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【摘要】 目的 探讨小剂量辛伐他汀(5 mg)对高血压患者血管内皮功能作用的影响及小剂量安全性。方法 将204例高血压患者随机分为3组:常规对照组(仅给予常规降压治疗不予口服他汀类药物)、5 mg组(辛伐他汀5 mg/d)、20 mg组(辛伐他汀20 mg/d)各68例,均治疗12周,在治疗前及治疗2周时检测血脂、肝肾功、肌酶谱、血常规,治疗过程中患者如果出现他汀类药物的不良反应即停止治疗退出研究,治疗前后采用彩色多普勒超声检测肱动脉血管内皮的血流介导的舒张功能(flow-mediated dilation,FMD)、肱动脉血管内皮的硝酸甘油介导的舒张功能(nitroglycerin-mediated dilation,NMD,同时观察3组治疗前后血脂水平的变化,比较各组血脂水平及内皮功能的前后变化及各组他汀类药物不良反应的发生率。结果 ①5 mg组及20 mg组他汀类药物不良反应的发生率分别为4.41%、25%,5 mg组他汀类药物不良反应的发生率明显低于20 mg组,并且差异有统计学意义;②20 mg组血清总胆固醇、LDL-C水平治疗后明显下降,与本组治疗前比较差异有统计学意义(均为P<0.05);5 mg组及20 mg组的FMD均较治疗前明显改善并且有统计学意义(P<0.05),2组间FMD变化值比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 小剂量辛伐他汀药物不良反应较少,小剂量辛伐他汀与常规剂量辛伐他汀均可显著改善高血压患者的血管内皮功能,对于需长期服用他汀类药物、血脂水平不太高甚至偏低的患者,可考虑使用小剂量的他汀类调脂药,以发挥其改善血管内皮细胞功能等非调脂作用,降低心脑血管不良事件的发生率,从而减少高血压的并发症。
【关键词】小剂量辛伐他汀;高血压;血管内皮功能;安全性;血脂
The research of effect of Low-dose simvastatin on vascular endothelial function in patients with hypertensives andits safety
【Abstract】 Objective To explore the low-dose simvastatin(5 mg)on vascular endothelial function in hypertensives and safety of low-dose.Methods 204 hypertensives were randomly divided into 3 groups:conventional control group(conventional antihypertensive treatment alone without oral simvastatin),5 mg group(simvastatin 5 mg/d),20 mg group(simvastatin 20 mg/d)respectively 68 cases were treated for 12 weeks,and blood lipid,hepatic and rena function,muscle enzymes,blood cells were detected before treatment and two weeks after treatment,during the the patients with adverse drug reaction of simvastatin will withdraw from the study,Before and after treatment brachial artery endothelial FMD(flow-mediated dilation)and NMD(nitroglycerin-mediated dilation)were detected using color Doppler ultrasound,the changes in level of lipid of 3 groups were observed before and after treatment and changes in endothelial function and lipid levels in each group before and after treatment and incidence of adverse reactions of simvastatin each group were compared.Results ①The incidence of adverse drug reactions of simvastatin in 5 mg and 20 mg group Group were respectively 4.41%,25%and the incidence of adverse drug reactions of simvastatin in 5 mg was was significantly lower than in 20 mg group(P<0.05).②The level of TC,LDL-C after treatment in 20 mg group than before treatment decreased significantly(P<0.05); FMD in 5 mg and 20 mg groups were significantly improved pre-treatment(P<0.05),Changes in the value of FMD were no difference in 5 mg and 20 mg groups(P>0.05).Conclusion The incidence of adverse drug reactions in Low-dose simvastatin is fewer,both low-dose and conventional-dose simvastatin can significantly improve vascular endothelial function in hypertensives.These patientswhich need long-term use of statins and whose lipid levels are not too high or low may use low doses statins drugs,which could play a role improving vascular endothelial function but not a role of regulation of lipid levels and reduce incidence of adverse cardiovascular and cerebrovascular events,ultimately reduce the complications of hypertension.
【Key words】Low-dose simvastatin; Hypertension; Vascular endothelial function; Security; Serum lipid
大量的研究表明,他汀类药物即羟甲戊二酰辅酶A(HNG-COA)还原酶抑制剂不仅具有降低血清总胆固醇、LDL-C的作用,还有改善血管内皮功能等非调脂作用,目前许多心血管病患者尤其是高血压患者应用该类药物不仅仅是为了调血脂而是考虑到这类药物独特的血管内皮保护作用。但在临床发现有许多患者由于他汀类药物的不良反应而放弃了他汀类药物的应用,同时发现他汀类药物不良反应与剂量存在很大的关系。因此,本研究使用小剂量辛伐他汀(5 mg/d)治疗高血压病患者,观察其对高血压病患者血管内皮功能及血脂水平的影响,并与辛伐他汀20 mg/d的作用作比较,以期为临床用药提供参考。
1 研究对象
1.1 病例选择 以2007年8月至2009年3月在新疆自治区人民医院米东分院及体检中心诊治的高血压病患者为研究对象。高血压诊断标准按1999年WHO/ISH确定诊断标准,收缩压≥140 mm Hg和(或)舒张压≥90 mm Hg,排除继发性高血压及心、肝、肾、脑、糖尿病等器质性族病,研究人群共204例,男119例,女85例;年龄40~70岁,平均年龄(53±7)岁。均经询问病史、体格检查、X线、心电图检查正常者。所有受试者知情同意。将204例患者随机分为A、B、C3组各68例,其一般资料具有可比性
1.2 治疗及分组 A组(常规对照组):仅给予常规降压治疗;B组(5 mg辛伐他汀组):除常规降压治疗外,给予辛伐他汀5 mg每晚1次,睡前服药,连服8周;C组(20 mg辛伐他汀组):除常规降压治疗外,给予辛伐他汀20 mg每晚1次,睡前服药,连服12周。治疗过程中不中断患者的常规治疗药物(如Ca拮抗剂、β受体阻滞剂、硝酸酯类药物等,但所有患者均不用对内皮功能影响较大的血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,各组之间患者服用常规治疗药物的情况相似,无统计学差异。不同组别高血压病患者在年龄、性别、体重指数以及吸烟、高血压、糖尿病例数等一般临床资料无统计学差异。
2 方法
2.1 观察方法与指标
2.1.1 观察指标 3组均在治疗前、治疗第8周末检测血管内皮功能和血脂水平。患者均于采血前最后一餐禁饮酒和高脂饮食,空腹12 h后采静脉血测定血清总胆固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C。
2.1.2 血管内皮功能观察方法 血管内皮功能的检测由同一主治医师测定,使用HDI 5000彩色多普勒超声(彩超)诊断仪,探头频率5~10 MHz。患者停用扩张血管药物24 h以上,检测时间为8:00~11:00,在22℃的室温条件下进行,休息10 min后取平卧位,右上肢外展15°,掌心向上,以肘上2~15 cm的肱动脉为靶动脉,用彩超扫描靶动脉取其纵切面,当动脉前后壁内膜显示最清楚时,调节增益直至能满意识别肱动脉管腔的分界面时为止,在血管舒张末期测量肱动脉前后内膜之间的距离,每次分别测3个心动周期,取其平均值。测得肱动脉基础内径(D0)后,行反应性充血试验,将血压计袖带置于靶动脉远端,充气加压至300 mm Hg,4 min时放气,放气后60~90 s内测反应性充血时的肱动脉内径(D1);休息10 min,待血管内径恢复试验前水平时,舌下含服硝酸甘油0.5 mg,3~4 min后再测肱动脉内径(D2)。肱动脉血管内皮的血流介导的舒张功能(flow-mediated dilation,FMD)用百分数表示,FMD=(D12D0)/D0×100%。肱动脉内皮的硝酸甘油介导的舒张功能(nitroglycerin2 mediated dilation,NMD)用百分数表示,NMD=(D22D0)/D0×100%。
2.1.3 不良事件的评估 根据既往已有的研究,已知他汀类药物的不良反应主要表现在神经肌肉系统、肝胆系统、皮肤及其附件、胃肠道系统、呼吸系统、血液系统、心血管系统及其他。因此,根据既往研究针对这些系统,患者只要出现上述系统的不良反应并且停药后不良反应消失,本研究即认为患者出现他汀类药物的不良反应,所有入选患者在入选时及治疗2周时行肝功、血常规、肌酶检查。各组出现他汀类药物不良反应后即退出研究。
2.2 统计学方法 应用SPSS16.0统计进行统计分析。计量资料采用(x±s)表示,进行配对和非配对资料t检验,两组以上数据比较采用方差分析,检验水准α=0.05。
3 结果
3.1 各组出现不良事件的概率比较 对照组有1例出现下肢轻度浮肿,考虑由于应用钙离子拮抗剂引起,并且该组未应用他汀类药物,故不考虑他汀药物的不良反应;5 mg组由2例服药后出现恶心、腹胀,1例出现转氨酶轻度升高,停药后不良反应均消失,合计3例出现他汀类不良药物反应,他汀类药物不良反应的发生率为4.41%;20 mg组有7例出现肌痛、全身乏力、关节痛或肌酶轻度升高,5例出现恶心、呕吐、腹胀、便秘等反应,3例出现肝功轻度异常,2例出现皮疹,停用辛伐他汀后不良反应均消失,合计该组共有17例出现他汀类药物不良反应,他汀类药物不良反应的发生率为25%。应用χ2检验比较5 mg组与20 mg组出现他汀类药物不良反应的发生率,20 mg组明显高于5 mg组,差异有统计学意义。
3.2 各组治疗前后血脂水平的变化 辛伐他汀5 mg,20 mg组治疗12周后,TC水平均明显低于用药前,且呈明显的量效关系;TG、LDL-C水平在20 mg组治疗后明显低于治疗前,并且差异有统计学意义,而在5 mg组有下降趋势但无统计学差异;HDL-C水平在5 mg,20 mg组均有上升趋势,但无统计学差异。对照组血脂水平治疗前后无统计学差异(表1)。
3.3 各组治疗前后血管内皮功能的变化 治疗前各组患者肱动脉基础内径、FMD及NMD差异均无统计学意义。治疗12周后3组患者肱动脉基础内径值、充血内径值与治疗前比较差异无统计学意义,而辛伐他汀5 mg、20 mg组FMD与治疗前相比均有明显增加(P<0.01),并高于对照组(P<0.05)见表2。
3.4 3组间血管内皮功能指标变化值间的比较 以治疗前的变量为协变量,治疗前后内皮功能指标的变化量(△=治疗后-治疗前)为变量,比较3组间内皮功能指标的变化量。△FMD 3组间差异有统计学意义,行两两比较发现20 mg组和5 mg组△FMD明显大于对照组,差异有统计学意义,而5 mg组与20 mg组△FMD差异无统计学意义。见表3。
4 讨论
已经有大量研究证实高血压可引起内皮依赖性血管活性分泌减少、血管顺应性下降、胶原增多、弹力纤维断裂、管径变小、管壁钙化、增厚等结构改变。高血压、冠心病、糖尿病等往往都伴有动脉内膜损伤,导致内皮功能障碍。而他汀类药物是羟甲戊二酰辅酶A(HNG-COA)还原酶抑制剂,能有效地降低TG、LDL-C、提高HDL 。除了调脂作用外,还具有不依赖其调脂特性的改善缺血组织血流、促进缺血组织血管新生的作用[1]。研究还显示,他汀类药物具有许多的非调脂作用,包括改善血管内皮功能、抑制LDL-C 氧化修饰、抑制平滑肌细胞的迁移和增生等用[2-5]。因此,目前临床应用他汀类药物不仅仅是为了调脂、而且是因为内皮保护作用。但由于该类药物的副反应较多,并且明显与药物剂量相关,故大大限制了该类药物的使用,降低了该类药物对心脑血管病患者的保护作用。
在本研究中,可以看出小剂量他汀类药物不良反应的发生率明显低于常规剂量组,因此,考虑可以应用小剂量他汀类药物以减少药物不良反应的发生率。但是小剂量他汀类药物是否具有与常规剂量同等调脂及血管内皮保护作用,需要探讨。本研究发现,小剂量他汀类药物治疗12周后,血脂水平较治疗前虽有变化,但没有统计学意义。而常规治疗组治疗前后血脂水平明显变化,尤其是TC、LDL-C水平治疗后较治疗前明显降低并且有统计学意义。这个发现提示,小剂量他汀类药物具有较弱的调脂作用,如果要应用他汀类药物调整血脂水平可能效果欠佳,应使用常规剂量或更大剂量。但是本研究发现,小剂量他汀类药物治疗后FMD明显高于治疗前,并且差异有统计学意义,这个结果说明小剂量他汀类药物可以明显改善血管内皮功能。研究同时得出小剂量他汀类药物治疗对于FMD的改变与常规剂量相比无明显差异,表明小剂量他汀类药物可能具有与常规剂量一样的内皮保护作用,从而提示当仅仅需要应用他汀类药物的血管内皮保护作用来使心血管病患者来受益时,可以采用小剂量的他汀类药物治疗,以减少患者的不良反应、提高患者对该药物的耐受性,从而使患者从该药物获得更多的益处。KAESEMEYER[6]等研究表明,普伐他汀和辛伐他汀可直接激活内皮型一氧化氮合酶,引起内皮细胞一氧化氮的迅速释放,产生血管内皮依赖性的舒张反应。LAUFS等[7](1997年)的研究显示,辛伐他汀通过转录后机制使内皮细胞一氧化氮合酶信使核糖核酸的表达上调,从而提高内皮细胞一氧化氮合酶。
高血压患者需长期服用降压药物,所服药物较多,故而药物相互作用比较多,特别是对于需长期服用他汀类药物者,必须考虑其安全性。对于血脂水平不太高,甚至偏低的老年患者,可考虑使用较小剂量的他汀类调脂药,以发挥其改善血管内皮细胞功能等非调脂作用,降低心脑等不良事件的发生率,从而减少高血压的并发症。一方面有利于减少大剂量他汀类调脂药所带来的潜在不良反应,另一方面,又可以减轻患者的经济负担,提高高血压患者的服药依从性。
参考文献
[1] WeisM,Heeschen C,Glassford AT,et al.Statins have biphasic effectson angiogenesisJ.Circulation,2002,105:739.
[2] 赵水平.他汀类药物治疗学.中南大学出版社,2005:194-202.
[3] Bonetti PO,Lerman LO,Naplli C,et al.Statin effects beyondlipid lowering:are they clinically relevant.Eur Heart J,2003,24(3):225-248.
[4] Heart Protection Study(HPS)Collaborative Group.MRC/BHF Heart Protection of choles terol lowering withs imvas tain in 20536 high-risk Individuals.Lancet,2002,360:7-22.
[5] Blanco-Colio LM,Martin-Ventura JL,de Teresa E,et al.Elevated ICAM-1 and MCP-1 plasma levels in subjects athigh cardiovascular risk are diminished by atorvas tatin.Atorvas tatin on Inflammatory Markers s tudy:a subs tudy of Achieve Choles terol Targets Fas t with Atorvas tatin StratifiedTitration.Am Heart J,2007,153(5):881-888.
[6] Kaesemeyer WH,Caldwell RB,HuangJZ,et al.Pravastatin sodium acti vates endothelial nitric oxide synthase independent of its cholesterol-1owering actionsJ.J Am Coll Cardiol,1999,33:234.
[7] Laufs U,La Fata V,Plutzky J,et al.Upregulation of endothelial nitricoxde synthase by HMGCoA reductase inhibitors J.Circulation,1998,97:1129.
【摘要】 目的 探讨小剂量辛伐他汀(5 mg)对高血压患者血管内皮功能作用的影响及小剂量安全性。方法 将204例高血压患者随机分为3组:常规对照组(仅给予常规降压治疗不予口服他汀类药物)、5 mg组(辛伐他汀5 mg/d)、20 mg组(辛伐他汀20 mg/d)各68例,均治疗12周,在治疗前及治疗2周时检测血脂、肝肾功、肌酶谱、血常规,治疗过程中患者如果出现他汀类药物的不良反应即停止治疗退出研究,治疗前后采用彩色多普勒超声检测肱动脉血管内皮的血流介导的舒张功能(flow-mediated dilation,FMD)、肱动脉血管内皮的硝酸甘油介导的舒张功能(nitroglycerin-mediated dilation,NMD,同时观察3组治疗前后血脂水平的变化,比较各组血脂水平及内皮功能的前后变化及各组他汀类药物不良反应的发生率。结果 ①5 mg组及20 mg组他汀类药物不良反应的发生率分别为4.41%、25%,5 mg组他汀类药物不良反应的发生率明显低于20 mg组,并且差异有统计学意义;②20 mg组血清总胆固醇、LDL-C水平治疗后明显下降,与本组治疗前比较差异有统计学意义(均为P<0.05);5 mg组及20 mg组的FMD均较治疗前明显改善并且有统计学意义(P<0.05),2组间FMD变化值比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 小剂量辛伐他汀药物不良反应较少,小剂量辛伐他汀与常规剂量辛伐他汀均可显著改善高血压患者的血管内皮功能,对于需长期服用他汀类药物、血脂水平不太高甚至偏低的患者,可考虑使用小剂量的他汀类调脂药,以发挥其改善血管内皮细胞功能等非调脂作用,降低心脑血管不良事件的发生率,从而减少高血压的并发症。
【关键词】小剂量辛伐他汀;高血压;血管内皮功能;安全性;血脂
The research of effect of Low-dose simvastatin on vascular endothelial function in patients with hypertensives andits safety
【Abstract】 Objective To explore the low-dose simvastatin(5 mg)on vascular endothelial function in hypertensives and safety of low-dose.Methods 204 hypertensives were randomly divided into 3 groups:conventional control group(conventional antihypertensive treatment alone without oral simvastatin),5 mg group(simvastatin 5 mg/d),20 mg group(simvastatin 20 mg/d)respectively 68 cases were treated for 12 weeks,and blood lipid,hepatic and rena function,muscle enzymes,blood cells were detected before treatment and two weeks after treatment,during the the patients with adverse drug reaction of simvastatin will withdraw from the study,Before and after treatment brachial artery endothelial FMD(flow-mediated dilation)and NMD(nitroglycerin-mediated dilation)were detected using color Doppler ultrasound,the changes in level of lipid of 3 groups were observed before and after treatment and changes in endothelial function and lipid levels in each group before and after treatment and incidence of adverse reactions of simvastatin each group were compared.Results ①The incidence of adverse drug reactions of simvastatin in 5 mg and 20 mg group Group were respectively 4.41%,25%and the incidence of adverse drug reactions of simvastatin in 5 mg was was significantly lower than in 20 mg group(P<0.05).②The level of TC,LDL-C after treatment in 20 mg group than before treatment decreased significantly(P<0.05); FMD in 5 mg and 20 mg groups were significantly improved pre-treatment(P<0.05),Changes in the value of FMD were no difference in 5 mg and 20 mg groups(P>0.05).Conclusion The incidence of adverse drug reactions in Low-dose simvastatin is fewer,both low-dose and conventional-dose simvastatin can significantly improve vascular endothelial function in hypertensives.These patientswhich need long-term use of statins and whose lipid levels are not too high or low may use low doses statins drugs,which could play a role improving vascular endothelial function but not a role of regulation of lipid levels and reduce incidence of adverse cardiovascular and cerebrovascular events,ultimately reduce the complications of hypertension.
【Key words】Low-dose simvastatin; Hypertension; Vascular endothelial function; Security; Serum lipid
大量的研究表明,他汀类药物即羟甲戊二酰辅酶A(HNG-COA)还原酶抑制剂不仅具有降低血清总胆固醇、LDL-C的作用,还有改善血管内皮功能等非调脂作用,目前许多心血管病患者尤其是高血压患者应用该类药物不仅仅是为了调血脂而是考虑到这类药物独特的血管内皮保护作用。但在临床发现有许多患者由于他汀类药物的不良反应而放弃了他汀类药物的应用,同时发现他汀类药物不良反应与剂量存在很大的关系。因此,本研究使用小剂量辛伐他汀(5 mg/d)治疗高血压病患者,观察其对高血压病患者血管内皮功能及血脂水平的影响,并与辛伐他汀20 mg/d的作用作比较,以期为临床用药提供参考。
1 研究对象
1.1 病例选择 以2007年8月至2009年3月在新疆自治区人民医院米东分院及体检中心诊治的高血压病患者为研究对象。高血压诊断标准按1999年WHO/ISH确定诊断标准,收缩压≥140 mm Hg和(或)舒张压≥90 mm Hg,排除继发性高血压及心、肝、肾、脑、糖尿病等器质性族病,研究人群共204例,男119例,女85例;年龄40~70岁,平均年龄(53±7)岁。均经询问病史、体格检查、X线、心电图检查正常者。所有受试者知情同意。将204例患者随机分为A、B、C3组各68例,其一般资料具有可比性
1.2 治疗及分组 A组(常规对照组):仅给予常规降压治疗;B组(5 mg辛伐他汀组):除常规降压治疗外,给予辛伐他汀5 mg每晚1次,睡前服药,连服8周;C组(20 mg辛伐他汀组):除常规降压治疗外,给予辛伐他汀20 mg每晚1次,睡前服药,连服12周。治疗过程中不中断患者的常规治疗药物(如Ca拮抗剂、β受体阻滞剂、硝酸酯类药物等,但所有患者均不用对内皮功能影响较大的血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,各组之间患者服用常规治疗药物的情况相似,无统计学差异。不同组别高血压病患者在年龄、性别、体重指数以及吸烟、高血压、糖尿病例数等一般临床资料无统计学差异。
2 方法
2.1 观察方法与指标
2.1.1 观察指标 3组均在治疗前、治疗第8周末检测血管内皮功能和血脂水平。患者均于采血前最后一餐禁饮酒和高脂饮食,空腹12 h后采静脉血测定血清总胆固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C。
2.1.2 血管内皮功能观察方法 血管内皮功能的检测由同一主治医师测定,使用HDI 5000彩色多普勒超声(彩超)诊断仪,探头频率5~10 MHz。患者停用扩张血管药物24 h以上,检测时间为8:00~11:00,在22℃的室温条件下进行,休息10 min后取平卧位,右上肢外展15°,掌心向上,以肘上2~15 cm的肱动脉为靶动脉,用彩超扫描靶动脉取其纵切面,当动脉前后壁内膜显示最清楚时,调节增益直至能满意识别肱动脉管腔的分界面时为止,在血管舒张末期测量肱动脉前后内膜之间的距离,每次分别测3个心动周期,取其平均值。测得肱动脉基础内径(D0)后,行反应性充血试验,将血压计袖带置于靶动脉远端,充气加压至300 mm Hg,4 min时放气,放气后60~90 s内测反应性充血时的肱动脉内径(D1);休息10 min,待血管内径恢复试验前水平时,舌下含服硝酸甘油0.5 mg,3~4 min后再测肱动脉内径(D2)。肱动脉血管内皮的血流介导的舒张功能(flow-mediated dilation,FMD)用百分数表示,FMD=(D12D0)/D0×100%。肱动脉内皮的硝酸甘油介导的舒张功能(nitroglycerin2 mediated dilation,NMD)用百分数表示,NMD=(D22D0)/D0×100%。
2.1.3 不良事件的评估 根据既往已有的研究,已知他汀类药物的不良反应主要表现在神经肌肉系统、肝胆系统、皮肤及其附件、胃肠道系统、呼吸系统、血液系统、心血管系统及其他。因此,根据既往研究针对这些系统,患者只要出现上述系统的不良反应并且停药后不良反应消失,本研究即认为患者出现他汀类药物的不良反应,所有入选患者在入选时及治疗2周时行肝功、血常规、肌酶检查。各组出现他汀类药物不良反应后即退出研究。
2.2 统计学方法 应用SPSS16.0统计进行统计分析。计量资料采用(x±s)表示,进行配对和非配对资料t检验,两组以上数据比较采用方差分析,检验水准α=0.05。
3 结果
3.1 各组出现不良事件的概率比较 对照组有1例出现下肢轻度浮肿,考虑由于应用钙离子拮抗剂引起,并且该组未应用他汀类药物,故不考虑他汀药物的不良反应;5 mg组由2例服药后出现恶心、腹胀,1例出现转氨酶轻度升高,停药后不良反应均消失,合计3例出现他汀类不良药物反应,他汀类药物不良反应的发生率为4.41%;20 mg组有7例出现肌痛、全身乏力、关节痛或肌酶轻度升高,5例出现恶心、呕吐、腹胀、便秘等反应,3例出现肝功轻度异常,2例出现皮疹,停用辛伐他汀后不良反应均消失,合计该组共有17例出现他汀类药物不良反应,他汀类药物不良反应的发生率为25%。应用χ2检验比较5 mg组与20 mg组出现他汀类药物不良反应的发生率,20 mg组明显高于5 mg组,差异有统计学意义。
3.2 各组治疗前后血脂水平的变化 辛伐他汀5 mg,20 mg组治疗12周后,TC水平均明显低于用药前,且呈明显的量效关系;TG、LDL-C水平在20 mg组治疗后明显低于治疗前,并且差异有统计学意义,而在5 mg组有下降趋势但无统计学差异;HDL-C水平在5 mg,20 mg组均有上升趋势,但无统计学差异。对照组血脂水平治疗前后无统计学差异(表1)。
3.3 各组治疗前后血管内皮功能的变化 治疗前各组患者肱动脉基础内径、FMD及NMD差异均无统计学意义。治疗12周后3组患者肱动脉基础内径值、充血内径值与治疗前比较差异无统计学意义,而辛伐他汀5 mg、20 mg组FMD与治疗前相比均有明显增加(P<0.01),并高于对照组(P<0.05)见表2。
3.4 3组间血管内皮功能指标变化值间的比较 以治疗前的变量为协变量,治疗前后内皮功能指标的变化量(△=治疗后-治疗前)为变量,比较3组间内皮功能指标的变化量。△FMD 3组间差异有统计学意义,行两两比较发现20 mg组和5 mg组△FMD明显大于对照组,差异有统计学意义,而5 mg组与20 mg组△FMD差异无统计学意义。见表3。
4 讨论
已经有大量研究证实高血压可引起内皮依赖性血管活性分泌减少、血管顺应性下降、胶原增多、弹力纤维断裂、管径变小、管壁钙化、增厚等结构改变。高血压、冠心病、糖尿病等往往都伴有动脉内膜损伤,导致内皮功能障碍。而他汀类药物是羟甲戊二酰辅酶A(HNG-COA)还原酶抑制剂,能有效地降低TG、LDL-C、提高HDL 。除了调脂作用外,还具有不依赖其调脂特性的改善缺血组织血流、促进缺血组织血管新生的作用[1]。研究还显示,他汀类药物具有许多的非调脂作用,包括改善血管内皮功能、抑制LDL-C 氧化修饰、抑制平滑肌细胞的迁移和增生等用[2-5]。因此,目前临床应用他汀类药物不仅仅是为了调脂、而且是因为内皮保护作用。但由于该类药物的副反应较多,并且明显与药物剂量相关,故大大限制了该类药物的使用,降低了该类药物对心脑血管病患者的保护作用。
在本研究中,可以看出小剂量他汀类药物不良反应的发生率明显低于常规剂量组,因此,考虑可以应用小剂量他汀类药物以减少药物不良反应的发生率。但是小剂量他汀类药物是否具有与常规剂量同等调脂及血管内皮保护作用,需要探讨。本研究发现,小剂量他汀类药物治疗12周后,血脂水平较治疗前虽有变化,但没有统计学意义。而常规治疗组治疗前后血脂水平明显变化,尤其是TC、LDL-C水平治疗后较治疗前明显降低并且有统计学意义。这个发现提示,小剂量他汀类药物具有较弱的调脂作用,如果要应用他汀类药物调整血脂水平可能效果欠佳,应使用常规剂量或更大剂量。但是本研究发现,小剂量他汀类药物治疗后FMD明显高于治疗前,并且差异有统计学意义,这个结果说明小剂量他汀类药物可以明显改善血管内皮功能。研究同时得出小剂量他汀类药物治疗对于FMD的改变与常规剂量相比无明显差异,表明小剂量他汀类药物可能具有与常规剂量一样的内皮保护作用,从而提示当仅仅需要应用他汀类药物的血管内皮保护作用来使心血管病患者来受益时,可以采用小剂量的他汀类药物治疗,以减少患者的不良反应、提高患者对该药物的耐受性,从而使患者从该药物获得更多的益处。KAESEMEYER[6]等研究表明,普伐他汀和辛伐他汀可直接激活内皮型一氧化氮合酶,引起内皮细胞一氧化氮的迅速释放,产生血管内皮依赖性的舒张反应。LAUFS等[7](1997年)的研究显示,辛伐他汀通过转录后机制使内皮细胞一氧化氮合酶信使核糖核酸的表达上调,从而提高内皮细胞一氧化氮合酶。
高血压患者需长期服用降压药物,所服药物较多,故而药物相互作用比较多,特别是对于需长期服用他汀类药物者,必须考虑其安全性。对于血脂水平不太高,甚至偏低的老年患者,可考虑使用较小剂量的他汀类调脂药,以发挥其改善血管内皮细胞功能等非调脂作用,降低心脑等不良事件的发生率,从而减少高血压的并发症。一方面有利于减少大剂量他汀类调脂药所带来的潜在不良反应,另一方面,又可以减轻患者的经济负担,提高高血压患者的服药依从性。
参考文献
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