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摘 要:桦木酸和2,3-羟基桦木酸均是羽扇豆烷型五环三萜类化合物，具有多方面的药理活性，其抗肿瘤作用近年来受到了极大的关注。目前,国内外关于桦木酸和2,3-羟基桦木酸抗肿瘤作用的研究表明，桦木酸和2,3-羟基桦木酸可通过抑制肿瘤细胞增殖、转移，诱导肿瘤细胞分化和凋亡，从而起到抗肿瘤的作用。
关键词：桦木酸；2,3-羟基桦木酸；抗肿瘤
中图分类号：R96 文献标识码：A 文章编号：1673-2197（2008）01-062-03
肿瘤是一类病因、病理、临床表现以及治疗均比较复杂的常见病、多发病，尤其恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病。近年来，已有许多实验证明桦木酸和2,3-羟基桦木酸有很好的抗肿瘤作用，本文就其抗肿瘤作用的研究进展作一综述，为深入研究作进一步探讨。
大量的研究报道说明［1］,桦木酸对黑色素瘤细胞具有极强的选择性细胞毒性。桦木酸在体外能抑制TPA诱导的小鼠子宫瘤、黑色素瘤和移植肿瘤等多种肿瘤。也有研究报道，桦木酸对其它肿瘤细胞也有较为广谱的活性作用，如神经母细胞瘤、成神经细胞瘤、成胶质细胞瘤等。
1 动物体内抗肿瘤作用
钟长斌等［2］报道，2,3-羟基桦木酸有明显抗黑色素瘤的作用，能抑制小鼠HepA实体瘤的生长，高、中、低剂量组抑瘤率均在30%以上。有研究指出［3］，2，3-羟基桦木酸对体内接种B16黑色素瘤细胞的小鼠肿瘤组织块的生长有抑制作用，随着药物浓度的增加，组织块重量减轻，说明肿瘤的抑制率上升。2，3-羟基桦木酸作用于体内的B16黑色素瘤细胞，可使细胞被阻滞在G0/G1期，最终导致细胞凋亡，起到抗肿瘤的作用。张秀娟等报道［4］，桦木酸对H22荷瘤小鼠的生存时间有一定的延长作用，随着给药剂量的降低，生命延长率有升高的趋势；对接种S180的小鼠瘤重的影响，也是随着剂量的升高而降低。
2 体外抗肿瘤作用
研究发现［5］，桦木酸对多种瘤系均有抑制作用。P-388、A-549、HT-29、Me-28的IC50分别为2.50μg/mL、5.0μg/mL、10.0μg/mL、大于10μg/mL；MEL-2、KB的ED50分别为1.2μg/mL、大于20μg/mL。叶银英等报道［6］，桦木酸及其衍生物2，3-羟基桦木酸等均对A375黑色素瘤细胞增殖有抑制作用。2，3-羟基桦木酸体外处理小鼠B16黑色素瘤细胞3d，随着剂量的增加，肿瘤细胞生长受到不同程度的抑制,有剂量依赖关系。她还证明了2，3-羟基桦木酸在体外对B16、SGC-7901、A0、K562、HeLa、HL-60、S180肿瘤细胞均有很好的抑制作用，其中HL-60白血病细胞最为敏感［7］。倪明宇等报道［8］，桦木酸在体外对HT-29、A2780、LS-1747、SMMC-7721、Bcap-37、OVCAR-3、PC-14、K562、KB细胞均有不同的抑制作用；桦木酸对PC-14、Bcap-37两种细胞的IC50都大于100μmol/L，对其余7种细胞的IC50则较小，其中对KB细胞的IC50最小，依次为LS-1747、SMMC-7721。
3 抗肿瘤作用机制
桦木酸及2,3-羟基桦木酸抗肿瘤的作用机制尚不明确，目前专门探讨其抗肿瘤机制的文献并不多见。以下本文仅就现有的一些研究成果简述其抗肿瘤作用可能的机制。
（1）对肿瘤细胞直接杀伤，诱导其凋亡，发挥其抗肿瘤作用。经2，3-羟基桦木酸进行体外处理的多种肿瘤细胞，在光镜和电镜下观察均出现明显的凋亡特征；用流式细胞仪检测其凋亡率，当2，3-羟基桦木酸浓度为50mg/L时，作用24h，凋亡率可达到14.88%；在DNA琼脂糖凝胶电泳上，可看到明显的梯状条带。
（2）通过抑制肿瘤血管的生成发挥其抗肿瘤作用。蒋孟军等［9］分别对2,3-羟基桦木酸对人毛细血管内皮细胞（HMEC）的增殖、迁移，HMEC体外Matrigel小管形成，HMEC中CD31分子表达的影响进行研究。实验结果表明，加入该药24h后，见细胞增殖开始变慢, 对HMEC增殖有抑制作用；经2,3-羟基桦木酸处理的HMEC迁移的数量明显减少，且浓度越高, 细胞迁移率越低；2,3-羟基桦木酸为1mg/L时，对HMEC小管形成已开始有抑制作用，10mg/L时，基本无小管形成，在60mg/L浓度下，细胞贴壁困难；内皮细胞相互间的黏附是血管生成的基本过程，CD31为血小板内皮细胞黏附分子-1，是介导内皮细胞黏附的重要分子，当2,3-羟基桦木酸的浓度达到10mg/L时，HMEC中CD31的表达明显减弱。可看出2,3 -羟基桦木酸在体外具有抑制血管生成的作用。
（3）通过调节肿瘤相关因子的表达发挥其抗肿瘤的作用。桦木酸能保护先天性黑色素瘤细胞中独立的p53因子免受UV-C所致的DNA链断裂的损伤，它有可能是通过抗氧化作用机制发挥效应的。有报道表明，桦木酸诱导细胞凋亡的作用机制不依赖于p53，但也有学者认为，桦木酸可能上调了转移的黑色素瘤细胞中的p53因子而发挥作用。
（4）通过改变线粒体的特征发挥其抗肿瘤的作用。有实验指出，桦木酸诱导细胞凋亡是通过改变线粒体膜蛋白的成分，生成氧化产物，开放离子通道等方式进行的［10］。也有报道说，桦木酸能抑制线粒体内皮细胞发挥作用。这些改变导致线粒体释放凋亡因子，激活caspase，致使DNA断裂而导致肿瘤细胞凋亡。另外,研究显示［11］，桦木酸还具有很强的抗肿瘤活性，尤其是对人类黑色素瘤（Mel-1、Mel-2 和Mel-4）和神经外胚层肿瘤具有特异性活性。它是一种通过直接作用于线粒体而触发凋亡的propotye 型细胞毒剂，在细胞游离系统中,经白桦酸诱导通透性转变的线粒体，能通过释放可溶性因子等方式介导caspase-8 和caspase-3 的分裂。
（5）直接作用于DNA发挥其抗肿瘤的作用。桦木酸能通过在P-388D1细胞中抑制DNA聚合酶β而增强博莱霉素的活性,而博莱霉素是DNA链断裂的介体。另外,桦木酸对拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱα有较弱的抑制作用,但不能稳定拓扑异构酶Ⅱα-DNA复合物［12］。
（6）通过影响细胞周期发挥其抗肿瘤作用。有文章表明［13］，2,3 -羟基桦木酸在体外对人白血病HL-60细胞系、人宫颈癌Hela细胞系等，尤其是对黑色素瘤B16细胞系的活性作用非常显著，能使肿瘤细胞阻滞在某一生长期，最终导致细胞凋亡。2，3-羟基桦木酸作用于体外的S180细胞，可使其G2/M期的细胞比例明显升高，G0/G1期细胞比例下降；2，3-羟基桦木酸作用于体外的B16黑色素瘤细胞，均使细胞被阻滞在G0/G1期。两种细胞的凋亡率都随着药物浓度的升高而升高。
（7）通过诱导分化肿瘤细胞发挥其抗肿瘤作用。叶银英等报道［14］，在对2，3-羟基桦木酸对黑色素瘤的研究中发现，高剂量使用有诱导细胞凋亡的作用，而低剂量则可诱导黑色素瘤细胞分化。与正常的黑色素瘤B16细胞相比，使用低剂量2，3-羟基桦木酸处理的B16细胞的黑色素的生成能力增强。
（8）通过免疫机制的增强发挥其抗肿瘤的作用。有研究认为，桦木酸能够提高T细胞的增殖能力，促进NK细胞的活性，提高TNF水平及增加IL-2的生成。因此，其抑瘤机制可能与其直接或间接的增强机体抗肿瘤免疫功能有关。
（9）通过改变肿瘤细胞膜上的钙泵活性发挥抗肿瘤作用。桦木酸能明显升高S180肿瘤细胞膜上的钙泵活性，由于细胞内钙离子浓度降低也会导致细胞凋亡，因此，桦木酸抗肿瘤的机制可能是通过升高肿瘤细胞的钙泵活性，使得肿瘤细胞的正常生理功能降低而发生凋亡。
（10）桦木酸可能通过抑制氨肽酶N，抑制肿瘤细胞的侵袭，从而启动凋亡，发挥抗肿瘤作用。实验证明［15］，桦木酸在体外能够抑制氨肽酶N的活性，IC50为（7.3±1.4）μmol/L，氨肽酶N与细胞外基质的组成有关，抑制它就能防止黑色素瘤侵袭基膜。
（11）通过降低一些细胞生长所需酶的活性发挥抗肿瘤作用。研究表明［16］，桦木酸抑制了肿瘤细胞生长时所需的关键酶（WO95/04526），从而起到了抗肿瘤的作用。
4 总结与展望
综上所述，在桦木酸和2,3-羟基桦木酸抗肿瘤作用机制的研究中，我们发现，其对肿瘤细胞不仅有直接杀伤作用，还有诱导某些肿瘤细胞向正常细胞分化和促凋亡作用。另外，桦木酸在抗肿瘤的同时，对正常细胞的毒性较小，甚至能提高T细胞的增殖能力，提高机体免疫功能，这是众多化疗药物所不能及的。由此可以看出，这项研究的前景广阔,有必要继续深入进行。这些研究不仅在很大程度上拓宽了桦木酸和2,3-羟基桦木酸抗肿瘤作用机制研究的范围，也提高了其抗肿瘤作用研究的意义和价值。然而，由于其抗肿瘤作用的机制复杂，不明之处较多，尤其是其诱导肿瘤细胞分化凋亡的机制尚不清楚，且其临床应用研究的资料几乎没有，因此，进一步探明桦木酸和2,3-羟基桦木酸的抗肿瘤作用机制，增强其临床抗肿瘤方面的研究力度，已成为研究者急待解决的课题。随着对桦木酸及其衍生物更深入的研究，不断阐明其作用机理，桦木酸类化合物必将得到更广泛的应用。
参考文献：
［1］ 张秀娟，凌莉莉，季宇彬. 桦木酸生物活性研究进展［J］. 天然产物研究与开发，2006(18)：508-513.
［2］ 钟长斌，李祥，陈建伟. 2,3-羟基白桦酸体内抗肿瘤作用实验研究［J］. Journal of Practical Traditional Chinese lnternal Medicine，2003，17(2)：80.
［3］ 叶银英. 2，3-羟基桦木酸体外和体内抗黑色素瘤作用的研究［J］.中国肿瘤临床与康复，2000，7（1）：5-7.
［4］ 张秀娟. 桦木酸体内抗肿瘤作用的初步研究［J］.中国微生态学杂志，2006，18（3）：206-208.
［5］ Pisha E，Cahi H，Lee IS. Discovery of betulinic as a selective inhibitor of human melanoma that functions by induction of apoptosis［J］. Nature Med，1995(1)：1046.
［6］ 叶银英.桦木酸及其衍生物2，3-羟基桦木酸等诱导黑色素瘤细胞凋亡的研究［J］.东南大学学报(医学版)，2002，21（3）：203-206.
［7］ 叶银英. 2，3-羟基桦木酸体外抗恶性肿瘤作用的研究［J］. 东南大学学报(医学版)，2001，20（3）：141-143.
［8］ 倪明宇. 桦木酸对人肿瘤细胞的抗癌活性筛选［J］. 沈阳药科大学学报，2005，22（5）：383-385.
［9］ 蒋孟军.2,3-羟基桦木酸体外抑制血管生成的实验研究［J］. 细胞与分子免疫学杂志，2006，22（1）：88-91.
［10］ Schmidt ML，Kuzmanoff KL，Ling-Indeck L. Betulinic acid induces apoptosis in human neuroblastoma cell lines［J］.Eur J Cancer，1997(33)：2007.
［11］ 李丹.白桦酸及其衍生物的研究进展［J］.药学进展，2004，28（3）：120-125.
［12］ Shun-ichi Wada，Reiko Tanata.Betulinic Acid and Its Derivatives，Potent DNA TopoisomeraseⅡ Inhibitors from the Bark of Bischofia javanica［J］.Chemistry & Biodiversity，2005(2)：689-694.
［13］ 毕毅.白桦酸类化合物的研究进展［J］.中国新药杂志，2005，14（1）：23-26.
［14］ 叶银英. 2，3-羟基桦木酸对B16细胞系的诱导分化作用［J］.中国生化药物杂志，2001，22（4）：163-165.
［15］ Kwon HJ，Shim JS，Kim JH. Betulinic acid inhibits growth-factor-induced in vitro angiogenesis via the modulation of mitochondrial function in endothelial cells［J］. Jpn J Cancer Res，2002(93)：417.
［16］ 周映霞.白桦脂酸及其衍生物的研究概况［J］.中国药学杂志，2005，40（6）：405-407.
(责任编辑：杜 靖)
关键词：桦木酸；2,3-羟基桦木酸；抗肿瘤
中图分类号：R96 文献标识码：A 文章编号：1673-2197（2008）01-062-03
肿瘤是一类病因、病理、临床表现以及治疗均比较复杂的常见病、多发病，尤其恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病。近年来，已有许多实验证明桦木酸和2,3-羟基桦木酸有很好的抗肿瘤作用，本文就其抗肿瘤作用的研究进展作一综述，为深入研究作进一步探讨。
大量的研究报道说明［1］,桦木酸对黑色素瘤细胞具有极强的选择性细胞毒性。桦木酸在体外能抑制TPA诱导的小鼠子宫瘤、黑色素瘤和移植肿瘤等多种肿瘤。也有研究报道，桦木酸对其它肿瘤细胞也有较为广谱的活性作用，如神经母细胞瘤、成神经细胞瘤、成胶质细胞瘤等。
1 动物体内抗肿瘤作用
钟长斌等［2］报道，2,3-羟基桦木酸有明显抗黑色素瘤的作用，能抑制小鼠HepA实体瘤的生长，高、中、低剂量组抑瘤率均在30%以上。有研究指出［3］，2，3-羟基桦木酸对体内接种B16黑色素瘤细胞的小鼠肿瘤组织块的生长有抑制作用，随着药物浓度的增加，组织块重量减轻，说明肿瘤的抑制率上升。2，3-羟基桦木酸作用于体内的B16黑色素瘤细胞，可使细胞被阻滞在G0/G1期，最终导致细胞凋亡，起到抗肿瘤的作用。张秀娟等报道［4］，桦木酸对H22荷瘤小鼠的生存时间有一定的延长作用，随着给药剂量的降低，生命延长率有升高的趋势；对接种S180的小鼠瘤重的影响，也是随着剂量的升高而降低。
2 体外抗肿瘤作用
研究发现［5］，桦木酸对多种瘤系均有抑制作用。P-388、A-549、HT-29、Me-28的IC50分别为2.50μg/mL、5.0μg/mL、10.0μg/mL、大于10μg/mL；MEL-2、KB的ED50分别为1.2μg/mL、大于20μg/mL。叶银英等报道［6］，桦木酸及其衍生物2，3-羟基桦木酸等均对A375黑色素瘤细胞增殖有抑制作用。2，3-羟基桦木酸体外处理小鼠B16黑色素瘤细胞3d，随着剂量的增加，肿瘤细胞生长受到不同程度的抑制,有剂量依赖关系。她还证明了2，3-羟基桦木酸在体外对B16、SGC-7901、A0、K562、HeLa、HL-60、S180肿瘤细胞均有很好的抑制作用，其中HL-60白血病细胞最为敏感［7］。倪明宇等报道［8］，桦木酸在体外对HT-29、A2780、LS-1747、SMMC-7721、Bcap-37、OVCAR-3、PC-14、K562、KB细胞均有不同的抑制作用；桦木酸对PC-14、Bcap-37两种细胞的IC50都大于100μmol/L，对其余7种细胞的IC50则较小，其中对KB细胞的IC50最小，依次为LS-1747、SMMC-7721。
3 抗肿瘤作用机制
桦木酸及2,3-羟基桦木酸抗肿瘤的作用机制尚不明确，目前专门探讨其抗肿瘤机制的文献并不多见。以下本文仅就现有的一些研究成果简述其抗肿瘤作用可能的机制。
（1）对肿瘤细胞直接杀伤，诱导其凋亡，发挥其抗肿瘤作用。经2，3-羟基桦木酸进行体外处理的多种肿瘤细胞，在光镜和电镜下观察均出现明显的凋亡特征；用流式细胞仪检测其凋亡率，当2，3-羟基桦木酸浓度为50mg/L时，作用24h，凋亡率可达到14.88%；在DNA琼脂糖凝胶电泳上，可看到明显的梯状条带。
（2）通过抑制肿瘤血管的生成发挥其抗肿瘤作用。蒋孟军等［9］分别对2,3-羟基桦木酸对人毛细血管内皮细胞（HMEC）的增殖、迁移，HMEC体外Matrigel小管形成，HMEC中CD31分子表达的影响进行研究。实验结果表明，加入该药24h后，见细胞增殖开始变慢, 对HMEC增殖有抑制作用；经2,3-羟基桦木酸处理的HMEC迁移的数量明显减少，且浓度越高, 细胞迁移率越低；2,3-羟基桦木酸为1mg/L时，对HMEC小管形成已开始有抑制作用，10mg/L时，基本无小管形成，在60mg/L浓度下，细胞贴壁困难；内皮细胞相互间的黏附是血管生成的基本过程，CD31为血小板内皮细胞黏附分子-1，是介导内皮细胞黏附的重要分子，当2,3-羟基桦木酸的浓度达到10mg/L时，HMEC中CD31的表达明显减弱。可看出2,3 -羟基桦木酸在体外具有抑制血管生成的作用。
（3）通过调节肿瘤相关因子的表达发挥其抗肿瘤的作用。桦木酸能保护先天性黑色素瘤细胞中独立的p53因子免受UV-C所致的DNA链断裂的损伤，它有可能是通过抗氧化作用机制发挥效应的。有报道表明，桦木酸诱导细胞凋亡的作用机制不依赖于p53，但也有学者认为，桦木酸可能上调了转移的黑色素瘤细胞中的p53因子而发挥作用。
（4）通过改变线粒体的特征发挥其抗肿瘤的作用。有实验指出，桦木酸诱导细胞凋亡是通过改变线粒体膜蛋白的成分，生成氧化产物，开放离子通道等方式进行的［10］。也有报道说，桦木酸能抑制线粒体内皮细胞发挥作用。这些改变导致线粒体释放凋亡因子，激活caspase，致使DNA断裂而导致肿瘤细胞凋亡。另外,研究显示［11］，桦木酸还具有很强的抗肿瘤活性，尤其是对人类黑色素瘤（Mel-1、Mel-2 和Mel-4）和神经外胚层肿瘤具有特异性活性。它是一种通过直接作用于线粒体而触发凋亡的propotye 型细胞毒剂，在细胞游离系统中,经白桦酸诱导通透性转变的线粒体，能通过释放可溶性因子等方式介导caspase-8 和caspase-3 的分裂。
（5）直接作用于DNA发挥其抗肿瘤的作用。桦木酸能通过在P-388D1细胞中抑制DNA聚合酶β而增强博莱霉素的活性,而博莱霉素是DNA链断裂的介体。另外,桦木酸对拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱα有较弱的抑制作用,但不能稳定拓扑异构酶Ⅱα-DNA复合物［12］。
（6）通过影响细胞周期发挥其抗肿瘤作用。有文章表明［13］，2,3 -羟基桦木酸在体外对人白血病HL-60细胞系、人宫颈癌Hela细胞系等，尤其是对黑色素瘤B16细胞系的活性作用非常显著，能使肿瘤细胞阻滞在某一生长期，最终导致细胞凋亡。2，3-羟基桦木酸作用于体外的S180细胞，可使其G2/M期的细胞比例明显升高，G0/G1期细胞比例下降；2，3-羟基桦木酸作用于体外的B16黑色素瘤细胞，均使细胞被阻滞在G0/G1期。两种细胞的凋亡率都随着药物浓度的升高而升高。
（7）通过诱导分化肿瘤细胞发挥其抗肿瘤作用。叶银英等报道［14］，在对2，3-羟基桦木酸对黑色素瘤的研究中发现，高剂量使用有诱导细胞凋亡的作用，而低剂量则可诱导黑色素瘤细胞分化。与正常的黑色素瘤B16细胞相比，使用低剂量2，3-羟基桦木酸处理的B16细胞的黑色素的生成能力增强。
（8）通过免疫机制的增强发挥其抗肿瘤的作用。有研究认为，桦木酸能够提高T细胞的增殖能力，促进NK细胞的活性，提高TNF水平及增加IL-2的生成。因此，其抑瘤机制可能与其直接或间接的增强机体抗肿瘤免疫功能有关。
（9）通过改变肿瘤细胞膜上的钙泵活性发挥抗肿瘤作用。桦木酸能明显升高S180肿瘤细胞膜上的钙泵活性，由于细胞内钙离子浓度降低也会导致细胞凋亡，因此，桦木酸抗肿瘤的机制可能是通过升高肿瘤细胞的钙泵活性，使得肿瘤细胞的正常生理功能降低而发生凋亡。
（10）桦木酸可能通过抑制氨肽酶N，抑制肿瘤细胞的侵袭，从而启动凋亡，发挥抗肿瘤作用。实验证明［15］，桦木酸在体外能够抑制氨肽酶N的活性，IC50为（7.3±1.4）μmol/L，氨肽酶N与细胞外基质的组成有关，抑制它就能防止黑色素瘤侵袭基膜。
（11）通过降低一些细胞生长所需酶的活性发挥抗肿瘤作用。研究表明［16］，桦木酸抑制了肿瘤细胞生长时所需的关键酶（WO95/04526），从而起到了抗肿瘤的作用。
4 总结与展望
综上所述，在桦木酸和2,3-羟基桦木酸抗肿瘤作用机制的研究中，我们发现，其对肿瘤细胞不仅有直接杀伤作用，还有诱导某些肿瘤细胞向正常细胞分化和促凋亡作用。另外，桦木酸在抗肿瘤的同时，对正常细胞的毒性较小，甚至能提高T细胞的增殖能力，提高机体免疫功能，这是众多化疗药物所不能及的。由此可以看出，这项研究的前景广阔,有必要继续深入进行。这些研究不仅在很大程度上拓宽了桦木酸和2,3-羟基桦木酸抗肿瘤作用机制研究的范围，也提高了其抗肿瘤作用研究的意义和价值。然而，由于其抗肿瘤作用的机制复杂，不明之处较多，尤其是其诱导肿瘤细胞分化凋亡的机制尚不清楚，且其临床应用研究的资料几乎没有，因此，进一步探明桦木酸和2,3-羟基桦木酸的抗肿瘤作用机制，增强其临床抗肿瘤方面的研究力度，已成为研究者急待解决的课题。随着对桦木酸及其衍生物更深入的研究，不断阐明其作用机理，桦木酸类化合物必将得到更广泛的应用。
参考文献：
［1］ 张秀娟，凌莉莉，季宇彬. 桦木酸生物活性研究进展［J］. 天然产物研究与开发，2006(18)：508-513.
［2］ 钟长斌，李祥，陈建伟. 2,3-羟基白桦酸体内抗肿瘤作用实验研究［J］. Journal of Practical Traditional Chinese lnternal Medicine，2003，17(2)：80.
［3］ 叶银英. 2，3-羟基桦木酸体外和体内抗黑色素瘤作用的研究［J］.中国肿瘤临床与康复，2000，7（1）：5-7.
［4］ 张秀娟. 桦木酸体内抗肿瘤作用的初步研究［J］.中国微生态学杂志，2006，18（3）：206-208.
［5］ Pisha E，Cahi H，Lee IS. Discovery of betulinic as a selective inhibitor of human melanoma that functions by induction of apoptosis［J］. Nature Med，1995(1)：1046.
［6］ 叶银英.桦木酸及其衍生物2，3-羟基桦木酸等诱导黑色素瘤细胞凋亡的研究［J］.东南大学学报(医学版)，2002，21（3）：203-206.
［7］ 叶银英. 2，3-羟基桦木酸体外抗恶性肿瘤作用的研究［J］. 东南大学学报(医学版)，2001，20（3）：141-143.
［8］ 倪明宇. 桦木酸对人肿瘤细胞的抗癌活性筛选［J］. 沈阳药科大学学报，2005，22（5）：383-385.
［9］ 蒋孟军.2,3-羟基桦木酸体外抑制血管生成的实验研究［J］. 细胞与分子免疫学杂志，2006，22（1）：88-91.
［10］ Schmidt ML，Kuzmanoff KL，Ling-Indeck L. Betulinic acid induces apoptosis in human neuroblastoma cell lines［J］.Eur J Cancer，1997(33)：2007.
［11］ 李丹.白桦酸及其衍生物的研究进展［J］.药学进展，2004，28（3）：120-125.
［12］ Shun-ichi Wada，Reiko Tanata.Betulinic Acid and Its Derivatives，Potent DNA TopoisomeraseⅡ Inhibitors from the Bark of Bischofia javanica［J］.Chemistry & Biodiversity，2005(2)：689-694.
［13］ 毕毅.白桦酸类化合物的研究进展［J］.中国新药杂志，2005，14（1）：23-26.
［14］ 叶银英. 2，3-羟基桦木酸对B16细胞系的诱导分化作用［J］.中国生化药物杂志，2001，22（4）：163-165.
［15］ Kwon HJ，Shim JS，Kim JH. Betulinic acid inhibits growth-factor-induced in vitro angiogenesis via the modulation of mitochondrial function in endothelial cells［J］. Jpn J Cancer Res，2002(93)：417.
［16］ 周映霞.白桦脂酸及其衍生物的研究概况［J］.中国药学杂志，2005，40（6）：405-407.
(责任编辑：杜 靖)