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【摘要】隨着抗癌药物在HER2的不断出现和广泛应用，HER2阳性乳腺癌患者的治疗和预后得到了显著改善。相关研究结果确立了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双靶点治疗模式在新辅助治疗领域的地位。结合TRYPHAENA和TRAIN-2的两项研究发现，铂类药物应成为抗HER2双靶点治疗的首选。随着曲妥珠单抗的应用，早期HER2阳性乳腺癌的预后显著改善，由于其耐药性和不良反应，在标准治疗中添加新的抗HER2药物已成为一个新的研究热点。与此同时，PD1和PD-L1抑制剂如帕博利珠单抗在HER2的阳性乳腺癌研究也在进行中，一些基础研究和病例报告已经证实了其疗效和安全性。本文从辅助治疗、免疫治疗和晚期治疗三个方面对HER2阳性乳腺癌治疗的研究进展进行总结，为临床治疗提供参考。
【关键词】HER2阳性乳腺癌;临床治疗;研究进展
HER2阳性乳腺癌恶性程度高，早期易复发和转移且总体预后不良。曲妥珠单抗的出现大大改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，但仍存在原发性和继发性耐药问题。为了进一步改善患者的预后，多种抗靶向药物联合曲妥珠单克隆抗体或序贯使用已成为一种新的治疗方法。本文将回顾现有的研究成果，并围绕各种抗HER2靶向治疗药物介绍支持HER2阳性乳腺癌治疗的最新证据，以期为临床治疗提供参考。
一、HER2阳性乳腺癌的辅助治疗
（一）曲妥珠单抗辅助治疗
根据中国临床肿瘤学家的共识，曲妥珠单抗1年的补充治疗仍然是早期HER2阳性乳腺癌的标准选择。然而，在相关研究结果中证实曲妥珠单抗辅助治疗2年的疗效并不优于1年且DFS在两组人群中均可达到50%左右，进而分析证实激素受体阴性和淋巴结转移是HER2阳性乳腺癌最差的两个预后因素，所以如何进一步降低HER2阳性乳腺癌风险亚型的复发风险尤为重要。帕妥珠单抗和曲妥珠单抗分别对HER2和胞外结构域进行靶向治疗，许多研究证实它们具有协同作用。同时在相关研究中发现抗HER2双重靶向治疗并没有增加患者的心脏毒性，这进一步证实，对于具有高危因素的HER2阳性早期乳腺癌患者，H+P双重靶向治疗可以进一步降低术后复发的风险。
（二）酪氨酸激酶抑制剂治疗
来那替尼是一种临床上常用的小分子多靶点治疗的口服药，是酪氨酸激酶抑制剂的一种且该药物对于HER2晚期阳性乳腺癌的疗效已得到证实。高晓洁曾在研究中评估了另一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（拉帕替尼）在辅助治疗中的疗效，结果发现拉帕替尼与曲妥珠单抗的联合用药没有显示出曲妥珠单抗单一药物的优势，反而增加了不良反应。因此，根据最新的NCCN指南，仅推荐帕妥珠单抗和替尼对具有高危因素的HER2阳性乳腺癌进行辅助治疗，后者强烈推荐用于激素受体阳性的高危患者。
二、HER2阳性乳腺癌免疫治疗
目前，PD1/PD-L1抑制剂已被公认用于三阴性乳腺癌的治疗，尽管HER2乳腺癌阳性的报道相对较少。然而，分子机制和临床试验证实，PD1/PD-L1抑制剂在HER2阳性乳腺癌的治疗中具有良好的临床疗效，并且分子靶向药物具有见效快、安全性高的特点，而PD1单纯的使用具有见效慢的特点，所以二者结合有望更好地发挥抗肿瘤作用。在一项临床试验结果中，认为单一的PD1/PD-L1抑制剂在治疗HER2阳性乳腺癌方面有一定的局限性。PD1/L1抑制剂和HER2的组合在HER2的治疗中可以发挥巨大作用。
三、HER2阳性乳腺癌晚期治疗
相关研究结果表明，在二线处理中T-DM1组的PFS优于拉帕替尼联合卡培他滨。即使拉帕托尼和卡培他滨在取得进展后交叉至T-DM1组，T-DM1组仍然比拉帕替尼联合卡培他滨好。因此，T-DM1被公认为二线治疗的首选。同时，吡咯替尼是中国自主开发的可以口服且药物在体内可起到不可逆转作用的泛表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。它亦可抑制EGFR/HER1、HER2和HER4活动，目前被中国医疗保险批准用于治疗HER2阳性的晚期乳腺癌。在相关研究中，专家们还提出，脑转移一直是晚期癌症患者死亡的主要原因之一。由于血脑屏障的存在，化疗药物和大分子抗体药物往往不能产生更好的效果。图卡替尼是HER2的口服高选择性小酪氨酸激酶抑制剂。一项临床研究表明，图卡替尼可在治疗HER2阳性乳腺癌的脑转移方面是有效的，因此，被FDA认为是治疗乳腺癌脑转移的最优药物。
小结：
HER2靶向药物的出现显著改善了HER2阳性乳腺癌的治疗和预后，也对不同的治疗方式提出了新的要求。综上所述，可以认为帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双靶向治疗已成为辅助治疗领域的标准，联合化疗方案应是首选方案。然而，对于哪些患者应该给予新辅助治疗，目前还没有统一的认识。最后，有必要提出，现有指南和共识中还有许多其他处理方法。因此，在越来越重视精细医学的时代，如何给予HER2阳性乳腺癌精准施治是每个临床医生需要慎重考虑的问题。
参考文献
[1]字春泽，杨鑫，谢增泽，叶钦，杨越.曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗对HER2阳性乳腺癌的治疗研究进展[J].中国老年保健医学，2021，19（03）：110-112.
[2]王静.HER2阳性乳腺癌治疗的研究进展[J].家庭生活指南，2021，37（04）：166-168.
[3]高晓洁.HER2阳性乳腺癌靶向治疗的研究进展[J].中国城乡企业卫生，2020，35（11）：49-51.
[4]朱逸慜，徐兵河.Her2阳性乳腺癌的精准治疗及研究进展[J].中国肿瘤外科杂志，2020，12（04）：294-300.
[5]杨艳芳，姜战胜，顾林.HER2阳性乳腺癌治疗模式的进展和优化[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2020，27（05）：469-476.
[6]彭江云，姚伟城，王永强，邓伟溪.HER2阳性乳腺癌治疗及耐药性研究进展[J].岭南现代临床外科，2020，20（02）：243-253.
【关键词】HER2阳性乳腺癌;临床治疗;研究进展
HER2阳性乳腺癌恶性程度高，早期易复发和转移且总体预后不良。曲妥珠单抗的出现大大改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，但仍存在原发性和继发性耐药问题。为了进一步改善患者的预后，多种抗靶向药物联合曲妥珠单克隆抗体或序贯使用已成为一种新的治疗方法。本文将回顾现有的研究成果，并围绕各种抗HER2靶向治疗药物介绍支持HER2阳性乳腺癌治疗的最新证据，以期为临床治疗提供参考。
一、HER2阳性乳腺癌的辅助治疗
（一）曲妥珠单抗辅助治疗
根据中国临床肿瘤学家的共识，曲妥珠单抗1年的补充治疗仍然是早期HER2阳性乳腺癌的标准选择。然而，在相关研究结果中证实曲妥珠单抗辅助治疗2年的疗效并不优于1年且DFS在两组人群中均可达到50%左右，进而分析证实激素受体阴性和淋巴结转移是HER2阳性乳腺癌最差的两个预后因素，所以如何进一步降低HER2阳性乳腺癌风险亚型的复发风险尤为重要。帕妥珠单抗和曲妥珠单抗分别对HER2和胞外结构域进行靶向治疗，许多研究证实它们具有协同作用。同时在相关研究中发现抗HER2双重靶向治疗并没有增加患者的心脏毒性，这进一步证实，对于具有高危因素的HER2阳性早期乳腺癌患者，H+P双重靶向治疗可以进一步降低术后复发的风险。
（二）酪氨酸激酶抑制剂治疗
来那替尼是一种临床上常用的小分子多靶点治疗的口服药，是酪氨酸激酶抑制剂的一种且该药物对于HER2晚期阳性乳腺癌的疗效已得到证实。高晓洁曾在研究中评估了另一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（拉帕替尼）在辅助治疗中的疗效，结果发现拉帕替尼与曲妥珠单抗的联合用药没有显示出曲妥珠单抗单一药物的优势，反而增加了不良反应。因此，根据最新的NCCN指南，仅推荐帕妥珠单抗和替尼对具有高危因素的HER2阳性乳腺癌进行辅助治疗，后者强烈推荐用于激素受体阳性的高危患者。
二、HER2阳性乳腺癌免疫治疗
目前，PD1/PD-L1抑制剂已被公认用于三阴性乳腺癌的治疗，尽管HER2乳腺癌阳性的报道相对较少。然而，分子机制和临床试验证实，PD1/PD-L1抑制剂在HER2阳性乳腺癌的治疗中具有良好的临床疗效，并且分子靶向药物具有见效快、安全性高的特点，而PD1单纯的使用具有见效慢的特点，所以二者结合有望更好地发挥抗肿瘤作用。在一项临床试验结果中，认为单一的PD1/PD-L1抑制剂在治疗HER2阳性乳腺癌方面有一定的局限性。PD1/L1抑制剂和HER2的组合在HER2的治疗中可以发挥巨大作用。
三、HER2阳性乳腺癌晚期治疗
相关研究结果表明，在二线处理中T-DM1组的PFS优于拉帕替尼联合卡培他滨。即使拉帕托尼和卡培他滨在取得进展后交叉至T-DM1组，T-DM1组仍然比拉帕替尼联合卡培他滨好。因此，T-DM1被公认为二线治疗的首选。同时，吡咯替尼是中国自主开发的可以口服且药物在体内可起到不可逆转作用的泛表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。它亦可抑制EGFR/HER1、HER2和HER4活动，目前被中国医疗保险批准用于治疗HER2阳性的晚期乳腺癌。在相关研究中，专家们还提出，脑转移一直是晚期癌症患者死亡的主要原因之一。由于血脑屏障的存在，化疗药物和大分子抗体药物往往不能产生更好的效果。图卡替尼是HER2的口服高选择性小酪氨酸激酶抑制剂。一项临床研究表明，图卡替尼可在治疗HER2阳性乳腺癌的脑转移方面是有效的，因此，被FDA认为是治疗乳腺癌脑转移的最优药物。
小结：
HER2靶向药物的出现显著改善了HER2阳性乳腺癌的治疗和预后，也对不同的治疗方式提出了新的要求。综上所述，可以认为帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双靶向治疗已成为辅助治疗领域的标准，联合化疗方案应是首选方案。然而，对于哪些患者应该给予新辅助治疗，目前还没有统一的认识。最后，有必要提出，现有指南和共识中还有许多其他处理方法。因此，在越来越重视精细医学的时代，如何给予HER2阳性乳腺癌精准施治是每个临床医生需要慎重考虑的问题。
参考文献
[1]字春泽，杨鑫，谢增泽，叶钦，杨越.曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗对HER2阳性乳腺癌的治疗研究进展[J].中国老年保健医学，2021，19（03）：110-112.
[2]王静.HER2阳性乳腺癌治疗的研究进展[J].家庭生活指南，2021，37（04）：166-168.
[3]高晓洁.HER2阳性乳腺癌靶向治疗的研究进展[J].中国城乡企业卫生，2020，35（11）：49-51.
[4]朱逸慜，徐兵河.Her2阳性乳腺癌的精准治疗及研究进展[J].中国肿瘤外科杂志，2020，12（04）：294-300.
[5]杨艳芳，姜战胜，顾林.HER2阳性乳腺癌治疗模式的进展和优化[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2020，27（05）：469-476.
[6]彭江云，姚伟城，王永强，邓伟溪.HER2阳性乳腺癌治疗及耐药性研究进展[J].岭南现代临床外科，2020，20（02）：243-253.