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摘要：药物合成工艺是将药物产品化的一种技术过程，是药物产业化的桥梁与瓶颈。对药物合成工艺不断进行优化、改进，是化学药物合成工艺研究最重要的内容，不但可以为新药寻找更好的技术路线和工艺条件，而且对药品生产的质量、经济效益、环境效益，都有着至关重要的影响。本文探讨了药物原料产业化的策略，阐述了工艺优化中的细节问题，以促进药物生产的产业化。
关键词：药物原料;产业化;合成工艺;优化
药物合成工艺是将药物产品化的一种技术过程，是药物产业化的桥梁与瓶颈。对药物合成工艺不断进行优化、改进，是化学药物合成工艺研究最重要的内容，不但可以为新药品寻找更好的技术路线和工艺条件，而且对药物生产的产品质量、经济效益、环境效益，都有至关重要的影响，进而促进药物生产的产业化。
1药物原料产业化的策略
1.1清晰的思路，科学的方法。想要做好工艺，不仅要有清晰的逻辑思路，还要有科学的方法。第一，要先分析该反应的反应机理，只有知道了机理，才能知道如何去改进操作，以期减少杂质的产生。要查阅文献，参考药化合成路线，初步找到适合工艺的路线。基本路线确定后，就是对每一个中间体合成方法的优化。一个反应，要想从最初的反应完毕低纯度，后处理要做到不需过柱、反应转化率高、纯度高、杂质少且小，这是一个很不简单的过程。初期，在反应杂质比较多的时候，最好是有LCMS等的分析。对于主要杂质，需要的话可以分离出来鉴定一下。第二，根据反应机理，来确定如何投料。基本确定后，就可以开始筛选温度、反应投料比例、溶剂、催化剂/碱等。基本这些都筛选好了，反应会得到很大的改善。每一个反应都是有灵魂的，它到底需要何等的配比，需要慢慢琢磨。第三，就是后处理了。反应如何淬灭，用何种溶剂萃取，何种溶剂洗涤，用多少量的溶剂来保证水相损失在可控制范围。要想不过柱子，得到比较纯的产品，对于是固体的产物，结晶是首选。结晶是一门艺术，是工艺的灵魂。一般情况，结晶出来的产品都是很纯的，好的话纯度一般99%以上，晶型也好。需要筛选结晶溶剂和结晶溶剂比例，以及温度。一般的操作都是选一个中等溶解度的溶剂，作为良性溶剂，一般加1个体积溶解，然后滴加不良溶剂，2～5体积，使之析晶，过程中可以加入晶种，降低温度来帮助析晶。第四，得到纯度高的产品后，就是考虑收率的问题了，这需要细致的去考虑各个操作，比如溶剂用量，水相残留，结晶后结晶母液残留等等。只有及时可靠的分析数据支撑，才能清晰的了解、改进操作。
1.2优化合成工艺，做稳定性实验。药物研发进入临床一期，需要大量的产品来满足临床研究，就需要对工艺进行详细的研发及优化，以期能够在工厂大量生产（1～100kg级别）。进入临床二期三期，就需要对工艺进行深一步细致研发，要求工艺简单、稳定、规范化，以达到最后的商业化生产。工艺从研发优化到生产的基本流程，所采购的主原料是否正确，LCMS和1HNMR进一步鉴定确认。按照产物分析方法，测定其纯度、重量含量，以及杂质大小和位置。辅料以及用到的溶剂按照产物分析方法进行定位。若反应产生比较大的杂质，则需要从结构上分析反应机理，一定要知道反应机理，并大概写出可能的副产物，并改进。通过过柱等手段首先拿到较纯的产品，送分析做定位和标准品。进一步优化工艺，并作稳定性实验，采集相应数据。延长反应时间的稳定性，如果有滴加操作，要有延长滴加时间的稳定性.如有萃取，要有分层稳定性、后续有浓缩.要有浓缩稳定性、如有打浆，要有打浆稳定性等。
1.3做好反应参数的优化。一方面考虑该反应要达到适当的反应值，另一方面要考虑在规模化生产时，减少反应设备占用时间，两者之间要达到一种平衡。加入催化剂能缩短反应时间。在实验室中，要考察反应条件，来预测在规模化生产时，可能出现的问题，如产品分解等，以及其他可能需要优化的条件，反应浓度、催化反应的配体、反应的pH值等。
1.4工艺优化改进案例分析。以异戊巴比妥、苯巴比妥为例，巴比妥类药物通常为白色结晶或结晶性粉末。在空气中稳定。一般微溶或极微溶于水，易溶于乙醇、乙醚，在氯仿中溶解。在原来路线基础上，对工艺进行了优化改进：将乙醇钠加入反应混合物中，避免副产物的产生，提高反应收率，从而降低成本;采用经济原料碳酰二胺过量和滴加乙醇钠时回收乙醇，促进反应正向进行。
2工艺优化中的细节问题
工艺优化中要注意细节，追求路线的简捷，不能以牺牲药物的质量为代价，必须在确保药物的纯度等关键指标的前提下，去考虑合成路线的长短、工艺过程的难易等因素。
研发要注意工艺的PMI，一般好的工艺要求PMI低于50，20-30为佳。反应体积最好小于10V，若大于10V，则最好再继续优化一下，特殊的反应除外。对于反应中控点控制，一般要求原料要小于1%。每一步的杂质越小越好，越少越好。对于主要杂质，一般都要求做杂质鉴定。对于API，HPLC中大于0.02%的雜质都要求做杂质分析，鉴定结构。特别是最终产品。
在生产选择反应釜的时候，一定要提前核算自己反应和后处理体积数，以便选择合适的反应釜，避免生产中途碰到棘手的突发情况。例如，一次生产中，我们生产反应体积7V，后处理体积40V，投料20kg。由于工厂反应釜安排比较紧张，结果最后给安排了一个3000L的反应釜。大家对这个小细节没注意，直到生产投料完毕，加完溶剂才发现，3000L的反应釜最小搅拌体积都在200L，我们生产的体积太小，搅拌桨根本搅拌不到。好不容易通过反应釜底阀通氮气鼓泡，把这个问题解决了，又发现温度计探头探不到。好在是低温，工艺做的比较好，工艺比较稳定，根据经验和上面温度计测控的数据，硬是反应完毕了，也没有变质。可见，做工艺要注意各种细节，前期研发的一个小细节，可能在生产中就问题百出，也说明把工艺做稳定的重要性。
对于使用不锈钢反应釜的反应，要做不锈钢腐蚀测试。在小试反应中加入不锈钢片，验证反应有没有问题，查看不锈钢片有没有被腐蚀。对于打浆的产品，需要选择过滤方式，是压滤还是甩滤。对于甩滤，不要使用正庚烷等低沸点易爆的溶剂。
综上所述，在设计药物合成工艺路线时，路线要尽量简捷，以最少的反应步骤，完成药物分子的构建，尽量使用高选择性反应，减少副产物的生成，促进药物生产的产业化。
参考文献
[1]张君成.化学药物制剂处方及工艺研究[J].化工管理.2020，（3）.
[2]李静.药物制剂工艺开发与产业化研究[J].东方药膳.2020，（4）.
[3]徐珊珊.影响药物制剂稳定性因素分析及对策[J].商品与质量.2019，（8）.
关键词：药物原料;产业化;合成工艺;优化
药物合成工艺是将药物产品化的一种技术过程，是药物产业化的桥梁与瓶颈。对药物合成工艺不断进行优化、改进，是化学药物合成工艺研究最重要的内容，不但可以为新药品寻找更好的技术路线和工艺条件，而且对药物生产的产品质量、经济效益、环境效益，都有至关重要的影响，进而促进药物生产的产业化。
1药物原料产业化的策略
1.1清晰的思路，科学的方法。想要做好工艺，不仅要有清晰的逻辑思路，还要有科学的方法。第一，要先分析该反应的反应机理，只有知道了机理，才能知道如何去改进操作，以期减少杂质的产生。要查阅文献，参考药化合成路线，初步找到适合工艺的路线。基本路线确定后，就是对每一个中间体合成方法的优化。一个反应，要想从最初的反应完毕低纯度，后处理要做到不需过柱、反应转化率高、纯度高、杂质少且小，这是一个很不简单的过程。初期，在反应杂质比较多的时候，最好是有LCMS等的分析。对于主要杂质，需要的话可以分离出来鉴定一下。第二，根据反应机理，来确定如何投料。基本确定后，就可以开始筛选温度、反应投料比例、溶剂、催化剂/碱等。基本这些都筛选好了，反应会得到很大的改善。每一个反应都是有灵魂的，它到底需要何等的配比，需要慢慢琢磨。第三，就是后处理了。反应如何淬灭，用何种溶剂萃取，何种溶剂洗涤，用多少量的溶剂来保证水相损失在可控制范围。要想不过柱子，得到比较纯的产品，对于是固体的产物，结晶是首选。结晶是一门艺术，是工艺的灵魂。一般情况，结晶出来的产品都是很纯的，好的话纯度一般99%以上，晶型也好。需要筛选结晶溶剂和结晶溶剂比例，以及温度。一般的操作都是选一个中等溶解度的溶剂，作为良性溶剂，一般加1个体积溶解，然后滴加不良溶剂，2～5体积，使之析晶，过程中可以加入晶种，降低温度来帮助析晶。第四，得到纯度高的产品后，就是考虑收率的问题了，这需要细致的去考虑各个操作，比如溶剂用量，水相残留，结晶后结晶母液残留等等。只有及时可靠的分析数据支撑，才能清晰的了解、改进操作。
1.2优化合成工艺，做稳定性实验。药物研发进入临床一期，需要大量的产品来满足临床研究，就需要对工艺进行详细的研发及优化，以期能够在工厂大量生产（1～100kg级别）。进入临床二期三期，就需要对工艺进行深一步细致研发，要求工艺简单、稳定、规范化，以达到最后的商业化生产。工艺从研发优化到生产的基本流程，所采购的主原料是否正确，LCMS和1HNMR进一步鉴定确认。按照产物分析方法，测定其纯度、重量含量，以及杂质大小和位置。辅料以及用到的溶剂按照产物分析方法进行定位。若反应产生比较大的杂质，则需要从结构上分析反应机理，一定要知道反应机理，并大概写出可能的副产物，并改进。通过过柱等手段首先拿到较纯的产品，送分析做定位和标准品。进一步优化工艺，并作稳定性实验，采集相应数据。延长反应时间的稳定性，如果有滴加操作，要有延长滴加时间的稳定性.如有萃取，要有分层稳定性、后续有浓缩.要有浓缩稳定性、如有打浆，要有打浆稳定性等。
1.3做好反应参数的优化。一方面考虑该反应要达到适当的反应值，另一方面要考虑在规模化生产时，减少反应设备占用时间，两者之间要达到一种平衡。加入催化剂能缩短反应时间。在实验室中，要考察反应条件，来预测在规模化生产时，可能出现的问题，如产品分解等，以及其他可能需要优化的条件，反应浓度、催化反应的配体、反应的pH值等。
1.4工艺优化改进案例分析。以异戊巴比妥、苯巴比妥为例，巴比妥类药物通常为白色结晶或结晶性粉末。在空气中稳定。一般微溶或极微溶于水，易溶于乙醇、乙醚，在氯仿中溶解。在原来路线基础上，对工艺进行了优化改进：将乙醇钠加入反应混合物中，避免副产物的产生，提高反应收率，从而降低成本;采用经济原料碳酰二胺过量和滴加乙醇钠时回收乙醇，促进反应正向进行。
2工艺优化中的细节问题
工艺优化中要注意细节，追求路线的简捷，不能以牺牲药物的质量为代价，必须在确保药物的纯度等关键指标的前提下，去考虑合成路线的长短、工艺过程的难易等因素。
研发要注意工艺的PMI，一般好的工艺要求PMI低于50，20-30为佳。反应体积最好小于10V，若大于10V，则最好再继续优化一下，特殊的反应除外。对于反应中控点控制，一般要求原料要小于1%。每一步的杂质越小越好，越少越好。对于主要杂质，一般都要求做杂质鉴定。对于API，HPLC中大于0.02%的雜质都要求做杂质分析，鉴定结构。特别是最终产品。
在生产选择反应釜的时候，一定要提前核算自己反应和后处理体积数，以便选择合适的反应釜，避免生产中途碰到棘手的突发情况。例如，一次生产中，我们生产反应体积7V，后处理体积40V，投料20kg。由于工厂反应釜安排比较紧张，结果最后给安排了一个3000L的反应釜。大家对这个小细节没注意，直到生产投料完毕，加完溶剂才发现，3000L的反应釜最小搅拌体积都在200L，我们生产的体积太小，搅拌桨根本搅拌不到。好不容易通过反应釜底阀通氮气鼓泡，把这个问题解决了，又发现温度计探头探不到。好在是低温，工艺做的比较好，工艺比较稳定，根据经验和上面温度计测控的数据，硬是反应完毕了，也没有变质。可见，做工艺要注意各种细节，前期研发的一个小细节，可能在生产中就问题百出，也说明把工艺做稳定的重要性。
对于使用不锈钢反应釜的反应，要做不锈钢腐蚀测试。在小试反应中加入不锈钢片，验证反应有没有问题，查看不锈钢片有没有被腐蚀。对于打浆的产品，需要选择过滤方式，是压滤还是甩滤。对于甩滤，不要使用正庚烷等低沸点易爆的溶剂。
综上所述，在设计药物合成工艺路线时，路线要尽量简捷，以最少的反应步骤，完成药物分子的构建，尽量使用高选择性反应，减少副产物的生成，促进药物生产的产业化。
参考文献
[1]张君成.化学药物制剂处方及工艺研究[J].化工管理.2020，（3）.
[2]李静.药物制剂工艺开发与产业化研究[J].东方药膳.2020，（4）.
[3]徐珊珊.影响药物制剂稳定性因素分析及对策[J].商品与质量.2019，（8）.