论文部分内容阅读
摘要：趋化素样因子超家族6（CMTM6）蛋白为3号染色体 3p22.3区的CMTM6 基因编码，共包含 183 个氨基酸。其结构特点为主要由4 个跨膜螺旋结构域组成的MARVEL结构域，该结构域主要功能是辅助分泌蛋白或囊泡进行跨膜转运，两端的结构深入胞内将该蛋白与细胞膜相结合。目前认为与肿瘤的发生以及发展存在相关性，其机制可能与对程序性细胞死亡-1配体（PD-L1） 的保护作用有关，本文就CMTM6和PD-L1在乳腺癌乳腺癌的表达以及其与癌细胞上皮间质转化（ EMT）的关系做一综述。
【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2020）12-070-02
1.CMTM6、PD-L1和EMT的关系
1.1 CMTM6与PD-L1的关系
目前认为 CMTM6主要通过对PD-L1的调节而参与到肿瘤的发生和发展中。在黑色素瘤细胞、肺癌细胞以及乳腺癌细胞中均可发现CMTM6通过维持PD-L1的表达来调控抗肿瘤免疫。Guan等[1]研究发现，CMTM6具有保护PD-L1 的作用，从而影响到机体免疫系统。CMTM6对PD-L1的保护作用主要涉及以下方面：①CMTM6阻止PD-L1的降解。目前认为CMTM6主要通过抑制溶酶体途径和泛素-蛋白水解酶途径以减少蛋白质的降解。Mezzadra 等[2]发现CMTM6能够抑制泛素连接酶STUB1，从而避免PD-L1 因为泛素化而出现功能异常，而敲除CMTM6后的细胞则无此现象。②CMTM6 mRNA与PD-L1 mRNA水平存在关系。Koh YW等[3]选取28种肿瘤患者CMTM6和PD-L1的mRNA水平进行分析发现，其中有18种肿瘤患者两种蛋白 mRNA 水平呈正相关。至于原因至今未有相关研究，猜测或许存在一种因子可以同时激活CMTM6和PD-L1蛋白生成。
1.2 PD-L1和EMT的关系
Cao Y 等[4]研究提示，在皮肤癌组织细胞中，PD-L1主要通过PD-1/PD-L1通路促进细胞的EMT，细胞主要特征为 E-cadherin 表达下调，转录因子Slug、Twist表达上调。彭勇等[5]研究则显示，在卵巢癌伴恶性腹水的患者PD-L1阳性率和EMT发生率均明显高于无恶性腹水患者，相关性分析证明PD-L1阳性与EMT表型之间呈明显的正相关 。AkalayI等[6]的研究则显示EMT的相关转录因子Snail能够促进PD-L1表达。由此可见 PD-L1和EMT的关系是相互促进的。
2.CMTM6、PD-L1和EMT与乳腺癌的关系
杨小骏等研究发现CMTM6在乳腺癌组织细胞表面以及胞内均可见表达，并且其在乳腺癌组织细胞的表达程度明显高于癌旁组织细胞，并且乳腺癌不同病理分型CMTM6水平也具有显著差异，认为CMTM6可作为乳腺癌诊断、临床分型的指标[7]。CMTM6的作用机制与PD-L1有关，BUISSERET L等认为，CMTM6对PD-L1具有保护作用，使PD-L1通过PD-1/PD-L通路促进乳腺癌发展以及肿瘤的浸润[8]。
Hazem Ghebeh等[9]则发现乳腺癌组织细胞表面存在大量的PD-L1蛋白，且PD-L1水平与肿瘤的体积以及病理分期均存在相关性。Soliman等[10]证实了乳腺癌病理分期和癌细胞表面PD-L1蛋白水平有关，具体表现在基底样型乳腺癌细胞表面PD-L1蛋白水平最高。该研究发现该类型乳腺癌特点为ER、PR、HER-2表达缺失，这可能与PD-L1高表达有关。Karasar等[11]研究同样支持PD-L1 的表达与乳腺癌浸润存在相关性。同时该研究还发现，血液中IFN-γ以及IL-10与PD-L1有关，在这两种因子的刺激下，PD-L1的 mRNA水平要明显升高，对PD-L1蛋白水平表达增强。
EMT主要涉及到乳腺癌的转移，目前研究也证实肿瘤转移与EMT关系密切。Papadaki MA等[12]发现，在转移性乳腺癌患者中，参与转移的癌细胞中EMT标志物为pan-cytokeratin、Twist 和 Vimentin，同样支持了EMT参与了乳腺癌的转移。除此之外，EMT 还与乳腺癌干细胞有关。Ma F等通过流式细胞术对干细胞样 CD44+/CD24-乳腺癌细胞进行筛选，并对其表型进行检测，结果显示这些干细胞样细胞表型和发生EMT的细胞表型相似，因此认为EMT与乳腺癌干细胞有关[13]。Mi K等[14]的研究也显示 CD44+/CD24-乳腺癌细胞多存在于三阴性乳腺癌中，同时此类乳腺癌EMT 标志物表达增强，发生远端转移几率更高。
3.總结
目前的关于CMTM6 、PD-L1和EMT的研究可以确定，CMTM6是通过保护 PD-L1 参与乳腺癌的发生和发展，而PD-L1和EMT直接参与到乳腺癌发生和发展机制中，EMT更是和乳腺癌转移有关。CMTM6 、PD-L1和EMT三者之间存在相关性，目前PD-1 /PD-L1 途径靶向治疗已经开启了肿瘤新的治疗方法，因此针对CMTM6和EMT的靶向治疗也有望实现。总之，目前针对CMTM6、PD-L1以及EMT在乳腺癌的研究仍然较少，许多未解之谜仍然需要进一步的研究。
参考文献
[1]GUAN X D，ZHANG C B，ZHAO J Y，et al.CMTM6 overexpression is associated with molecular and clinical characteristics of malignancy and predicts poor prognosis in gliomas[J/OL]. EBio Medicine，2018，35：233-243.
[2]Mezzadra R，Sun C，Jae LT，et al.Identification of CMTM6 and CMTM4 as PD-L1 protein regulators.Nature，2017，549 （ 7670 ） ：106 -110. [3]Koh YW，Han JH，Haam S，et al.Increased CMTM6 can predict the clinical response to PD-1 inhibitors in non-small cell lung cancer patients[J].OncoImmunology，2019，8（ 10） ：e1629261.
[4]Cao Y，Zhang L，Kamimura Y，et al.B7-H1 overexpression regulates epithelial-mesenchymal transition and accelerates carcinogenesis in skin[J].Cancer Res，2011，71（4）：1235-1243.
[5]彭勇，龙琼先，谭小勇，等.PD-L1表达与上皮一间质细胞转化在卵巢癌进展中的相关性分析[J].临床与实验病理学杂志，2018，34（7）：760-763.
[6]Akalay I，Janji B，Hasmim M，et al.Epithelial-to-mesenchymal transition and autophagy induction in breast carcinoma promote escape from T cell-mediated lysis[J].Cancer Res，2013，73（8）：2418-2427.
[7]杨小骏，韦俐，郑晓，等.趋化素样因子超家族6在乳腺癌组织中的表达及其与临床病理特征和预后的关系[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2020，27（4）：391-395.
[8]BUISSERET L，GARAUD S，DE WIND A，et al.Tumor-infiltrating lymphocyte composition，organization and PD-1/ PD-L1 expression are linked in breast cancer[J/OL].Oncoimmunology，2017，6（1）：e1257452
[9]Hazem Ghebeh，Shamayel Mohammed，Abeer Al-Omair，et al.The B7-H1 （PD-L1） T lymphocyte-inhibitory molecule is expressed in breast cancer patients with infiltrating ductal carcinoma：correlation with important high-risk prognostic factors[J].Neoplasia，2006，8（3）：190-198
[10]Soliman H，Khalil F，Antonia S.PD-L1 expression is increased in a subset of basal type breast cancer cells[J].PLoS One，2014，9（2）：e88557.
[11]Karasar P，Esendagli G.T helper responses are maintained by basal-like breast cancer cells and confer to immune modulation via upregulation of PD-1 ligands[J].Breast cancer Res Treat，2014，145（3）：605-614.
[12]Papadaki MA，Kallergi G，Zafeiriou Z，et al.Co-expression of putative stemness and epithelial-to- mesenchymal transition markers on single circulating tumour cells from patients with early and metastatic breast cancer[J].BMC Cancer，2014，14：651.
[13]Ma F，Li H，Wang H，et al.Enriched CD44（+）/CD24（-） population drives the aggressive phenotypes presented in triple-negative breast cancer （TNBC）[J].Cancer Lett，2014，353（2）：153-159.
[14] Mi K，Xing Z.CD44（+）/CD24（-） breast cancer cells exhibit phenotypic reversion in three-dimensional self-assembling peptide RADA16 nanofiber scaffold[J].Int J Nanomedicine，2015，10：3043-3053.
作者簡介：闫闻，1992.08，男汉族，黑龙江省嫩江市，研究生，佳木斯大学附属第一医院，154002，在读研究生，主要研究方向：乳腺良恶性肿瘤。
通讯作者：王新（1963.01）男，汉族，黑龙江省佳木斯市，硕士，佳木斯大学附属第一医院，154002，教授，硕士研究生导师，主要研究方向：乳腺癌的早期治疗及预防。
佳木斯大学附属第一医院 154002
【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2020）12-070-02
1.CMTM6、PD-L1和EMT的关系
1.1 CMTM6与PD-L1的关系
目前认为 CMTM6主要通过对PD-L1的调节而参与到肿瘤的发生和发展中。在黑色素瘤细胞、肺癌细胞以及乳腺癌细胞中均可发现CMTM6通过维持PD-L1的表达来调控抗肿瘤免疫。Guan等[1]研究发现，CMTM6具有保护PD-L1 的作用，从而影响到机体免疫系统。CMTM6对PD-L1的保护作用主要涉及以下方面：①CMTM6阻止PD-L1的降解。目前认为CMTM6主要通过抑制溶酶体途径和泛素-蛋白水解酶途径以减少蛋白质的降解。Mezzadra 等[2]发现CMTM6能够抑制泛素连接酶STUB1，从而避免PD-L1 因为泛素化而出现功能异常，而敲除CMTM6后的细胞则无此现象。②CMTM6 mRNA与PD-L1 mRNA水平存在关系。Koh YW等[3]选取28种肿瘤患者CMTM6和PD-L1的mRNA水平进行分析发现，其中有18种肿瘤患者两种蛋白 mRNA 水平呈正相关。至于原因至今未有相关研究，猜测或许存在一种因子可以同时激活CMTM6和PD-L1蛋白生成。
1.2 PD-L1和EMT的关系
Cao Y 等[4]研究提示，在皮肤癌组织细胞中，PD-L1主要通过PD-1/PD-L1通路促进细胞的EMT，细胞主要特征为 E-cadherin 表达下调，转录因子Slug、Twist表达上调。彭勇等[5]研究则显示，在卵巢癌伴恶性腹水的患者PD-L1阳性率和EMT发生率均明显高于无恶性腹水患者，相关性分析证明PD-L1阳性与EMT表型之间呈明显的正相关 。AkalayI等[6]的研究则显示EMT的相关转录因子Snail能够促进PD-L1表达。由此可见 PD-L1和EMT的关系是相互促进的。
2.CMTM6、PD-L1和EMT与乳腺癌的关系
杨小骏等研究发现CMTM6在乳腺癌组织细胞表面以及胞内均可见表达，并且其在乳腺癌组织细胞的表达程度明显高于癌旁组织细胞，并且乳腺癌不同病理分型CMTM6水平也具有显著差异，认为CMTM6可作为乳腺癌诊断、临床分型的指标[7]。CMTM6的作用机制与PD-L1有关，BUISSERET L等认为，CMTM6对PD-L1具有保护作用，使PD-L1通过PD-1/PD-L通路促进乳腺癌发展以及肿瘤的浸润[8]。
Hazem Ghebeh等[9]则发现乳腺癌组织细胞表面存在大量的PD-L1蛋白，且PD-L1水平与肿瘤的体积以及病理分期均存在相关性。Soliman等[10]证实了乳腺癌病理分期和癌细胞表面PD-L1蛋白水平有关，具体表现在基底样型乳腺癌细胞表面PD-L1蛋白水平最高。该研究发现该类型乳腺癌特点为ER、PR、HER-2表达缺失，这可能与PD-L1高表达有关。Karasar等[11]研究同样支持PD-L1 的表达与乳腺癌浸润存在相关性。同时该研究还发现，血液中IFN-γ以及IL-10与PD-L1有关，在这两种因子的刺激下，PD-L1的 mRNA水平要明显升高，对PD-L1蛋白水平表达增强。
EMT主要涉及到乳腺癌的转移，目前研究也证实肿瘤转移与EMT关系密切。Papadaki MA等[12]发现，在转移性乳腺癌患者中，参与转移的癌细胞中EMT标志物为pan-cytokeratin、Twist 和 Vimentin，同样支持了EMT参与了乳腺癌的转移。除此之外，EMT 还与乳腺癌干细胞有关。Ma F等通过流式细胞术对干细胞样 CD44+/CD24-乳腺癌细胞进行筛选，并对其表型进行检测，结果显示这些干细胞样细胞表型和发生EMT的细胞表型相似，因此认为EMT与乳腺癌干细胞有关[13]。Mi K等[14]的研究也显示 CD44+/CD24-乳腺癌细胞多存在于三阴性乳腺癌中，同时此类乳腺癌EMT 标志物表达增强，发生远端转移几率更高。
3.總结
目前的关于CMTM6 、PD-L1和EMT的研究可以确定，CMTM6是通过保护 PD-L1 参与乳腺癌的发生和发展，而PD-L1和EMT直接参与到乳腺癌发生和发展机制中，EMT更是和乳腺癌转移有关。CMTM6 、PD-L1和EMT三者之间存在相关性，目前PD-1 /PD-L1 途径靶向治疗已经开启了肿瘤新的治疗方法，因此针对CMTM6和EMT的靶向治疗也有望实现。总之，目前针对CMTM6、PD-L1以及EMT在乳腺癌的研究仍然较少，许多未解之谜仍然需要进一步的研究。
参考文献
[1]GUAN X D，ZHANG C B，ZHAO J Y，et al.CMTM6 overexpression is associated with molecular and clinical characteristics of malignancy and predicts poor prognosis in gliomas[J/OL]. EBio Medicine，2018，35：233-243.
[2]Mezzadra R，Sun C，Jae LT，et al.Identification of CMTM6 and CMTM4 as PD-L1 protein regulators.Nature，2017，549 （ 7670 ） ：106 -110. [3]Koh YW，Han JH，Haam S，et al.Increased CMTM6 can predict the clinical response to PD-1 inhibitors in non-small cell lung cancer patients[J].OncoImmunology，2019，8（ 10） ：e1629261.
[4]Cao Y，Zhang L，Kamimura Y，et al.B7-H1 overexpression regulates epithelial-mesenchymal transition and accelerates carcinogenesis in skin[J].Cancer Res，2011，71（4）：1235-1243.
[5]彭勇，龙琼先，谭小勇，等.PD-L1表达与上皮一间质细胞转化在卵巢癌进展中的相关性分析[J].临床与实验病理学杂志，2018，34（7）：760-763.
[6]Akalay I，Janji B，Hasmim M，et al.Epithelial-to-mesenchymal transition and autophagy induction in breast carcinoma promote escape from T cell-mediated lysis[J].Cancer Res，2013，73（8）：2418-2427.
[7]杨小骏，韦俐，郑晓，等.趋化素样因子超家族6在乳腺癌组织中的表达及其与临床病理特征和预后的关系[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2020，27（4）：391-395.
[8]BUISSERET L，GARAUD S，DE WIND A，et al.Tumor-infiltrating lymphocyte composition，organization and PD-1/ PD-L1 expression are linked in breast cancer[J/OL].Oncoimmunology，2017，6（1）：e1257452
[9]Hazem Ghebeh，Shamayel Mohammed，Abeer Al-Omair，et al.The B7-H1 （PD-L1） T lymphocyte-inhibitory molecule is expressed in breast cancer patients with infiltrating ductal carcinoma：correlation with important high-risk prognostic factors[J].Neoplasia，2006，8（3）：190-198
[10]Soliman H，Khalil F，Antonia S.PD-L1 expression is increased in a subset of basal type breast cancer cells[J].PLoS One，2014，9（2）：e88557.
[11]Karasar P，Esendagli G.T helper responses are maintained by basal-like breast cancer cells and confer to immune modulation via upregulation of PD-1 ligands[J].Breast cancer Res Treat，2014，145（3）：605-614.
[12]Papadaki MA，Kallergi G，Zafeiriou Z，et al.Co-expression of putative stemness and epithelial-to- mesenchymal transition markers on single circulating tumour cells from patients with early and metastatic breast cancer[J].BMC Cancer，2014，14：651.
[13]Ma F，Li H，Wang H，et al.Enriched CD44（+）/CD24（-） population drives the aggressive phenotypes presented in triple-negative breast cancer （TNBC）[J].Cancer Lett，2014，353（2）：153-159.
[14] Mi K，Xing Z.CD44（+）/CD24（-） breast cancer cells exhibit phenotypic reversion in three-dimensional self-assembling peptide RADA16 nanofiber scaffold[J].Int J Nanomedicine，2015，10：3043-3053.
作者簡介：闫闻，1992.08，男汉族，黑龙江省嫩江市，研究生，佳木斯大学附属第一医院，154002，在读研究生，主要研究方向：乳腺良恶性肿瘤。
通讯作者：王新（1963.01）男，汉族，黑龙江省佳木斯市，硕士，佳木斯大学附属第一医院，154002，教授，硕士研究生导师，主要研究方向：乳腺癌的早期治疗及预防。
佳木斯大学附属第一医院 154002