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摘 要：结合当前研究实际工作，探讨了环境内分泌干扰物对基因甲基化的影响，包括对神经系统、生殖系统发育的影响，分析其传代效应、致癌作用和致其它疾病的相关问题。今后应该进一步加强研究，探寻预防和治疗环境内分泌干扰物致病的方法与药物，实现防患于未然的目的。
关键词：环境内分泌干扰物；基因甲基化；神经系统；传代效应
1.引言
环境内分泌干扰物是指人类生产和生活活动排放到环境中的有机污染物，包括洗涤剂、有机氯农药、有机磷农药、除草剂、拟除虫菊脂、塑料制品焚烧产物、合成树脂原料、绝缘材料等。这些物质存在于周围环境当中，具有明显的生殖毒性，对胚胎、生殖系统会造成不利影响，还可能致癌。因此，深入研究环境内分泌干扰物所带来的影响，并提出相应的预防方法，研制预防药物是十分必要的。下面将探讨分析这些问题，并对未来的研究进行展望，希望能为实际工作提供指导。
2.环境内分泌干扰物对神经系统的影响
小鼠胚胎期暴露于低剂量BPA，前脑基因组CpG甲基化状态发生改变，发生甲基化的位点位于转录单位CpG岛。Vps52和Loc72325是功能相关的两个基因，二者的表达随发育和BPA暴露改变，其转录水平改变和甲基化状态改变一致。研究表明，PBA在实际工作中具有重要作用，它能启动子区CpG岛表观修饰改变，进而对胎鼠大脑发育产生影响。
3.环境内分泌干扰物对生殖系统发育的影响
低剂量BPA暴露能改变胎鼠基因表达，限制原始生殖细胞数量扩增。宫内暴露于BPA，能增加Hoxa10基因m RNA和蛋白质表达，并启动甲基化减少。含ERE启动子甲基化的降低，往往导致ERE驱动的报告基因表达增加。这说明ERE对雌激素敏感性的表观修饰改变，可能是环境内分泌干扰物发挥作用的机制。通过用DEPH诱导雌性大鼠，导致子代大鼠睾丸发育不全。分别于妊娠日19、出生3、21、56、90d分离睾丸做检测，发现DEHP在妊娠日19、出生3d显著提高甲基化水平，在出生21、56、90d无明显变化，并且DNA甲基转移酶显著提高。通过这些研究分析，可以推测：DNA甲基化可能是环境内分泌干扰物致睾丸功能障碍的重要机制。另外，新生儿期暴露于BPA大鼠，雄性大鼠精子发生降低，使其成年后生育功能减退。同时，围产期暴露于环境内分泌干扰物，对神经内分泌基因表达、DNA甲基化会终身产生影响，并影响生殖系统，使其提前衰老。
4.环境内分泌干扰物的传代效应分析
妊娠期暴露于环境内分泌干扰物，其影响可延续到第三代、第四代，对生殖细胞有丝分裂、精子参数、睾丸功能都会产生影响，延续至第三、四代，并伴随DNA甲基化改变。孕母F0暴露于烯菌酮，显示精子出现异常，生精小管形态异常，生育率下降。甲氧滴涕涕处理成年小鼠，降低Meg3甲基化比例，增加Mest、Snrpn、Peg3甲基化比例，雄性后代精子浓度平均降低30%。塑料制剂、二噁英、喷气燃料能使雌性后代性早熟，雄性后代生精细胞凋亡，并且能传代影响。
5.环境内分泌干扰物的致癌作用分析
将发育期大鼠短暂暴露于低剂量双酚A中，增加其成年后对前列腺癌前病变、激素致癌的易感性。生长发育期暴露于低剂量环境雌激素中，能影响表观基因组，随着年龄增长，可能引起前列腺疾病。胎儿期暴露于已烯雌酚或BPA，可诱导大鼠乳腺组织发生癌变。长期暴露于内分泌干扰物化合物，能改变目标基因的表观基因型，使机体对恶性肿瘤、代谢紊乱综合症易感性增强。
6.环境内分泌干扰物致其它疾病分析
2011年，有学者通过研究分析发现，雌激素受体不足，HOXA基因异位表达可能是导致女性生殖道异常发育的原因。子宫暴露于内分泌干扰物，母体异常高水平激素会导致HOXA基因异位表达。胚胎发育时期，受多种因素影响可能导致苗勒管退化，影响胚胎正常发育。另外研究还表明，AhR可能是调控染色质位置的重要分子。有学者经过研究发现，环境内分泌干扰物在人体血浆的含量与全基因组甲基化水平呈负相关。通过实验，对雌性大鼠妊娠第1d至产后21d环境内分泌干扰物进行干扰。结果表明：高剂量多氯联苯、氯化甲基汞能显著降低m RNA表达量，但有机氯农药却没有明显作用。高剂量染毒能降低甲基化水平。从这些研究分析中可以得知，环境内分泌干扰物能改变关键基因的表观修饰，对表观修饰关键酶产生重要影响。
7.结束语
目前关于环境内分泌干扰物的研究集中在基因甲基化修饰改变方面，而关于环境内分泌干扰物对机体表观修饰的改变，探索有效治疗环境内分泌干扰物致病性药物的研究成果不多，这是今后需要重视的研究领域。今后应该深入研究环境内分泌干扰物分子作用机制，探寻预防和治疗环境内分泌干扰物致病的方法，研究和开发治疗药物，从而实现对这些病毒的有效预防和治疗。
参考文献：
[1]张玉彪，刘明春.环境内分泌干扰物作用机制的研究进展[J].现代畜牧兽医，2013（1），49-51
[2]李海艳，蔡德培.环境内分泌干扰物对基因甲基化的影响[J].中国生物化学与分子生物学报， 2014（1）， 38-43
[3]旷毓婵，李英文.内分泌干扰物对雄激素受体功能的干扰[J].重庆师范大学学报（自然科学版）， 2014（2）， 16-22
作者简介：
陈平君，九江市第一人民医院，老年科，主治医师，中级职称。
关键词：环境内分泌干扰物；基因甲基化；神经系统；传代效应
1.引言
环境内分泌干扰物是指人类生产和生活活动排放到环境中的有机污染物，包括洗涤剂、有机氯农药、有机磷农药、除草剂、拟除虫菊脂、塑料制品焚烧产物、合成树脂原料、绝缘材料等。这些物质存在于周围环境当中，具有明显的生殖毒性，对胚胎、生殖系统会造成不利影响，还可能致癌。因此，深入研究环境内分泌干扰物所带来的影响，并提出相应的预防方法，研制预防药物是十分必要的。下面将探讨分析这些问题，并对未来的研究进行展望，希望能为实际工作提供指导。
2.环境内分泌干扰物对神经系统的影响
小鼠胚胎期暴露于低剂量BPA，前脑基因组CpG甲基化状态发生改变，发生甲基化的位点位于转录单位CpG岛。Vps52和Loc72325是功能相关的两个基因，二者的表达随发育和BPA暴露改变，其转录水平改变和甲基化状态改变一致。研究表明，PBA在实际工作中具有重要作用，它能启动子区CpG岛表观修饰改变，进而对胎鼠大脑发育产生影响。
3.环境内分泌干扰物对生殖系统发育的影响
低剂量BPA暴露能改变胎鼠基因表达，限制原始生殖细胞数量扩增。宫内暴露于BPA，能增加Hoxa10基因m RNA和蛋白质表达，并启动甲基化减少。含ERE启动子甲基化的降低，往往导致ERE驱动的报告基因表达增加。这说明ERE对雌激素敏感性的表观修饰改变，可能是环境内分泌干扰物发挥作用的机制。通过用DEPH诱导雌性大鼠，导致子代大鼠睾丸发育不全。分别于妊娠日19、出生3、21、56、90d分离睾丸做检测，发现DEHP在妊娠日19、出生3d显著提高甲基化水平，在出生21、56、90d无明显变化，并且DNA甲基转移酶显著提高。通过这些研究分析，可以推测：DNA甲基化可能是环境内分泌干扰物致睾丸功能障碍的重要机制。另外，新生儿期暴露于BPA大鼠，雄性大鼠精子发生降低，使其成年后生育功能减退。同时，围产期暴露于环境内分泌干扰物，对神经内分泌基因表达、DNA甲基化会终身产生影响，并影响生殖系统，使其提前衰老。
4.环境内分泌干扰物的传代效应分析
妊娠期暴露于环境内分泌干扰物，其影响可延续到第三代、第四代，对生殖细胞有丝分裂、精子参数、睾丸功能都会产生影响，延续至第三、四代，并伴随DNA甲基化改变。孕母F0暴露于烯菌酮，显示精子出现异常，生精小管形态异常，生育率下降。甲氧滴涕涕处理成年小鼠，降低Meg3甲基化比例，增加Mest、Snrpn、Peg3甲基化比例，雄性后代精子浓度平均降低30%。塑料制剂、二噁英、喷气燃料能使雌性后代性早熟，雄性后代生精细胞凋亡，并且能传代影响。
5.环境内分泌干扰物的致癌作用分析
将发育期大鼠短暂暴露于低剂量双酚A中，增加其成年后对前列腺癌前病变、激素致癌的易感性。生长发育期暴露于低剂量环境雌激素中，能影响表观基因组，随着年龄增长，可能引起前列腺疾病。胎儿期暴露于已烯雌酚或BPA，可诱导大鼠乳腺组织发生癌变。长期暴露于内分泌干扰物化合物，能改变目标基因的表观基因型，使机体对恶性肿瘤、代谢紊乱综合症易感性增强。
6.环境内分泌干扰物致其它疾病分析
2011年，有学者通过研究分析发现，雌激素受体不足，HOXA基因异位表达可能是导致女性生殖道异常发育的原因。子宫暴露于内分泌干扰物，母体异常高水平激素会导致HOXA基因异位表达。胚胎发育时期，受多种因素影响可能导致苗勒管退化，影响胚胎正常发育。另外研究还表明，AhR可能是调控染色质位置的重要分子。有学者经过研究发现，环境内分泌干扰物在人体血浆的含量与全基因组甲基化水平呈负相关。通过实验，对雌性大鼠妊娠第1d至产后21d环境内分泌干扰物进行干扰。结果表明：高剂量多氯联苯、氯化甲基汞能显著降低m RNA表达量，但有机氯农药却没有明显作用。高剂量染毒能降低甲基化水平。从这些研究分析中可以得知，环境内分泌干扰物能改变关键基因的表观修饰，对表观修饰关键酶产生重要影响。
7.结束语
目前关于环境内分泌干扰物的研究集中在基因甲基化修饰改变方面，而关于环境内分泌干扰物对机体表观修饰的改变，探索有效治疗环境内分泌干扰物致病性药物的研究成果不多，这是今后需要重视的研究领域。今后应该深入研究环境内分泌干扰物分子作用机制，探寻预防和治疗环境内分泌干扰物致病的方法，研究和开发治疗药物，从而实现对这些病毒的有效预防和治疗。
参考文献：
[1]张玉彪，刘明春.环境内分泌干扰物作用机制的研究进展[J].现代畜牧兽医，2013（1），49-51
[2]李海艳，蔡德培.环境内分泌干扰物对基因甲基化的影响[J].中国生物化学与分子生物学报， 2014（1）， 38-43
[3]旷毓婵，李英文.内分泌干扰物对雄激素受体功能的干扰[J].重庆师范大学学报（自然科学版）， 2014（2）， 16-22
作者简介：
陈平君，九江市第一人民医院，老年科，主治医师，中级职称。