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张韶湘 邹 澄 赵 庆 王继良
摘要 小檗碱(berberine)是季铵型异喹啉类生物碱，广泛分布于植物界。近年来，不断有研究提出小檗碱新的药理活性，为了充分利用中草药资源，探索新的药用价值，国内外学者以盐酸小檗碱为原料，合成了诸多小檗碱的衍生物，并对其构效关系做出了进一步的研究。
关键词 小檗碱 小檗碱衍生物 化学合成 构效关系
1 概述
1．1 植物分布：小檗碱是季铵型异喹啉类生物碱，主要存在于小檗科植物日本小檗(Ber-beris thunbergu DC.)根茎和木材部分、根皮和茎，九莲小檗(B.julianae Schneid.)根，金花小檗(B.wilsonae Hemsl.)根，日本十大功劳(Nahoniaijaponica Thunb.DC.)叶，罂粟科白屈菜(Chelidonium majusL.)根，毛茛科黄连(Coptischinensis Franch.)根茎，芸香科黄柏(Phellodendron amurenseRupr.)树皮、果实，鼠李科酸枣(Zidphus jujuba Mill.)叶中。于俊林等对小檗碱的植物分布也做了较为详细的综述。
1．2 药理活性：现代药理学证明：小檗碱不仅具有抗菌消炎，抗肠道细菌感染的作用，还有抗心律失常、扩张冠状血管、调血脂、降血糖、抗肿瘤、抗血小板积聚、抗消化性溃疡、促进胆汁分泌、兴奋大脑皮层等作用。
1．3 理化性质：由水或稀酒精中结晶出的小檗碱是黄色结晶，含有5.5分子结晶水，加热至110℃颜色加深变为暗红，至160℃分解：能缓缓溶于冷水(1:20)或冷酒精(1:100)，在热水或热酒精中溶解度比较大，难溶于丙酮、氯仿、乙醚或苯。盐酸小檗碱是黄色针状结晶，热至220℃左右分解并转变为小檗红碱(berberubine)，继热至285℃开始完全熔融。berberinium salt→berberubine小檗碱被碱性Kmno4氧化，生成小蘖酸(berberilic acid)，小檗醛(berberal)和氧化小檗碱(oxyberberine)。
三种形式中，以季铵式小檗碱最稳定，当游离小檗碱遇到酸类时，首先会促进部分醛式或醇式转变为碱性强的季铵式，产生OH-，借以中和酸中的H+，脱去水，生成由酸根离子直接与氮原子结合的盐。
近年来，为了充分利用我国的中草药资源，人们结合小檗碱的药理活性和理化性质，以小檗碱为先导物，进行结构改造，合成了一系列化合物，并进一步考察药理活性，对其构效关系的研究也取得了一定进展。现就近年来的研究进展综述如下。
2 衍生物的合成及药理活性研究
2．1 衍生物的合成：
以小檗碱为基础进行的结构修饰始于上个世纪中期，之后鉴于其新的药理活性被发现，相继有文献报道了小檗碱衍生物的合成研究结果。其中，以KinukoIwasa等在这方面的研究成果最为系统。
Kinuko Iwasa等以盐酸小檗碱为原料通过硼氢化钠还原，格氏试剂烷基化，溴取代等反应，得到C8烷基或芳基取代的小檗碱及C12同时溴代的衍生物。
另外，Iwasa的研究还涉及了C13烷基或芳基取代衍生物，之后又对这一系列衍生物的抗菌、抗肿瘤活性的构效关系做出了进一步的报道；在合成13-OH小檗碱时，则采用KmnO4氧化小檗碱得到。
Masayuki Onda等在盐酸小檗碱的基础上，运用霍夫曼消除和光环华反应成功地合成了白屈菜赤碱(chelerythine，为神经肌肉毒，对心脏有抑制作用)。这为弥补某些药物资源的缺乏提供了一种研究思路；文献还介绍了以丙酮小檗碱为C8双键的保护基团，制备13-OH取代四氢小檗碱的方法。
在有关文献的整理中，我们发现：硼氢化钠主要还原氮烯的双键，而锌－硫酸或棚氢化钾还原小檗碱则得到四氢小檗碱的盐酸盐。王瑞芳等以具心血管活性的四氢小檗碱类生物碱为先导物，结合某些钾离子通道阻滞剂的结构特征，合成了14个N-取代侧链苯环上不同位置引入多种取代基的四氢小檗碱季铵化合物，并进行了初步药理实验。
张灿等对原小檗碱季铵类化合物化合物的合成研究主要涉及以下反应步骤：1)以小檗碱为先导物先热解去甲基化；2)9-OH成酯；3)硼氢化钾还原后季铵化，文章对酯化、还原、季铵化的先后顺序做了讨论，认为先还原再酯化会由于酯化时生成羧酸盐，无法再进行季铵化，所以采取了热解、酯化、还原、季铵化的反应顺序，最终得到11个9-OH成酯及9-OH的化合物，并对其抗心律活性进行了比较。
活性药物的研究一直是国内外新药研发的重要领域，具有活性的药物其对映体在药效学和药动学上是有差别，这就决定了两者发挥作用时的选择性。在对原小檗碱类对映异构体的合成分离研究中，张灿等成功地以小檗碱为原料，采用化学拆分的方法得到了2个四氢小檗碱和4个对氯苄基四氢小檗碱的对映异构体。
2．2 构效关系
2．2．1 抗疟构效关系：
Elford等的研究表明小檗碱具有体外抗疟作用，Jona-than等发现protoberberine类化合物的体外抗疟活性与奎宁相当，但在体内均没有活性。Iwa-sa等在前人的研究基础上系统地讨论了protoberberine类化合物的抗疟活性的相关性：1)带正电荷的N原子处于芳环中，即含有芳环C的原小檗碱盐类具有的季铵结构是抗疟活性的必需结构；2)C环中C13位引入亲脂性的烷基，活性降低，但活性变化与取代烷基链的长短并无必然联系；C13位引入强亲水性基团(如-OH)，抗疟活性较烷氧基增强，但与未取代的母体化合物相当；3)A环C1位引入甲氧基，活性降低；4)D环上9、10位的甲氧基被亚甲二氧基取代后活性增强，C9-OH被-OR基取代后其活性因取代基类型而异。
2．2．2 抗菌构效关系：
小檗碱用于抗菌历史悠久，国内外此报告甚多。小檗碱对葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等均有较强的抗菌活性，且低浓度抗菌，高浓度杀菌。Iwasa等对原小檗碱类衍生物抗菌构效关系的研究报道如下：1)带正电荷的N原子处于芳环中，即含有芳环C的原小檗碱盐类具有的季铵结构是抗疟活性的必需结构；这与抗疟活性的必需结构是 一致的。2)C13和C8位的烷基会增强化合物的活性，且活性变化与取代烷基链的增长呈正相关；C8位的烷基取代的小檗碱活性优于C13位烷基取代小檗碱；C13位被亲水性的-OH取代后，活性弱于-OCH3、-OCC2HC5取代的衍生物，且小于未取代的母体化合物；这些是与抗疟活性相异的方面。3)C9位引入烷氧基，活性随取代基体积增大而增强。4)CC12-溴代的化合物比相应未取代的母核强，且C12-溴代与C8-烷基取代有活性协同作用；在所研究的化合物中，8-正己基-12-溴代的小檗碱表现出较强的抗菌活性。
2．2．3 抗肿瘤活性：
继1976年Hoshi和Ikew aka提出内铵盐是抗肿瘤的活性结构之后，翁尊尧等结合zee-cheng等从许多抗癌药物，如长春新碱、喜树碱、三尖杉酯碱的化学结构的研究发现提出：N-O-O三角及在体内水解形成内铵盐结构与其抗肿瘤活性有着密切的关系；Kobayashi等从分子水平上通过对拓扑异构酶与原小檗碱之间的相互作用，进一步研究了原小檗碱的抗肿瘤构效关系，其结论在Iwasad的后续研究中也得到了统一。
2．2．4 抗心律失常的药理活性：
张灿和王瑞芳在分别合成原小檗碱季铵类化合物和四氢小檗碱季铵化合物时均对不同化合物的抗心律失常活性进行了药理实验，均发现不同的化合物对乌头碱静脉灌注所诱发的大鼠心律失常有一定程度的预防和保护作用。但有关的构效关系至今尚未见有文献报道。
3 结语
随着我国对中草药研究的逐渐深入，以天然活性成分为先导物进行结构改造，合成一系列的衍生化合物，构建活性筛选的化合物库，以期发现新的药用用途，优化母体化合物的活性，充分利用中草药资源。在我国，小檗碱地域和物种分布广泛，药理活性多样。目前，对更多小檗碱衍生物的合成及新的药理活性的研究仍有潜质可挖，以便合理开发和利用这一药用资源。
摘要 小檗碱(berberine)是季铵型异喹啉类生物碱，广泛分布于植物界。近年来，不断有研究提出小檗碱新的药理活性，为了充分利用中草药资源，探索新的药用价值，国内外学者以盐酸小檗碱为原料，合成了诸多小檗碱的衍生物，并对其构效关系做出了进一步的研究。
关键词 小檗碱 小檗碱衍生物 化学合成 构效关系
1 概述
1．1 植物分布：小檗碱是季铵型异喹啉类生物碱，主要存在于小檗科植物日本小檗(Ber-beris thunbergu DC.)根茎和木材部分、根皮和茎，九莲小檗(B.julianae Schneid.)根，金花小檗(B.wilsonae Hemsl.)根，日本十大功劳(Nahoniaijaponica Thunb.DC.)叶，罂粟科白屈菜(Chelidonium majusL.)根，毛茛科黄连(Coptischinensis Franch.)根茎，芸香科黄柏(Phellodendron amurenseRupr.)树皮、果实，鼠李科酸枣(Zidphus jujuba Mill.)叶中。于俊林等对小檗碱的植物分布也做了较为详细的综述。
1．2 药理活性：现代药理学证明：小檗碱不仅具有抗菌消炎，抗肠道细菌感染的作用，还有抗心律失常、扩张冠状血管、调血脂、降血糖、抗肿瘤、抗血小板积聚、抗消化性溃疡、促进胆汁分泌、兴奋大脑皮层等作用。
1．3 理化性质：由水或稀酒精中结晶出的小檗碱是黄色结晶，含有5.5分子结晶水，加热至110℃颜色加深变为暗红，至160℃分解：能缓缓溶于冷水(1:20)或冷酒精(1:100)，在热水或热酒精中溶解度比较大，难溶于丙酮、氯仿、乙醚或苯。盐酸小檗碱是黄色针状结晶，热至220℃左右分解并转变为小檗红碱(berberubine)，继热至285℃开始完全熔融。berberinium salt→berberubine小檗碱被碱性Kmno4氧化，生成小蘖酸(berberilic acid)，小檗醛(berberal)和氧化小檗碱(oxyberberine)。
三种形式中，以季铵式小檗碱最稳定，当游离小檗碱遇到酸类时，首先会促进部分醛式或醇式转变为碱性强的季铵式，产生OH-，借以中和酸中的H+，脱去水，生成由酸根离子直接与氮原子结合的盐。
近年来，为了充分利用我国的中草药资源，人们结合小檗碱的药理活性和理化性质，以小檗碱为先导物，进行结构改造，合成了一系列化合物，并进一步考察药理活性，对其构效关系的研究也取得了一定进展。现就近年来的研究进展综述如下。
2 衍生物的合成及药理活性研究
2．1 衍生物的合成：
以小檗碱为基础进行的结构修饰始于上个世纪中期，之后鉴于其新的药理活性被发现，相继有文献报道了小檗碱衍生物的合成研究结果。其中，以KinukoIwasa等在这方面的研究成果最为系统。
Kinuko Iwasa等以盐酸小檗碱为原料通过硼氢化钠还原，格氏试剂烷基化，溴取代等反应，得到C8烷基或芳基取代的小檗碱及C12同时溴代的衍生物。
另外，Iwasa的研究还涉及了C13烷基或芳基取代衍生物，之后又对这一系列衍生物的抗菌、抗肿瘤活性的构效关系做出了进一步的报道；在合成13-OH小檗碱时，则采用KmnO4氧化小檗碱得到。
Masayuki Onda等在盐酸小檗碱的基础上，运用霍夫曼消除和光环华反应成功地合成了白屈菜赤碱(chelerythine，为神经肌肉毒，对心脏有抑制作用)。这为弥补某些药物资源的缺乏提供了一种研究思路；文献还介绍了以丙酮小檗碱为C8双键的保护基团，制备13-OH取代四氢小檗碱的方法。
在有关文献的整理中，我们发现：硼氢化钠主要还原氮烯的双键，而锌－硫酸或棚氢化钾还原小檗碱则得到四氢小檗碱的盐酸盐。王瑞芳等以具心血管活性的四氢小檗碱类生物碱为先导物，结合某些钾离子通道阻滞剂的结构特征，合成了14个N-取代侧链苯环上不同位置引入多种取代基的四氢小檗碱季铵化合物，并进行了初步药理实验。
张灿等对原小檗碱季铵类化合物化合物的合成研究主要涉及以下反应步骤：1)以小檗碱为先导物先热解去甲基化；2)9-OH成酯；3)硼氢化钾还原后季铵化，文章对酯化、还原、季铵化的先后顺序做了讨论，认为先还原再酯化会由于酯化时生成羧酸盐，无法再进行季铵化，所以采取了热解、酯化、还原、季铵化的反应顺序，最终得到11个9-OH成酯及9-OH的化合物，并对其抗心律活性进行了比较。
活性药物的研究一直是国内外新药研发的重要领域，具有活性的药物其对映体在药效学和药动学上是有差别，这就决定了两者发挥作用时的选择性。在对原小檗碱类对映异构体的合成分离研究中，张灿等成功地以小檗碱为原料，采用化学拆分的方法得到了2个四氢小檗碱和4个对氯苄基四氢小檗碱的对映异构体。
2．2 构效关系
2．2．1 抗疟构效关系：
Elford等的研究表明小檗碱具有体外抗疟作用，Jona-than等发现protoberberine类化合物的体外抗疟活性与奎宁相当，但在体内均没有活性。Iwa-sa等在前人的研究基础上系统地讨论了protoberberine类化合物的抗疟活性的相关性：1)带正电荷的N原子处于芳环中，即含有芳环C的原小檗碱盐类具有的季铵结构是抗疟活性的必需结构；2)C环中C13位引入亲脂性的烷基，活性降低，但活性变化与取代烷基链的长短并无必然联系；C13位引入强亲水性基团(如-OH)，抗疟活性较烷氧基增强，但与未取代的母体化合物相当；3)A环C1位引入甲氧基，活性降低；4)D环上9、10位的甲氧基被亚甲二氧基取代后活性增强，C9-OH被-OR基取代后其活性因取代基类型而异。
2．2．2 抗菌构效关系：
小檗碱用于抗菌历史悠久，国内外此报告甚多。小檗碱对葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等均有较强的抗菌活性，且低浓度抗菌，高浓度杀菌。Iwasa等对原小檗碱类衍生物抗菌构效关系的研究报道如下：1)带正电荷的N原子处于芳环中，即含有芳环C的原小檗碱盐类具有的季铵结构是抗疟活性的必需结构；这与抗疟活性的必需结构是 一致的。2)C13和C8位的烷基会增强化合物的活性，且活性变化与取代烷基链的增长呈正相关；C8位的烷基取代的小檗碱活性优于C13位烷基取代小檗碱；C13位被亲水性的-OH取代后，活性弱于-OCH3、-OCC2HC5取代的衍生物，且小于未取代的母体化合物；这些是与抗疟活性相异的方面。3)C9位引入烷氧基，活性随取代基体积增大而增强。4)CC12-溴代的化合物比相应未取代的母核强，且C12-溴代与C8-烷基取代有活性协同作用；在所研究的化合物中，8-正己基-12-溴代的小檗碱表现出较强的抗菌活性。
2．2．3 抗肿瘤活性：
继1976年Hoshi和Ikew aka提出内铵盐是抗肿瘤的活性结构之后，翁尊尧等结合zee-cheng等从许多抗癌药物，如长春新碱、喜树碱、三尖杉酯碱的化学结构的研究发现提出：N-O-O三角及在体内水解形成内铵盐结构与其抗肿瘤活性有着密切的关系；Kobayashi等从分子水平上通过对拓扑异构酶与原小檗碱之间的相互作用，进一步研究了原小檗碱的抗肿瘤构效关系，其结论在Iwasad的后续研究中也得到了统一。
2．2．4 抗心律失常的药理活性：
张灿和王瑞芳在分别合成原小檗碱季铵类化合物和四氢小檗碱季铵化合物时均对不同化合物的抗心律失常活性进行了药理实验，均发现不同的化合物对乌头碱静脉灌注所诱发的大鼠心律失常有一定程度的预防和保护作用。但有关的构效关系至今尚未见有文献报道。
3 结语
随着我国对中草药研究的逐渐深入，以天然活性成分为先导物进行结构改造，合成一系列的衍生化合物，构建活性筛选的化合物库，以期发现新的药用用途，优化母体化合物的活性，充分利用中草药资源。在我国，小檗碱地域和物种分布广泛，药理活性多样。目前，对更多小檗碱衍生物的合成及新的药理活性的研究仍有潜质可挖，以便合理开发和利用这一药用资源。