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[摘要] 目的 探討米非司酮联合甲氨蝶呤在异位妊娠治疗中的应用效果。 方法 选择2015年9月～2017年1月在我院进行治疗的异位妊娠患者92例，按随机数字表法分为观察组和对照组，各46例。对照组行甲氨蝶呤治疗，观察组予米非司酮联合甲氨蝶呤治疗，比较两组血清人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）、包块直径、治疗效果及不良反应情况。 结果 治疗7 d后，观察组血β-HCG及包块直径[（1200.49±126.18）IU/L、（1.51±0.35）cm]明显低于对照组[（1368.33±122.48）IU/L、（2.13±0.45）cm]，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组治疗有效率（93.48%）明显高于对照组（73.91%），差異有统计学意义（P<0.05）；观察组不良反应发生率（15.22%）明显低于对照组（34.78%），差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 给予异位妊娠患者米非司酮联合甲氨蝶呤治疗效果确切，可有效改善患者血β-HCG及包块直径，减少不良反应，进一步提高治疗效果。
[关键词] 米非司酮；甲氨蝶呤；异位妊娠；血β-HCG
[中图分类号] R714.22 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）21-0056-03
Observation on the application effect of mifepristone combined with methotrexate in the treatment of ectopic pregnancy
HUANG Jingjing
Department of Obstetrics and Gynecology， Shangli County Maternal and Child Health Hospital in Jiangxi Province， Shangli 337000， China
[Abstract] Objective To investigate the application effect of mifepristone combined with methotrexate in the treatment of ectopic pregnancy. Methods A total of 92 patients with ectopic pregnancy who were treated in our hospital from September 2015 to January 2017 were divided into observation group（n=46） and control group （n=46） according to the random number table method. The control group was treated with methotrexate. The observation group was treated with mifepristone combined with methotrexate. The levels of serum human chorionic gonadotropin （β-HCG）， the diameter of the pellets， the therapeutic effect and the adverse reactions were compared between the two groups. Results After treatment for 7 days， the level of blood β-HCG [（1200.49±126.18）IU/L] and the diameter of the mass[（1.51±0.35） cm] were significantly lower than those in the control group[（1368.33±122.48） IU/L， （2.13±0.45）cm]， and the difference was significant（P<0.05）. The effective rate （93.48%） in the observation group was significantly higher than that in the control group （73.91%）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group （15.22%） was significantly lower than that in the control group （34.78%）， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Mifepristone combined with methotrexate in the treatment of ectopic pregnancy is effective， which can effectively improve the blood β-HCG and the diameter of the mass， reduce the adverse reaction and improve the therapeutic effect further.
[Key words] Mifepristone； Methotrexate； Ectopic pregnancy； Blood β-HCG 异位妊娠即宫外孕，是一种常见的育龄妇女疾病，是指受精卵在子宫以外部位着床，破裂后易引发腹腔内大出血，造成出血性休克，严重影响患者生命健康[1]。目前，临床上对异位妊娠多采用保守治疗和手术治疗，但手术治疗对机体损伤较大，术后易产生多种并发症，影响术后恢复[2]。因此，大部分有生育要求患者多选择保守治疗。甲氨蝶呤是目前保守治疗异位妊娠患者的主要方式，且有一定的治疗效果，但因出血时间较长，存在较差的血β-HCG转阴率及病灶部位吸收慢等问题[3]。米非司酮抗孕激素作用较强，可结合糖皮质激素受体及孕酮受体，多用于胎死宫内引产、催经止孕、抗早孕。本研究为探讨米非司酮联合甲氨蝶呤在异位妊娠治疗中的应用效果，对我院92例异位妊娠患者进行研究，获得较好的效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
将2015年9月～2017年1月在我院进行治疗的异位妊娠患者92例纳入研究，均符合研究入选标准。按随机数字表法分为两组，各46例。对照组：年龄20～39 岁，平均（29.51±5.25）岁；妊娠1～5次，平均（2.91±1.31）次；体重45～68 kg，平均（58.39±6.91）kg。观察组：年龄20～38 岁，平均（29.49±5.23）岁；妊娠1～5次，平均（2.89±1.29）次；体重45～70 kg，平均（58.43±6.95）kg。统计分析两组一般资料（妊娠次数、年龄等），差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究已通过我院伦理委员会审核。
1.2 入选标准
1.2.1 纳入标准[4] （1）未发生明显停经或腹痛时，其阴道流血，若不规则且测血β-HCG或B超检查确诊者；（2）未发生破裂或流产者；（3）有腹痛或停经史，且B超提示有包块出现在一侧附件，包块<3.0 cm，尿HCG显示为阳性者；（4）未出现心管搏动，且血β-HCG值<2000 IU/L者；（5）无甲氨蝶呤、米非司酮禁忌证；（6）自愿参与本研究且自愿签署知情同意书。
1.2.2 排除标准[5] （1）肝肾功能和血液系统异常者；（2）通过B超检查异位妊娠包块直径>3 cm者；（3）盆腔有积液者；（4）生命体征不稳定或腹腔内出血明显者。
1.3 方法
对照组行甲氨蝶呤治疗，肌内注射甲氨蝶呤（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32026443）50 mg/m2。观察组在对照组基础上加用米非司酮治疗，口服米非司酮（湖北葛店人福药业有限责任公司，国药准字H20033551），50 mg/次，2次/d。两组均行7 d治疗。
1.4 评价指标
1.4.1 血β-HCG及包块直径 分别于治疗前及治疗7 d时采用B超检查包块变化情况，采集患者空腹静脉血3 mL，通过化学发光免疫分析法检测血β-HCG水平。
1.4.2 疗效判定标准[6] 腹痛等临床症状加剧，且治疗结束时血β-HCG下降率低于30%或不变或增加，盆腔包块无明显变化，治疗中出现手术适应症行剖腹探查或转手术治疗为无效；下腹不适或腹痛等临床症状均消失，血β-HCG下降率30%～50%，腹部B超检查提示包块无扩大迹象、缩小或消失为有效。
1.4.3 不良反应 统计治疗期间妊娠包块破裂、肾功能异常、肝功能异常等不良反应情况。
1.5 统计学方法
采用SPSS21.0软件处理数据，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分数和例数表示，组间比较采用χ2检验；P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组血β-HCG及包块直径比较
治疗前，两组包块直径及血β-HCG比较，差异无统计学意义（P>0.05）；与对照组治疗7 d后比较，观察组包块直径及血β-HCG均较低，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.2 两组治疗效果比较
与对照组对比，观察组治疗有效率较高，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.3 两组不良反应比较
与对照组比较，观察组不良反应发生率较低，差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
毛秀珍[7]研究表明，异位妊娠发生率不断增加，且有年轻化趋势，故越来越多的患者需保留生育功能。输卵管切除术是以往治疗异位妊娠的标准，但其有手术时间较长、术中出血量多等缺点，将增加术后粘连发生率，且不能满足生育功能，无法满足患者需求。近些年，随着医疗技术水平的提高，可于早期诊断异位妊娠，为保守治疗异位妊娠提供依据，进而可有效满足生育要求，患者更易接受[8]。
作為一种妊娠特异性标志物，血β-HCG由胎盘绒毛膜组织合体滋养层细胞合成分泌，可将卵巢黄体转为妊娠黄体，增加孕酮分泌，防止受精卵着床时受到排斥[9-10]。常规情况下，血β-HCG可于妊娠第5～7 d被检出，且随着孕周的增加其浓度将明显上升，8～10周为其高峰。本研究结果显示，观察组治疗7 d后包块直径及血β-HCG均低于对照组，表明米非司酮联合甲氨蝶呤可有效控制患者病情发展情况，及时终止妊娠。甲氨蝶呤是一种叶酸还原酶抑制剂，亦是抗代谢类抗肿瘤及细胞周期特异性药物，可对二氢叶酸还原酶活性进行抑制，进而对肿瘤细胞DNA的生物合成起到抑制作用[11]；同时，甲氨蝶呤对滋养细胞具有较强的敏感性，可对滋养细胞活性进行抑制，使细胞内叶酸在短时间内失去活性，阻断胚胎组织及滋养细胞的正常生长，作用时间长将产生不可逆性损伤，造成滋养细胞坏死[12]。米非司酮是一种合成类固醇，具有较强的体内孕激素受体的亲和力，且抗孕激素活性较强，可将孕酮的生理活性阻断，引发绒毛和蜕膜细胞动力学改变，進而对滋养细胞的增殖进行抑制，短时间内降低血清β-HCG及黄体生成素，进而溶解黄体，造成胚胎坏死，实现终止妊娠的目的[13]。但米非司酮还可与糖皮质激素受体结合，用量过大将引发抗皮质激素作用。因此，两种药物协同作用可减少使用剂量，减轻临床症状，加快斑块缩小及血β-HCG下降，加速孕囊坏死，减少异位妊娠破裂发生。 本研究中，观察组治疗效果均明显高于对照组，表示米非司酮联合甲氨蝶呤可有效提高治疗效果，明显改善其临床症状。分析其原因为甲氨蝶呤可抑制滋养细胞活性，米非司酮抗孕激素活性较强，联合使用可加速胚囊坏死，完全裂解异位妊娠组织，加之采用肌内注射的形式可通过药物的高渗透压将使胚胎直接杀死或使胚胎脱水或死亡[14]。此外，米非司酮和甲氨蝶呤协同作用可增加子宫对前列腺素的敏感性，促进胎囊排出，提高治疗效果。本研究结果显示，观察组不良反应发生率明显低于对照组，证实米非司酮联合甲氨蝶呤治疗可减少药物不良反应，安全性较好。单纯使用甲氨蝶呤治疗易产生胃肠道反应、白细胞减少等不良反应；而单用米非司酮易增加不完全流产[15]。因此，两种药物联合使用可减少各自用量，进而减少不良反应发生。
综上所述，对异位妊娠患者行米非司酮联合甲氨蝶呤治疗效果显著，可有效改善减少血清β-HCG及包块直径，减少不良反应发生率，安全性较好。
[参考文献]
[1] 李清华，秦观琼.血府逐瘀汤联合米非司酮治疗异位妊娠133例[J].中国药业，2016，25（2）：126-128.
[2] 韩文萍，吕晓红，王秋红.甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠的护理[J].中华现代护理杂志，2015，21（6）：697-700.
[3] 郑金红，张红，江金香.甲氨喋呤与米非司酮联合治疗异位妊娠的临床效果分析[J].中国生化药物杂志，2014， 34（3）：130-131，134.
[4] 李永康，黄嘉本.超声诊断在早期异位妊娠中的临床应用价值[J].中国妇幼保健，2014，29（18）：3001-3002.
[5] 黄雅容.甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠的疗效[J].贵阳医学院学报，2015，40（6）：633-635.
[6] 金晶，王燕，黄燕明，等.复方米非司酮联合甲氨蝶呤治疗异位妊娠105例[J].医药导报，2016，35（6）：619-621.
[7] 毛秀珍.甲氨蝶呤联合米非司酮在异位妊娠保守治疗中的疗效观察[J].江苏医药，2015，41（19）：2351-2352.
[8] 宗秀芬，郭艳蒲.不同保守治疗方法对未破裂型异位妊娠患者的疗效及不良反应[J].中国医药导报，2015，12（9）：102-105.
[9] 白素芳，刘云婷，张伟芬.甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠临床研究[J].海南医学院学报，2015，21（12）：1661-1663，1667.
[10] 张玲，王鵷，陈祥云.米非司酮联合甲氨蝶呤治疗异位妊娠的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2016，32（3）：209-211.
[11] 周鹏军，张堃，吕向坤，等.甲氨蝶呤与米非司酮联合治疗异位妊娠疗效观察[J].河北医药，2016，38（6）：913-915.
[12] 徐玲玲，陈炳香，彭洁琼，等.异位妊娠患者应用米非司酮联合甲氨蝶呤保守治疗的预期效果评价[J].中国煤炭工业医学杂志，2015，18（12）：2063-2065.
[13] 张欢欢，付衡，王慧.甲氨蝶呤联合米非司酮不同给药方式治疗异位妊娠患者临床研究[J].中国性科学，2016， 25（10）：127-130.
[14] 代会波，刘玉华.探讨甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠的临床疗效及不良反应[J].中国妇幼保健，2016， 31（17）：3570-3572.
[15] 曹杰，劉剛，赵婷，等.甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠临床研究[J].中国药业，2017，26（4）：56-58.
（收稿日期：2017-05-14）
[关键词] 米非司酮；甲氨蝶呤；异位妊娠；血β-HCG
[中图分类号] R714.22 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）21-0056-03
Observation on the application effect of mifepristone combined with methotrexate in the treatment of ectopic pregnancy
HUANG Jingjing
Department of Obstetrics and Gynecology， Shangli County Maternal and Child Health Hospital in Jiangxi Province， Shangli 337000， China
[Abstract] Objective To investigate the application effect of mifepristone combined with methotrexate in the treatment of ectopic pregnancy. Methods A total of 92 patients with ectopic pregnancy who were treated in our hospital from September 2015 to January 2017 were divided into observation group（n=46） and control group （n=46） according to the random number table method. The control group was treated with methotrexate. The observation group was treated with mifepristone combined with methotrexate. The levels of serum human chorionic gonadotropin （β-HCG）， the diameter of the pellets， the therapeutic effect and the adverse reactions were compared between the two groups. Results After treatment for 7 days， the level of blood β-HCG [（1200.49±126.18）IU/L] and the diameter of the mass[（1.51±0.35） cm] were significantly lower than those in the control group[（1368.33±122.48） IU/L， （2.13±0.45）cm]， and the difference was significant（P<0.05）. The effective rate （93.48%） in the observation group was significantly higher than that in the control group （73.91%）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group （15.22%） was significantly lower than that in the control group （34.78%）， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Mifepristone combined with methotrexate in the treatment of ectopic pregnancy is effective， which can effectively improve the blood β-HCG and the diameter of the mass， reduce the adverse reaction and improve the therapeutic effect further.
[Key words] Mifepristone； Methotrexate； Ectopic pregnancy； Blood β-HCG 异位妊娠即宫外孕，是一种常见的育龄妇女疾病，是指受精卵在子宫以外部位着床，破裂后易引发腹腔内大出血，造成出血性休克，严重影响患者生命健康[1]。目前，临床上对异位妊娠多采用保守治疗和手术治疗，但手术治疗对机体损伤较大，术后易产生多种并发症，影响术后恢复[2]。因此，大部分有生育要求患者多选择保守治疗。甲氨蝶呤是目前保守治疗异位妊娠患者的主要方式，且有一定的治疗效果，但因出血时间较长，存在较差的血β-HCG转阴率及病灶部位吸收慢等问题[3]。米非司酮抗孕激素作用较强，可结合糖皮质激素受体及孕酮受体，多用于胎死宫内引产、催经止孕、抗早孕。本研究为探讨米非司酮联合甲氨蝶呤在异位妊娠治疗中的应用效果，对我院92例异位妊娠患者进行研究，获得较好的效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
将2015年9月～2017年1月在我院进行治疗的异位妊娠患者92例纳入研究，均符合研究入选标准。按随机数字表法分为两组，各46例。对照组：年龄20～39 岁，平均（29.51±5.25）岁；妊娠1～5次，平均（2.91±1.31）次；体重45～68 kg，平均（58.39±6.91）kg。观察组：年龄20～38 岁，平均（29.49±5.23）岁；妊娠1～5次，平均（2.89±1.29）次；体重45～70 kg，平均（58.43±6.95）kg。统计分析两组一般资料（妊娠次数、年龄等），差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究已通过我院伦理委员会审核。
1.2 入选标准
1.2.1 纳入标准[4] （1）未发生明显停经或腹痛时，其阴道流血，若不规则且测血β-HCG或B超检查确诊者；（2）未发生破裂或流产者；（3）有腹痛或停经史，且B超提示有包块出现在一侧附件，包块<3.0 cm，尿HCG显示为阳性者；（4）未出现心管搏动，且血β-HCG值<2000 IU/L者；（5）无甲氨蝶呤、米非司酮禁忌证；（6）自愿参与本研究且自愿签署知情同意书。
1.2.2 排除标准[5] （1）肝肾功能和血液系统异常者；（2）通过B超检查异位妊娠包块直径>3 cm者；（3）盆腔有积液者；（4）生命体征不稳定或腹腔内出血明显者。
1.3 方法
对照组行甲氨蝶呤治疗，肌内注射甲氨蝶呤（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32026443）50 mg/m2。观察组在对照组基础上加用米非司酮治疗，口服米非司酮（湖北葛店人福药业有限责任公司，国药准字H20033551），50 mg/次，2次/d。两组均行7 d治疗。
1.4 评价指标
1.4.1 血β-HCG及包块直径 分别于治疗前及治疗7 d时采用B超检查包块变化情况，采集患者空腹静脉血3 mL，通过化学发光免疫分析法检测血β-HCG水平。
1.4.2 疗效判定标准[6] 腹痛等临床症状加剧，且治疗结束时血β-HCG下降率低于30%或不变或增加，盆腔包块无明显变化，治疗中出现手术适应症行剖腹探查或转手术治疗为无效；下腹不适或腹痛等临床症状均消失，血β-HCG下降率30%～50%，腹部B超检查提示包块无扩大迹象、缩小或消失为有效。
1.4.3 不良反应 统计治疗期间妊娠包块破裂、肾功能异常、肝功能异常等不良反应情况。
1.5 统计学方法
采用SPSS21.0软件处理数据，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分数和例数表示，组间比较采用χ2检验；P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组血β-HCG及包块直径比较
治疗前，两组包块直径及血β-HCG比较，差异无统计学意义（P>0.05）；与对照组治疗7 d后比较，观察组包块直径及血β-HCG均较低，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.2 两组治疗效果比较
与对照组对比，观察组治疗有效率较高，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.3 两组不良反应比较
与对照组比较，观察组不良反应发生率较低，差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
毛秀珍[7]研究表明，异位妊娠发生率不断增加，且有年轻化趋势，故越来越多的患者需保留生育功能。输卵管切除术是以往治疗异位妊娠的标准，但其有手术时间较长、术中出血量多等缺点，将增加术后粘连发生率，且不能满足生育功能，无法满足患者需求。近些年，随着医疗技术水平的提高，可于早期诊断异位妊娠，为保守治疗异位妊娠提供依据，进而可有效满足生育要求，患者更易接受[8]。
作為一种妊娠特异性标志物，血β-HCG由胎盘绒毛膜组织合体滋养层细胞合成分泌，可将卵巢黄体转为妊娠黄体，增加孕酮分泌，防止受精卵着床时受到排斥[9-10]。常规情况下，血β-HCG可于妊娠第5～7 d被检出，且随着孕周的增加其浓度将明显上升，8～10周为其高峰。本研究结果显示，观察组治疗7 d后包块直径及血β-HCG均低于对照组，表明米非司酮联合甲氨蝶呤可有效控制患者病情发展情况，及时终止妊娠。甲氨蝶呤是一种叶酸还原酶抑制剂，亦是抗代谢类抗肿瘤及细胞周期特异性药物，可对二氢叶酸还原酶活性进行抑制，进而对肿瘤细胞DNA的生物合成起到抑制作用[11]；同时，甲氨蝶呤对滋养细胞具有较强的敏感性，可对滋养细胞活性进行抑制，使细胞内叶酸在短时间内失去活性，阻断胚胎组织及滋养细胞的正常生长，作用时间长将产生不可逆性损伤，造成滋养细胞坏死[12]。米非司酮是一种合成类固醇，具有较强的体内孕激素受体的亲和力，且抗孕激素活性较强，可将孕酮的生理活性阻断，引发绒毛和蜕膜细胞动力学改变，進而对滋养细胞的增殖进行抑制，短时间内降低血清β-HCG及黄体生成素，进而溶解黄体，造成胚胎坏死，实现终止妊娠的目的[13]。但米非司酮还可与糖皮质激素受体结合，用量过大将引发抗皮质激素作用。因此，两种药物协同作用可减少使用剂量，减轻临床症状，加快斑块缩小及血β-HCG下降，加速孕囊坏死，减少异位妊娠破裂发生。 本研究中，观察组治疗效果均明显高于对照组，表示米非司酮联合甲氨蝶呤可有效提高治疗效果，明显改善其临床症状。分析其原因为甲氨蝶呤可抑制滋养细胞活性，米非司酮抗孕激素活性较强，联合使用可加速胚囊坏死，完全裂解异位妊娠组织，加之采用肌内注射的形式可通过药物的高渗透压将使胚胎直接杀死或使胚胎脱水或死亡[14]。此外，米非司酮和甲氨蝶呤协同作用可增加子宫对前列腺素的敏感性，促进胎囊排出，提高治疗效果。本研究结果显示，观察组不良反应发生率明显低于对照组，证实米非司酮联合甲氨蝶呤治疗可减少药物不良反应，安全性较好。单纯使用甲氨蝶呤治疗易产生胃肠道反应、白细胞减少等不良反应；而单用米非司酮易增加不完全流产[15]。因此，两种药物联合使用可减少各自用量，进而减少不良反应发生。
综上所述，对异位妊娠患者行米非司酮联合甲氨蝶呤治疗效果显著，可有效改善减少血清β-HCG及包块直径，减少不良反应发生率，安全性较好。
[参考文献]
[1] 李清华，秦观琼.血府逐瘀汤联合米非司酮治疗异位妊娠133例[J].中国药业，2016，25（2）：126-128.
[2] 韩文萍，吕晓红，王秋红.甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠的护理[J].中华现代护理杂志，2015，21（6）：697-700.
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[7] 毛秀珍.甲氨蝶呤联合米非司酮在异位妊娠保守治疗中的疗效观察[J].江苏医药，2015，41（19）：2351-2352.
[8] 宗秀芬，郭艳蒲.不同保守治疗方法对未破裂型异位妊娠患者的疗效及不良反应[J].中国医药导报，2015，12（9）：102-105.
[9] 白素芳，刘云婷，张伟芬.甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠临床研究[J].海南医学院学报，2015，21（12）：1661-1663，1667.
[10] 张玲，王鵷，陈祥云.米非司酮联合甲氨蝶呤治疗异位妊娠的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2016，32（3）：209-211.
[11] 周鹏军，张堃，吕向坤，等.甲氨蝶呤与米非司酮联合治疗异位妊娠疗效观察[J].河北医药，2016，38（6）：913-915.
[12] 徐玲玲，陈炳香，彭洁琼，等.异位妊娠患者应用米非司酮联合甲氨蝶呤保守治疗的预期效果评价[J].中国煤炭工业医学杂志，2015，18（12）：2063-2065.
[13] 张欢欢，付衡，王慧.甲氨蝶呤联合米非司酮不同给药方式治疗异位妊娠患者临床研究[J].中国性科学，2016， 25（10）：127-130.
[14] 代会波，刘玉华.探讨甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠的临床疗效及不良反应[J].中国妇幼保健，2016， 31（17）：3570-3572.
[15] 曹杰，劉剛，赵婷，等.甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠临床研究[J].中国药业，2017，26（4）：56-58.
（收稿日期：2017-05-14）