断及分型标准对患儿进行诊断分型。诊断标准：发作时喉间哮鸣，呼吸困难，咯痰不爽，严重者无法平卧、烦躁不安。诱因：气候变化、受凉，接触过敏物质。听诊两肺满布哮鸣音，呼气延长，或肺部罗音，心率加快。嗜酸性粒细胞增高。外寒内热证候：咳喘哮鸣，恶寒发热，流涕喷嚏，咽红，口渴，痰黏色黄。舌质偏红，苔薄白，脉滑数。中医兼证：血瘀、痰浊、正虚。
1.3 纳入标准 1）年龄5～14岁;2）均为哮喘急性发作就诊且入组前1个月未采用其他缓解哮喘的药物治疗的患儿;3）均为轻中型哮喘急性发作患兒;4）家长能接受中医药治疗，且患儿无相关药物过敏史;5）患儿或（和）家长了解参加此次研究的内容和后果，愿意配合各项研究工作，签署知情同意书。
1.4 排除标准 1）合并有其他免疫系统疾病、感染性疾病或炎性反应患儿;2）皮质激素依赖患儿;3）患儿合并其他喘息性疾病如：毛细支气管炎、心源性哮喘、肺结核等;4）合并严重心、脑、肝、脾、肺、肾、血液系统及神经系统疾病的患儿。
1.5 脱落与剔除标准 1）无法坚持整个疗程的患儿;2）同期参加多个临床实验的患儿;3）随访脱落的患儿;4）治疗依从性差的患儿。
1.6 治疗方法 所有研究对象均按照西医常规治疗小儿哮喘：1）对患儿及家长进行哮喘健康宣教，重点强调遵医治疗对疾病发展的意义，教会患儿或其家长吸入装置的正确使用方法、控制药物、缓解药物的使用条件及类别;2）患儿哮喘发作时吸入沙丁胺醇气雾剂[科瑞制药（集团）有限公司，国药准字H50020453]，哮喘控制后采用糖皮质激素布地奈德福莫特罗粉吸入剂富马酸福莫特罗粉吸入剂（AstraZeneca AB生产，H20140459），1吸/次，1～2次/d，明确感染者予以敏感抗生素治疗。观察组在常规治疗基础上，以大青龙汤为基础方，根据患儿中医兼证化裁治疗。大青龙汤组方：麻黄（去节）、石膏各15 g，桂枝（去皮）、炙甘草、杏仁（去皮尖）各10 g，生姜8 g，大枣十枚。辨证化裁：血瘀者加用丹参、桃仁、赤芍各5 g，正虚者加用黄芪、当归、白术、白芷各5 g，痰浊者加用葶苈子、苏子各10 g。以上方剂加水煎汤，每日1剂，早、中、晚温服。中药由本院药房提供。
2组患儿均治疗2周为1个疗程，连续治疗2个疗程。治疗过程中对患儿临床症状进行连续评估，每周对患儿肺功能、动脉血气、血常规、尿常规、肾功能、肝功能等进行监测。
1.7 观察指标
比较2组患儿治疗前后临床症状积分、血清IgE、IL-4、TNF-α及动脉血气指标[pH值、二氧化碳分压（PCO2）、氧分压（PO2）、血氧饱和度（SatO2）]，并行组内治疗前后、治疗后组间比较。完成治疗后评价2组患儿临床疗效、症状疗效及症状改善时间并比较。观察和比较2组患儿药物不良反应发生率。
1.7.1 中医证候积分及疗效判定 参考《中药新药临床研究指南》[6]制定小儿哮喘的症状积分评价标准及疗效标准及疾病疗效判断标准。由经过培训的儿科医师分别于治疗前、治疗过程中每3 d、完成治疗后对患儿进行临床症状积分评价。症状积分标准：对患儿哮喘的主要临床症状哮喘、咳嗽、胸闷、气促，按照病情的严重程度分别赋分0～2分。根据治疗前后的积分变化，计算症状变化率=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。症状疗效判断：临床痊愈：治疗后症候积分减少率>95%;显效：积分变化率≥70%;有效：症候积分减少≥30%。无效：症候积分减少率<30%。临床总有效率=痊愈率+显效率+有效率。 1.7.2 临床症状改善时间 患儿治疗过程中每3 d进行1次临床症状观察或询问，登记症状发作时间、频次，连续1周无症状，并继续观察至治疗结束，此时间为症状改善时间。
1.7.3 血清IgE、IL-4、TNF-α检测 患儿入组未治疗前、完成治疗后，采集空腹静脉血，离心得上层清液，采用酶联免疫法测定IgE、IL-4、TNF-α。严格按照试剂盒说明书操作。
1.7.4 动脉血气指标检测 患者入组后治疗前、完成治疗后，采集都动脉血，用全自动血气分析仪进行pH值、PCO2、PO2、SatO2测定。
1.7.5 哮喘疾病疗效标准 疾病疗效判断标准：临床控制：症状完全缓解、即使偶有轻度发作，无需用药即缓解，FEV1增加量>35%，PEF昼夜波动率<20%。显效：症状明显减轻，FEV1增加量2%～35%，PEF昼夜波动率>20%，仍需继续用哮喘缓解药物。好转：症状有所减轻，FEV1增加量15%～24%，仍需繼续用哮喘缓解药物。无效：症状和FEV1等指标无改善，甚至加重。总有效率=临床控制率+显效率+好转率。
1.7.6 药物不良反应监测收集 治疗过程中指导患者观察药物不良反应，每月监测1次血常规、肝功、肾功，收集治疗期间2组患者药物不良反应发生情况并比较。
1.8 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件对研究数据进行统计分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t检验;计数资料用率（%）表示，采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 2组患儿治疗前后中医症状积分比较 2组患儿治疗4周后，哮喘、咳嗽、胸闷、气促症状积分均较治疗前明显降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 2组患儿症状疗效及症状缓解时间比较 观察组哮喘、咳嗽、胸闷、气促症状改善时间明显较对照组短，各症状疗效率均高于对照组，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 2组患儿治疗前后血清炎性指标比较 2组患儿治疗后血清IgE、IL-4、TNF-α均较治疗前降低，且观察组均低于对照组，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
2.4 2组患儿治疗前后动脉血气指标比较 2组患儿治疗后动脉血气指标PCO2均低于治疗前，且观察组低于对照组，PO2、SatO2均高于治疗前，且观察组高于对照组，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。
2.5 2组患儿临床疗效比较 治疗后2组患儿临床疗效比较，观察组临床总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。
2.6 2组患儿药物不良反应发生率比较 2组患儿治疗过程中未收集到严重药物不良反应，2组患儿不良反应率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。
表1 2组患儿治疗前后中医症状积分比较（±s，分）
组别哮喘咳嗽胸闷气促
对照组（n=59）
治疗前1.52±0.261.42±0.241.24±0.151.38±0.25
治疗后1.13±0.18*1.17±0.18*1.01±0.13*1.12±0.18*
观察组（n=59）
治疗前1.54±0.281.43±0.251.23±0.151.41±0.27
治疗后0.91±0.14*△089±0.13*△0.86±0.10*△0.92±0.13*△
注：与本组治疗前比较，*P<0.05;与对照组治疗后比较，△P<0.05
表2 2组患儿症状疗效及症状缓解时间比较
组别临床症状痊愈[例（%）]显效[例（%）]有效[例（%）]无效[例（%）]总有效率[例（%）]缓解时间（±s，d）
对照组（n=59）哮喘10（16.95）24（40.68）10（16.95）15（25.42）44（74.58）5.25±1.52
咳嗽13（22.03）22（37.29）12（20.34）10（16.95）49（83.05）5.41±1.47
胸闷14（23.73）23（38.98）10（16.95）12（20.34）47（79.66）6.07±1.65
气促10（16.95）24（40.68）11（18.64）14（23.73）45（76.27）5.72±1.58
观察组（n=59）哮喘18（30.51）21（35.59）16（27.12）4（6.78）55（93.22）*4.52±1.07*
咳嗽19（32.20）20（33.90）17（28.81）3（5.08）56（94.92）*4.23±1.02*
胸闷21（35.59）22（37.29）15（25.42）1（1.69）58（98.31）*4.85±1.08*
气促17（28.81）21（35.59）18（30.51）3（5.08）56（94.92）*4.82±1.05*
注：与对照组比较，*P<0.05
表3 2组患儿治疗前后血清炎性指标比较（±s）
组别IL-4（pg/mL）IgE（kU/L）TNF-α（pg/mL）
对照组（n=59）
治疗前115.05±12.31101.55±13.622.89±0.87
治疗后79.38±9.35*45.84±6.25*2.21±0.61*
观察组（n=59）
治疗前115.24±12.46101.67±513.582.93±0.89 治疗后62.46±8.03*△36.68±5.46*△1.81±0.57*△
注：与本组治疗前比较，*P<0.05;与对照组治疗后比较，△P<0.05
表4 2组患儿治疗前后动脉血气指标比较（±s）
组别PH值PCO2（mm Hg）PO2（mm Hg）SatO2（mm Hg）
对照组（n=59）
治疗前7.40±0.0458.35±5.1365.48±7.5921.52±2.21
治疗后7.39±0.0350.47±4.28*72.58±8.36*23.72±2.31*
观察组（n=59）
治疗前7.40±0.0458.42±5.1565.53±7.6221.51±2.17
治疗后7.41±0.0447.37±3.85*△78.48±8.62*△25.25±2.36*△
注：与本组治疗前比较，*P<0.05;与对照组治疗后比较，△P<0.05
表5 2组患儿临床疗效比较[例（%）]
组别临床控制显效好转无效总有效率
对照组（n=59）7（11.86）18（30.51）22（37.29）12（20.34）47（79.66）
观察组（n=59）12（20.34）22（37.29）19（32.20）4（6.78）55（93.22）*
注：与对照组比较，*P<0.05
表6 2组患儿药物不良反应发生率比较[例（%）]
组别音嘶哑咽部不适肥胖低血钾心悸恶心呕吐不良反应发生率
对照组（n=59）1（1.69）0（0.00）1（1.69）0（0.00）1（1.69）1（1.69）4（6.78）
观察组（n=59）0（0.00）1（1.69）0（0.00）1（1.69）0（0.00）1（1.69）3（5.08）*
注：與对照组比较，*P>0.05
3 讨论
小儿哮喘的发病机制目前尚未完全阐明，气道炎性反应状态及变态反应是其中重要的原因之一。Th1和Th2细胞是辅助性T细胞，在炎性反应介导和终止过程中发挥重要作用。Th1细胞以分泌IL-2、IL-12和干扰素、肿瘤坏死因子等，其主要的作用为启发机体中的细胞毒性T细胞、巨噬细胞活化以及迟发性超敏反应对胞内寄生菌的感染有清除作用[7-8]。而Th2细胞以分泌IL-4、IL-5、IL-13等为主，其主要功能为启动体液免疫。而IL-4又是诱导IgE产生的重要因素。IgE异常是临床变态反应性相关疾病的主要因素之一[9-10]。过敏性哮喘即为IgE异常的典型疾病。临床研究显示，支气管哮喘患者的变态反应主要以辅助性T细胞2（Th2）的变态反应占优。基于此，西药治疗小儿哮喘的药物以改善机体免疫功能，提升对变态反应的控制能力为主[11]。如糖皮质激素、白三烯、抗胆碱药等。但这些药物长期应用产生的多系统器质性损害，对疾病的远期康复利弊尚无法明确，尤其是对于儿童哮喘患者来说，不良反应不仅影响病情的康复，对于患儿生长发育也会造成较大影响。
中医药标本兼治、系统论、整体论对治疗迁延难愈的疾病具有一定的优势。小儿哮喘病情病因复杂，涉及免疫、炎性反应、呼吸系统尚未成熟功能不完善等诸多原因，通过中医系统的调节机体气血津液平衡、脏腑功能恢复，在缓解患儿临床症状的同时，兼顾全身整体平衡，达到治疗疾病的效果[12-13]。总结历代医家对哮病的病机论述、治疗心得认为：哮病由痰火内郁，风寒外束所致[14-15]。《医宗必读》中记载为：“别有哮证，似喘而非，呼吸有声，呀呷不已，由痰火郁于内，风寒束于外，或因坐卧寒湿，或因酸咸过食，或因积火熏蒸，病根深久，难以卒除”。，此为对哮病临床表现及过程、病机较为完善的描述。认为痰火郁于内，风寒束于外为主要病机[16-17]。《症因脉治》中曰：“哮喘之症……，反复发作，可致脏气虚衰，真元耗损。治宜培补脾肾。发作时宜祛邪，宣降肺气，涤痰平喘。虚实挟杂，扶正与祛邪并用。其认为发作时治疗原则以驱邪、宣降肺气、涤痰平喘为要[18]。《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气病》曰：“咳而上气，喉中水鸡声，射干麻黄汤主之”。认为哮病发作时以射干麻黄汤治疗[19]。《痰饮咳嗽病》将哮病归为“伏饮”证，治疗以涤痰为主。朱震亨首创哮喘病名，阐明病机专主于痰，提出未发以扶正气为主，既发以攻邪气为急的治疗原则。
本研究采用大青龙汤治疗外寒内热型小儿哮喘，并根据患儿兼证加减治疗。结果显示，较之于单纯采用西药糖皮质激素、抗炎药物治疗，其在改善患儿临床症状、降低血清IgE、IL-4、TNF-α水平、提升临床疗效方面具有明显优势，且安全。大青龙汤方出《伤寒论》。具有发汗解表，清热除烦的功效。中医经验以治疗风寒表实，兼有里热者为主[20]。方中重用麻黄增强发汗解表之力，外寒郁气，桂枝发汗解肌，温经通阳，解外寒，一汗一肌，表里双解、风热两除;外寒滞气，升降难自如，用杏仁降气，气滞易烦躁，石膏生精清热除烦，甘草倍用、生姜、大枣三者共奏调和中气、营卫之功[21]。
综上所述，大青龙汤治疗外寒内热型小儿哮喘可更好地降低患儿炎性反应状态，提升患儿动脉血氧交换能力，从而快速改善患儿临床症状，提升临床治疗疗效，其不仅安全，还具有较高的临床价值。本研究仅从炎性反应方面探讨大青龙汤的作用机制，考虑中医药具有多靶点的效应，下阶段将进一步从其他分子生物学机制探讨大青龙汤的可能机制，以指导临床。
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（2018-10-28收稿 责任编辑：王杨）
基金项目：山东省医药卫生科技发展计划项目（2014WS0590）作者简介：卢霞（1971.09—），女，硕士，副主任医师，研究方向：儿科疾病的中西医结合治療，E-mail：[email protected]
关键词 外寒内热型小儿哮喘;大青龙汤;中医兼证;加减辨治;炎性反应状态;血样交换功能;临床症状;安全性
Efficacy of Daqinglong Decoction on Children with Asthma of External Cold and Internal Heat Syndrome and Effects on Levels of IgE，IL-4 and TNF-α
Lu Xia，Gao Haigang，Qu Shusheng
（Department of Pediatrics，Feicheng Mining Central Hospital，Tai′an 271608，China）
Abstract Objective：To analyze the clinical effect of Daqinglong Decoction on infantile asthma with syndrome of external cold and internal heat.Methods：A total of 118 children with asthma of external cold and internal heat syndrome admitted to Feicheng Mining Central Hospital from January 2017 to December 2017 were selected as the subjects.According to the order number，they were randomly divided into a control group and an observation group，with 59 cases in each group.All the children were given anti-infection，anti-inflammation and symptomatic treatment according to the standard of western medicine treatment for infantile asthma.On the basis of conventional treatment，the observation group was treated with modification based on Daqinglong Decoction according to TCM syndromes in children.Two groups of children were treated for 2 consecutive weeks as a course of treatment，continuous treatment for 2 courses.The severity of TCM clinical symptoms was quantitatively graded by experienced Chinese physicians every 3 days before and after treatment，and the curative effect was judged according to the changes of symptom scores before and after treatment，and the improvement time of clinical symptoms was counted and compared.Serum IgE，IL-4，TNF-a and arterial blood gas indexes（pH value，partial pressure of carbon dioxide，partial pressure of oxygen，oxygen saturation）were measured and compared before and after treatment.After completion of treatment，the clinical efficacy of the 2 groups was evaluated and compared.The adverse drug reactions/side effects of the 2 groups were compared during the treatment period.Results：1）After 4 weeks of treatment，the scores of asthma，cough，chest tightness and shortness of breath of the 2 groups were significantly decreased than before treatment，and the observation group was significantly lower than those in the control group（P<0.05）.The improvement time of asthma，cough，chest tightness and shortness of breath in the observation group was significantly shorter than that in the control group（P<0.05）.The effective rate of all symptoms were higher than the control group（P<0.05）. 2）The serum IgE，IL-4，TNF-α of the 2 groups were decreased than before treatment，and the study group was lower than the control group（P<0.05）. 3）After treatment，the arterial blood gas index PO2 in both groups was lower than before treatment，and the study group was lower than that in the control group.PO2 and SatO2 were higher than before treatment，and the study group was higher than the control group（P<0.05）. 4）After treatment，the total clinical efficacy rate of the treatment group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）.5）There were no serious adverse drug/toxic side effects collected in the treatment process of the 2 groups of children，and there was no statistical significance in the adverse drug reaction rate between the 2 groups（P > 0.05）.Conclusion：Daqinglong Decoction can reduce inflammation and enhance arterial oxygen exchange ability in children with asthma of external cold and internal heat syndrome，so as to rapidly improve clinical symptoms and enhance clinical efficacy，and it is safe and has high clinical value. Key Words External cold and internal heat syndrome of asthma in children; Daqinglong Decoction; TCM syndrome; Modification based on syndrome differentiation; Inflammatory state; Blood exchange function; Clinical symptoms; Safety
中图分类号：R272;R285.6文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.11.027
哮喘是一种变态反应性疾病，在儿童和老年人群中，我国尤为凸显[1]。哮喘发作时血氧供应严重受限，不仅对患儿的正常生长发育产生严重影响，同时增加了患儿发生气流受限和气道高反应性、营养不良、呼吸道不可逆结构改变、心理疾病等并发症的风险，对儿童的生命健康具有较大的危害性[2]。长期使用西药产生的不良反应会对患儿的正常生长发育造成阻碍，且治疗作用局限，根治困难，复发率高。在中医体系里，“哮病”对标为现代医学的哮喘[3]。在几千年经验积累形成的中医体系里，从《黄帝内经》描述的“喘鸣”记载开始，到近现代中医家对哮病的大量研究，历代医家对哮病的诊疗经验不断分析总结，形成了较为完善的中医治疗哮病体系[4]。本研究采用大青龙汤对外寒内热证型小儿哮喘进行治疗，获得较好的临床疗效。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2017年1月至2017年12月山东肥城矿业中心医院儿科收治的外寒内热型哮喘患儿118例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组59例。对照组中男34例，女25例，平均年龄（8.25±3.17）岁，体质量（25.24±7.26）kg，体质量指数（BMI）（20.26±3.35）kg/m2，观察组中男36例，女23例，平均年龄（8.19±3.12）岁，体质量（25.16±7.21）kg，BMI（20.31±3.28）kg/m2，一般资料经统计学分析，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经过医院伦理委员会批准（伦理审批号：291823）
1.2 诊断标准 1）西医诊断标准：符合中华医学会呼吸病学分会哮喘学组2016年制定的《支气管哮喘防治指南》[5]中对支气管哮喘的诊断标准：典型哮喘的临床症状和体征、可变气流受限的客观检查、除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷及咳嗽，确诊为哮喘。2）中医诊断及分型标准：确诊为哮喘后，由经验丰富的呼吸科中医师参照《中药新药临床研究指导原则》[6]中哮病的诊断及分型标准对患儿进行诊断分型。诊断标准：发作时喉间哮鸣，呼吸困难，咯痰不爽，严重者无法平卧、烦躁不安。诱因：气候变化、受凉，接触过敏物质。听诊两肺满布哮鸣音，呼气延长，或肺部罗音，心率加快。嗜酸性粒细胞增高。外寒内热证候：咳喘哮鸣，恶寒发热，流涕喷嚏，咽红，口渴，痰黏色黄。舌质偏红，苔薄白，脉滑数。中医兼证：血瘀、痰浊、正虚。
1.3 纳入标准 1）年龄5～14岁;2）均为哮喘急性发作就诊且入组前1个月未采用其他缓解哮喘的药物治疗的患儿;3）均为轻中型哮喘急性发作患兒;4）家长能接受中医药治疗，且患儿无相关药物过敏史;5）患儿或（和）家长了解参加此次研究的内容和后果，愿意配合各项研究工作，签署知情同意书。
1.4 排除标准 1）合并有其他免疫系统疾病、感染性疾病或炎性反应患儿;2）皮质激素依赖患儿;3）患儿合并其他喘息性疾病如：毛细支气管炎、心源性哮喘、肺结核等;4）合并严重心、脑、肝、脾、肺、肾、血液系统及神经系统疾病的患儿。
1.5 脱落与剔除标准 1）无法坚持整个疗程的患儿;2）同期参加多个临床实验的患儿;3）随访脱落的患儿;4）治疗依从性差的患儿。
1.6 治疗方法 所有研究对象均按照西医常规治疗小儿哮喘：1）对患儿及家长进行哮喘健康宣教，重点强调遵医治疗对疾病发展的意义，教会患儿或其家长吸入装置的正确使用方法、控制药物、缓解药物的使用条件及类别;2）患儿哮喘发作时吸入沙丁胺醇气雾剂[科瑞制药（集团）有限公司，国药准字H50020453]，哮喘控制后采用糖皮质激素布地奈德福莫特罗粉吸入剂富马酸福莫特罗粉吸入剂（AstraZeneca AB生产，H20140459），1吸/次，1～2次/d，明确感染者予以敏感抗生素治疗。观察组在常规治疗基础上，以大青龙汤为基础方，根据患儿中医兼证化裁治疗。大青龙汤组方：麻黄（去节）、石膏各15 g，桂枝（去皮）、炙甘草、杏仁（去皮尖）各10 g，生姜8 g，大枣十枚。辨证化裁：血瘀者加用丹参、桃仁、赤芍各5 g，正虚者加用黄芪、当归、白术、白芷各5 g，痰浊者加用葶苈子、苏子各10 g。以上方剂加水煎汤，每日1剂，早、中、晚温服。中药由本院药房提供。
2组患儿均治疗2周为1个疗程，连续治疗2个疗程。治疗过程中对患儿临床症状进行连续评估，每周对患儿肺功能、动脉血气、血常规、尿常规、肾功能、肝功能等进行监测。
1.7 观察指标
比较2组患儿治疗前后临床症状积分、血清IgE、IL-4、TNF-α及动脉血气指标[pH值、二氧化碳分压（PCO2）、氧分压（PO2）、血氧饱和度（SatO2）]，并行组内治疗前后、治疗后组间比较。完成治疗后评价2组患儿临床疗效、症状疗效及症状改善时间并比较。观察和比较2组患儿药物不良反应发生率。
1.7.1 中医证候积分及疗效判定 参考《中药新药临床研究指南》[6]制定小儿哮喘的症状积分评价标准及疗效标准及疾病疗效判断标准。由经过培训的儿科医师分别于治疗前、治疗过程中每3 d、完成治疗后对患儿进行临床症状积分评价。症状积分标准：对患儿哮喘的主要临床症状哮喘、咳嗽、胸闷、气促，按照病情的严重程度分别赋分0～2分。根据治疗前后的积分变化，计算症状变化率=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。症状疗效判断：临床痊愈：治疗后症候积分减少率>95%;显效：积分变化率≥70%;有效：症候积分减少≥30%。无效：症候积分减少率<30%。临床总有效率=痊愈率+显效率+有效率。 1.7.2 临床症状改善时间 患儿治疗过程中每3 d进行1次临床症状观察或询问，登记症状发作时间、频次，连续1周无症状，并继续观察至治疗结束，此时间为症状改善时间。
1.7.3 血清IgE、IL-4、TNF-α检测 患儿入组未治疗前、完成治疗后，采集空腹静脉血，离心得上层清液，采用酶联免疫法测定IgE、IL-4、TNF-α。严格按照试剂盒说明书操作。
1.7.4 动脉血气指标检测 患者入组后治疗前、完成治疗后，采集都动脉血，用全自动血气分析仪进行pH值、PCO2、PO2、SatO2测定。
1.7.5 哮喘疾病疗效标准 疾病疗效判断标准：临床控制：症状完全缓解、即使偶有轻度发作，无需用药即缓解，FEV1增加量>35%，PEF昼夜波动率<20%。显效：症状明显减轻，FEV1增加量2%～35%，PEF昼夜波动率>20%，仍需继续用哮喘缓解药物。好转：症状有所减轻，FEV1增加量15%～24%，仍需繼续用哮喘缓解药物。无效：症状和FEV1等指标无改善，甚至加重。总有效率=临床控制率+显效率+好转率。
1.7.6 药物不良反应监测收集 治疗过程中指导患者观察药物不良反应，每月监测1次血常规、肝功、肾功，收集治疗期间2组患者药物不良反应发生情况并比较。
1.8 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件对研究数据进行统计分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t检验;计数资料用率（%）表示，采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 2组患儿治疗前后中医症状积分比较 2组患儿治疗4周后，哮喘、咳嗽、胸闷、气促症状积分均较治疗前明显降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 2组患儿症状疗效及症状缓解时间比较 观察组哮喘、咳嗽、胸闷、气促症状改善时间明显较对照组短，各症状疗效率均高于对照组，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 2组患儿治疗前后血清炎性指标比较 2组患儿治疗后血清IgE、IL-4、TNF-α均较治疗前降低，且观察组均低于对照组，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
2.4 2组患儿治疗前后动脉血气指标比较 2组患儿治疗后动脉血气指标PCO2均低于治疗前，且观察组低于对照组，PO2、SatO2均高于治疗前，且观察组高于对照组，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。
2.5 2组患儿临床疗效比较 治疗后2组患儿临床疗效比较，观察组临床总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。
2.6 2组患儿药物不良反应发生率比较 2组患儿治疗过程中未收集到严重药物不良反应，2组患儿不良反应率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。
表1 2组患儿治疗前后中医症状积分比较（±s，分）
组别哮喘咳嗽胸闷气促
对照组（n=59）
治疗前1.52±0.261.42±0.241.24±0.151.38±0.25
治疗后1.13±0.18*1.17±0.18*1.01±0.13*1.12±0.18*
观察组（n=59）
治疗前1.54±0.281.43±0.251.23±0.151.41±0.27
治疗后0.91±0.14*△089±0.13*△0.86±0.10*△0.92±0.13*△
注：与本组治疗前比较，*P<0.05;与对照组治疗后比较，△P<0.05
表2 2组患儿症状疗效及症状缓解时间比较
组别临床症状痊愈[例（%）]显效[例（%）]有效[例（%）]无效[例（%）]总有效率[例（%）]缓解时间（±s，d）
对照组（n=59）哮喘10（16.95）24（40.68）10（16.95）15（25.42）44（74.58）5.25±1.52
咳嗽13（22.03）22（37.29）12（20.34）10（16.95）49（83.05）5.41±1.47
胸闷14（23.73）23（38.98）10（16.95）12（20.34）47（79.66）6.07±1.65
气促10（16.95）24（40.68）11（18.64）14（23.73）45（76.27）5.72±1.58
观察组（n=59）哮喘18（30.51）21（35.59）16（27.12）4（6.78）55（93.22）*4.52±1.07*
咳嗽19（32.20）20（33.90）17（28.81）3（5.08）56（94.92）*4.23±1.02*
胸闷21（35.59）22（37.29）15（25.42）1（1.69）58（98.31）*4.85±1.08*
气促17（28.81）21（35.59）18（30.51）3（5.08）56（94.92）*4.82±1.05*
注：与对照组比较，*P<0.05
表3 2组患儿治疗前后血清炎性指标比较（±s）
组别IL-4（pg/mL）IgE（kU/L）TNF-α（pg/mL）
对照组（n=59）
治疗前115.05±12.31101.55±13.622.89±0.87
治疗后79.38±9.35*45.84±6.25*2.21±0.61*
观察组（n=59）
治疗前115.24±12.46101.67±513.582.93±0.89 治疗后62.46±8.03*△36.68±5.46*△1.81±0.57*△
注：与本组治疗前比较，*P<0.05;与对照组治疗后比较，△P<0.05
表4 2组患儿治疗前后动脉血气指标比较（±s）
组别PH值PCO2（mm Hg）PO2（mm Hg）SatO2（mm Hg）
对照组（n=59）
治疗前7.40±0.0458.35±5.1365.48±7.5921.52±2.21
治疗后7.39±0.0350.47±4.28*72.58±8.36*23.72±2.31*
观察组（n=59）
治疗前7.40±0.0458.42±5.1565.53±7.6221.51±2.17
治疗后7.41±0.0447.37±3.85*△78.48±8.62*△25.25±2.36*△
注：与本组治疗前比较，*P<0.05;与对照组治疗后比较，△P<0.05
表5 2组患儿临床疗效比较[例（%）]
组别临床控制显效好转无效总有效率
对照组（n=59）7（11.86）18（30.51）22（37.29）12（20.34）47（79.66）
观察组（n=59）12（20.34）22（37.29）19（32.20）4（6.78）55（93.22）*
注：与对照组比较，*P<0.05
表6 2组患儿药物不良反应发生率比较[例（%）]
组别音嘶哑咽部不适肥胖低血钾心悸恶心呕吐不良反应发生率
对照组（n=59）1（1.69）0（0.00）1（1.69）0（0.00）1（1.69）1（1.69）4（6.78）
观察组（n=59）0（0.00）1（1.69）0（0.00）1（1.69）0（0.00）1（1.69）3（5.08）*
注：與对照组比较，*P>0.05
3 讨论
小儿哮喘的发病机制目前尚未完全阐明，气道炎性反应状态及变态反应是其中重要的原因之一。Th1和Th2细胞是辅助性T细胞，在炎性反应介导和终止过程中发挥重要作用。Th1细胞以分泌IL-2、IL-12和干扰素、肿瘤坏死因子等，其主要的作用为启发机体中的细胞毒性T细胞、巨噬细胞活化以及迟发性超敏反应对胞内寄生菌的感染有清除作用[7-8]。而Th2细胞以分泌IL-4、IL-5、IL-13等为主，其主要功能为启动体液免疫。而IL-4又是诱导IgE产生的重要因素。IgE异常是临床变态反应性相关疾病的主要因素之一[9-10]。过敏性哮喘即为IgE异常的典型疾病。临床研究显示，支气管哮喘患者的变态反应主要以辅助性T细胞2（Th2）的变态反应占优。基于此，西药治疗小儿哮喘的药物以改善机体免疫功能，提升对变态反应的控制能力为主[11]。如糖皮质激素、白三烯、抗胆碱药等。但这些药物长期应用产生的多系统器质性损害，对疾病的远期康复利弊尚无法明确，尤其是对于儿童哮喘患者来说，不良反应不仅影响病情的康复，对于患儿生长发育也会造成较大影响。
中医药标本兼治、系统论、整体论对治疗迁延难愈的疾病具有一定的优势。小儿哮喘病情病因复杂，涉及免疫、炎性反应、呼吸系统尚未成熟功能不完善等诸多原因，通过中医系统的调节机体气血津液平衡、脏腑功能恢复，在缓解患儿临床症状的同时，兼顾全身整体平衡，达到治疗疾病的效果[12-13]。总结历代医家对哮病的病机论述、治疗心得认为：哮病由痰火内郁，风寒外束所致[14-15]。《医宗必读》中记载为：“别有哮证，似喘而非，呼吸有声，呀呷不已，由痰火郁于内，风寒束于外，或因坐卧寒湿，或因酸咸过食，或因积火熏蒸，病根深久，难以卒除”。，此为对哮病临床表现及过程、病机较为完善的描述。认为痰火郁于内，风寒束于外为主要病机[16-17]。《症因脉治》中曰：“哮喘之症……，反复发作，可致脏气虚衰，真元耗损。治宜培补脾肾。发作时宜祛邪，宣降肺气，涤痰平喘。虚实挟杂，扶正与祛邪并用。其认为发作时治疗原则以驱邪、宣降肺气、涤痰平喘为要[18]。《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气病》曰：“咳而上气，喉中水鸡声，射干麻黄汤主之”。认为哮病发作时以射干麻黄汤治疗[19]。《痰饮咳嗽病》将哮病归为“伏饮”证，治疗以涤痰为主。朱震亨首创哮喘病名，阐明病机专主于痰，提出未发以扶正气为主，既发以攻邪气为急的治疗原则。
本研究采用大青龙汤治疗外寒内热型小儿哮喘，并根据患儿兼证加减治疗。结果显示，较之于单纯采用西药糖皮质激素、抗炎药物治疗，其在改善患儿临床症状、降低血清IgE、IL-4、TNF-α水平、提升临床疗效方面具有明显优势，且安全。大青龙汤方出《伤寒论》。具有发汗解表，清热除烦的功效。中医经验以治疗风寒表实，兼有里热者为主[20]。方中重用麻黄增强发汗解表之力，外寒郁气，桂枝发汗解肌，温经通阳，解外寒，一汗一肌，表里双解、风热两除;外寒滞气，升降难自如，用杏仁降气，气滞易烦躁，石膏生精清热除烦，甘草倍用、生姜、大枣三者共奏调和中气、营卫之功[21]。
综上所述，大青龙汤治疗外寒内热型小儿哮喘可更好地降低患儿炎性反应状态，提升患儿动脉血氧交换能力，从而快速改善患儿临床症状，提升临床治疗疗效，其不仅安全，还具有较高的临床价值。本研究仅从炎性反应方面探讨大青龙汤的作用机制，考虑中医药具有多靶点的效应，下阶段将进一步从其他分子生物学机制探讨大青龙汤的可能机制，以指导临床。
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